DIAS, Amanda de Araújo [1], MAURO, Magda Nery [2], PUY, Taynah Cascaes [3], OLIVEIRA, Ciane Martins de [4], FECURY, Amanda Alves [5], DIAS, Cláudio Alberto Gellis de Mattos [6], DENDASCK, Carla Viana [7], OLIVEIRA, Euzébio de [8]
DIAS, Amanda de Araújo, et al. Atualização sobre os principais aspectos relacionados ao câncer de mama. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Edição 8, Ed. 11, Ano 02, Vol. 04. pp 5-17, Novembro de 2017. ISSN:2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/cancer-de-mama, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/saude/cancer-de-mama
RESUMO
Este artigo trata-se de uma parceria de pesquisadores com a Liga Acadêmica de Oncologia do Pará – LAOPA, seu objetivo está em fornecer uma breve exploração, em cima de artigos científicos e publicações entre os anos de 2010 e 2017, dos aspectos gerais do câncer de mama sob uma ótica contemporânea. A justificativa se encontra na necessidade de se tratar de assuntos relacionados ao câncer, neste caso o câncer de mama, buscando reconhecimento sobre as possíveis novidades sobre o tema, já que mesmo com todos os subsídios para o tratamento efetivo, ainda continua sendo uma doença com índices crescentes anualmente. Na conclusiva, observa-se que revisitar esta temática torna-se fundamental não apenas para acadêmicos e profissionais, mas também pela comunidade em geral, a fim de servir como ferramenta de conscientização, e tomadas de ações.
Palavras-chave: Câncer de Mama, Cancro Mama, Saúde Pública.
1. INTRODUÇÃO
O câncer de mama é o tipo de câncer que mais acomete mulheres em todo o mundo em países em desenvolvimento e nos países desenvolvidos1 e é considerado um importante problema de saúde pública. 2
Assim como outras neoplasias malignas, é decorrente de uma proliferação incontrolável de células atípicas ou anormais, as quais derivam de alterações genéticas hereditárias ou adquiridas por exposição aos fatores de risco ambientais e/ou fisiológicos. Sendo assim, alterações genéticas provocam mudanças no crescimento celular e na morte celular programada, o que conduz à formação do tumor. Por formar um grupo tão heterogêneo, o câncer de mama possui comportamentos distintos em relação à genética, morfologia, apresentação clínica e resposta terapêutica. 2
Apesar de ser considerado um câncer relativamente de bom prognóstico, se tiver diagnóstico e tratamