ARTIGO ORIGINAL
FERREIRA, Fernanda Amorim [1], PARAÍBA, Isabella Maria Rios [2], ELIAS, Laíse de Souza [3]
FERREIRA, Fernanda Amorim. PARAÍBA, Isabella Maria Rios. ELIAS, Laíse de Souza. Efeito da melatonina sobre a morfofisiologia cardíaca de ratos induzidos a hiperlipidemia. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 05, Ed. 10, Vol. 13, pp. 130-143. Outubro de 2020. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/nutricao/efeito-da-melatonina, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/nutricao/efeito-da-melatonina
RESUMO
As hiperlipidemias são classificadas como alterações metabólicas e estão relacionadas com doenças cardiovasculares, as quais se destacam a doença aterosclerótica coronariana. As doenças cardiovasculares têm notável participação nas taxas de mortalidade a nível mundial e em virtude disso, vem sendo alvo de pesquisas que buscam inovação terapêutica. A melatonina é um hormônio produzido em fase de escuridão ambiental pela glândula pineal que desempenha função antioxidante, hipolipemiante, anti-inflamatória, entre outras, demonstrando assim, ser uma potente molécula no tratamento de doenças cardiovasculares. Assim, o objetivo deste trabalho consiste em avaliar o efeito da melatonina sobre o estresse oxidativo e parâmetros bioquímicos em ratos induzidos à hiperlipidemia. Para isso, foram utilizados 15 ratos albinos (Rattus norvegicus albinus) machos, com 150 dias de idade, procedentes do biotério do departamento de Morfologia e Fisiologia Animal da Universidade Federal Rural de Pernambuco. Esses animais foram mantidos em gaiolas, com alimentação e água ad libitum, temperatura de 22° C e iluminação artificial que estabelecerá um fotoperíodo de 12 horas claro e 12 horas escuro (ciclo invertido). Em conclusão, estudos demonstraram que a melatonina tem efeitos na redução da peroxidação lipídica, níveis de creatina quinase (CK) bem como na diminuição da glutationa reduzida. Como uma droga barata e bem tolerada, a melatonina pode ser uma nova opção terapêutica para doenças cardiovasculares e indivíduos com hiperlipidemia.
Palavras-chave: Aterosclerose, melatonina, coração, hiperlipidemia, estresse oxidativo.
INTRODUÇÃO
As hiperlipidemias são alterações metabólicas que ocorrem quando os níveis de lipídios circulantes ultrapassam os limites da normalidade na corrente sanguínea (BEVILACQUA et al., 2007). Essa produção desregulada pode acarretar sérios problemas, entre eles, as doenças cardiovasculares (DCVs), como hipertensão arterial, aterosclerose, além de danos em diferentes órgãos e tecidos, caracterizando assim, um grave problema de saúde pública (EMET et al., 2016).
As DCVs têm notável participação nas taxas de mortalidade a nível mundial e, em virtude disso, vem sendo alvo de pesquisas que buscam inovações terapêuticas. (SIMKO et al., 2016). Dessa forma, nas últimas décadas, a busca de novos medicamentos para o tratamento da hiperlipidemia tem valorizado o papel de substâncias que atuem no controle do aumento do perfil lipídico e da inflamação, além de proteger o endotélio vascular contra o estresse oxidativo (JOCKERS et al., 2016). Dentre essas substâncias, a melatonina tem recebido bastante repercussão para o tratamento de lesões em diversos órgãos, inclusive o coração (YANG et al., 2014).
A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) (MEL) é um hormônio neuroendócrino produzido pela glândula pineal (HARDELAND et al., 2006). A sua secreção é regulada pelo ciclo luz/escuridão ambiental através do núcleo supraquiasmático (SKENE et al., 2006). Sendo sua biossíntese iniciada no período noturno, a partir de fotorreceptores da retina que enviam sinal para a glândula pineal, estimulando a produção e liberação da melatonina (GOOLEY et al., 2003). O mecanismo de ação da MEL depende de receptores de membrana denominados MT1, MT2 e MT3, sendo estes expressos tanto individualmente como em conjunto em vários tecidos e órgãos, sendo os dois primeiros expressos tanto no coração quanto em artéria de ratos (CAHILL; GRACE; BESHARSE, 1991) (LI; ZHANG; TANG, 2013).
Por apresentar receptores amplamente distribuídos pelo corpo, a MEL pode ser responsável por uma série de eventos fisiológicos (FARÍAS; ZEPEDA; CALAF, 2012). Inicialmente sua função estava restrita a regulação do ciclo sono/vigília, (SUN; HUANG; QU, 2015) entretanto, com o passar dos anos outras funções também foram relatadas, como, o seu papel antioxidante e anti-inflamatório, na regulação do metabolismo de lipídios e glicose, (AGIL et al., 2011) (ESPINO; PARIENTE; RODRIGUEZ, 2011) bem como seu efeito cardioprotetor, tendo um papel importante sobre doenças cardíacas (TAN et al., 1998), como lesão de isquemia-reperfusão miocárdica, aterosclerose, hipertensão e insuficiência cardíaca. (FAVERO et al., 2012) (BENOVA et al., 2013) (DOMINGUEZ; ABREU-GONZALEZ; REITER, 2014).
Estudos em ratos verificaram que a MEL produziu efeito cardioprotetor frente a cardiotoxicidade induzida por agente quimioterapêutico e, recentemente foi reiterado a amplitude do efeito protetor cardíaco exercido pela MEL (SUN; GUSDON; QU, 2016). Além disto, foi verificado que a melatonina foi eficiente em reduzir os efeitos da isquemia induzida no coração de ratos (YU et al., 2014), redução da frequência cardíaca, redução dos níveis da proteína creatina quinase, (FAVERO et al., 2016), preservação da microestrutura do cardiomiócito, (LIN et al., 2018), redução de arritmias cardíacas e da oxidação lipídica consequente de processos isquêmicos cardíacos, (TARE et al., 2014), além de melhorar a função cardíaca e o fluxo sanguíneo (ZHANG et al., 2017).
Tendo em vista o crescente aumento de portadores da hiperlipidemia (KANG; KOH; LEE, 2011) e consequentemente, doenças cardiovasculares (HARDELAND, 2015) e que a melatonina desempenha função antioxidante, (PANDI-PERUMAL et al., 2013) (COMMENTZ; HELMKE, 1995), (REITER et al., 2013) anti-inflamatória e hipolipemiante (ALLEGRA et al., 2003), faz-se necessário estudar a eficácia do efeito da melatonina na morfofisiologia cardíaca em ratos induzidos à hiperlipidemia. Dessa forma, esta pesquisa pode contribuir para o desenvolvimento de métodos terapêuticos complementares no tratamento da hiperlipidemia, bem como, das doenças cardiovasculares. O presente estudo teve como objetivo, avaliar o efeito da melatonina sobre a morfofisiologia cardíaca de ratos induzidos à hiperlipidemia.
1. MATERIAIS E MÉTODOS
1.1 GRUPOS EXPERIMENTAIS
Foram utilizados 15 ratos albinos (Rattus norvegicus albinus) machos, com 150 dias de idade, procedentes do biotério do departamento de Morfologia e Fisiologia Animal da Universidade Federal Rural de Pernambuco. Esses animais foram mantidos em gaiolas, com alimentação e água ad libitum, temperatura de 22° C e iluminação artificial que estabeleceu um fotoperíodo de 12 horas claro e 12 horas escuro (ciclo invertido). Os animais foram pesados e divididos aleatoriamente em três grupos experimentais: GC: ratos sem indução a hiperlipidemia; GI: ratos induzidos a hiperlipidemia e tratados com placebo; GM: ratos induzidos à hiperlipidemia e tratados com melatonina.
1.2 INDUÇÃO DA HIPERLIPIDEMIA
Para induzir a hiperlipidemia foi administrado durante trinta dias, por via intraperitoneal, Triton WR 1339, também conhecido como tyloxapol, um detergente não aniônico de estrutura polimérica, na dose de 400mg/Kg de peso corporal, dissolvido em NaCl à 0,9%. Esta substância tem sido utilizada em trabalhos experimentais por ser capaz de causar hiperlipidemia em animais. Para acompanhamento da hiperlipidemia, após o terceiro dia de indução foram realizadas análises bioquímicas, para tal, foram utilizados kits da Labtest®, seguindo os catálogos especificados: LDL, HDL, triglicerídeos e colesterol total. Os animais não induzidos à hiperlipidemia (GC) receberam da mesma forma, doses equivalentes de solução salina.
1.3 ADMINISTRAÇÃO DA MELATONINA
A melatonina foi administrada via oral (VO), para isso,10mg/Kg de melatonina foi dissolvida em 200 microlitros de álcool. Em seguida, no horário das sete horas da manhã esta solução foi diluída na água de beber dos animais, vale salientar que as garrafas foram revestidas por papel alumínio para proteger o conteúdo da luminosidade.
1.4 ANÁLISE BIOQUÍMICA
As amostras de sangue foram coletadas nos períodos antes da indução e após o tratamento. Para análise antes do período da indução, os ratos foram mobilizados por contensor mecânico e o sangue coletado por punção caudal lateral com o uso de cateter (24G). Já para análise após indução e seu respectivo tratamento, o sangue foi coletado por punção cardíaca. O material foi centrifugado, o sobrenadante acondicionado em Eppendorf e mantido em freezer a -20°c até o momento das dosagens. Para tal, foi utilizado o kit da Labtest®, seguindo o catálogo específico: proteína CK (133-1/500).
1.5 ANÁLISE DO ESTRESSE OXIDATIVO: PEROXIDAÇÃO LIPÍDICA E GLUTATIONA REDUZIDA
A peroxidação lipídica foi estimada através da medida dos níveis de substâncias reativas de ácido tiobarbitúrico (TBARS), enquanto a glutationa reduzida (GSH) foi determinada através da mensuração de grupamentos sulfidrilas não protéicos. Para isso, fragmentos do coração foram macerados em KCl, 1, 15% numa proporção de 10 ml/1g até completa homogeneização do material coletado. O homogenato foi transferido para um tubo de ensaio, ao qual foi adicionado 2mL de regente (0,375% ácido tiobarbitúrico e 75% ácido tricloroacético) para cada mL da mistura. Os tubos em duplicata foram lacrados e aquecidos em banho maria (100 °C) durante 15 minutos. O sobrenadante foi separado e a absorbância medida a 535 nm.
1.6 PROCEDIMENTOS ÉTICOS
O experimento foi desenvolvido de acordo com os Princípios Éticos na Experimentação com Animais, segundo a Lei n o 11.794 de 8 de outubro de 2008, tendo sido o projeto aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) da Universidade Federal Rural de Pernambuco (UFRPE – processo de número 23082.015842/2014) (ANEXO A).
1.7 ANÁLISE ESTATÍSTICA
As análises estatísticas foram realizadas por meio do método não paramétrico de Kruskal-Wallis, onde as médias foram comparadas pelo teste de Wilcoxon-Mann Whitney, 95% de significância.
2. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os danos oxidativos induzidos nas células e tecidos têm sido relacionados a processos fisiológicos e com a etiologia de várias doenças, como envelhecimento, e doenças crônicas, tais como diabetes, câncer e aterosclerose, onde frequentemente se observa o aumento do conteúdo das espécies reativas de oxigênio (EROs) mais importantes no contexto biológico (ROSEN et al., 2001) (HIGASSHI et al., 2014).
As análises dos níveis de TBARS no tecido cardíaco após indução à hiperlipidemia revelaram valores elevados quando comparados ao grupo controle. Porém, o tratamento com a melatonina atenuou os níveis de TBARs, apresentando valores semelhantes ao GC (Figura 1). A análise tecidual dos níveis de GSH no grupo induzido e tratado com melatonina foram superiores aos animais do grupo GI, demonstrando também valores similares aos do grupo controle (Figura 2). Com isso, percebemos que a melatonina foi capaz de reduzir os danos oxidativos.
Este hormônio apresenta a capacidade de sequestrar as espécies reativas de oxigênio (EROs) e de nitrogênio (ERN), atuando na prevenção ao dano oxidativo (ALVES et al., 2014) além de estimular a expressão de enzimas antioxidantes (PANDI-PERUMAL et al., 2013) através do crescimento da expressão da via Keap1- Nrf2 (MANCHESTER et al., 2015).
ONK (2016), constatou que o uso de 20mg/kg de melatonina resultou no decréscimo dos níveis de TBARS. Da mesma forma, Debosree Ghosh (2015), evidenciou que a dose mínima de 10 mg/kg de melatonina foi necessária para proteção contra o aumento da peroxidação lipídica nos glóbulos vermelhos de ratos.
Inúmeros trabalhos são relatados demonstrando o efeito isolado da melatonina na promoção dos níveis de GSH, por exemplo, foi demonstrado uma elevação dos níveis de GSH em animais com danos hepáticos induzidos por tioacetamida (TAA) e tratadas com melatonina (10 mg/kg) Czechowska (2015) e Goc (2017), observaram níveis elevados de GSH no tecido hepático dos animais tratados com 10 mg/kg de MEL isolada ou em combinação com o nitroprussiato de sódio (SNP), um fármaco anti-hipertensivo com efeitos tóxicos, em comparação com a administração de SNP isolado.
Em nosso estudo, o grupo induzido a hiperlipidemia e tratado com melatonina, demonstrou redução dos níveis da proteína Ck em comparação com o grupo hiperlipidêmico (GI), porém, em relação ao grupo controle não foi observado nenhuma alteração significativa (Tabela 1).
A creatinoquinase (CK) é uma enzima que desempenha importante papel na geração de energia para o metabolismo muscular. Está presente, predominantemente no tecido muscular, mas é também encontrada no tecido cerebral (BRANCACCIO et al., 2008). Dentre as moléculas utilizadas como marcador de dano cardíaco, a creatina quinase (CK) é frequentemente descrita como o melhor marcador indireto de dano ao tecido muscular (FOSCHINI et al., 2017). Essa redução dos níveis de CK pode ser atribuída aos efeitos de estabilização de membrana dada pela MEL. Estudos in vitro demonstram que a MEL é capaz de inibir a internalização da fosfatidilserina, expressão de Bax e xantina oxidase, causando assim, estabilização da bicamada lipídica (KOCIC et al., 2017).
Ghaeli (2015), refere que em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST submetidos à intervenção coronariana percutânea primária, a administração de melatonina mais o tratamento padrão diminuiu consideravelmente o nível de creatina quinase-MB. Além disso, a MEL ainda apresenta efeitos anti-inflamatórios e anti apoptóticos, podendo assim, atuar no controle de doenças cardiovasculares (CHEN et al., 2016).
3. CONCLUSÃO
Em conclusão, estudos demonstraram que a melatonina tem efeitos na redução da peroxidação lipídica, níveis de creatina quinase (CK) bem como no aumento da glutationa reduzida em ratos induzidos à hiperlipidemia.
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ANEXO
Figura 1: Avaliação dos níveis de TBARS (nmol/mg de proteína) no tecido cardíaco dos animais nos diferentes grupos experimentais) *Médias seguidas pela mesma letra não diferem significativamente entre si pelo teste de Kruskal-Wallis com post-hoc Dunn (p<0,05). GC: controle; GI: induzido à hiperlipidemia; GIM: induzido à hiperlipidemia e tratado com melatonina.
Figura 2. Avaliação dos níveis de GSH (nmol/mg de proteína) no tecido cardíaco dos animais nos diferentes grupos experimentais) *Médias seguidas pela mesma letra não diferem significativamente entre si pelo teste de Kruskal-Wallis com post-hoc Dunn (p<0,05). GC: controle; GI: induzido à hiperlipidemia; GIM: induzido à hiperlipidemia e tratado com melatonina.
Tabela 1: Análise bioquímica dos grupos experimentais
[1] Graduada em Nutrição pelo Centro Universitário Uninassau.
[2] Mestranda em Nutrição Comunitária e Saúde Pública pela FCNAUP Graduada em Nutrição pelo Centro Universitário Uninassau.
[3] Orientadora. Doutorado em Biociência Animal. Mestrado em Biociência Animal. Especialização em Morfologia. Graduação em Licenciatura em Ciências Biológicas.
Enviado: Agosto, 2020.
Aprovado: Outubro, 2020.
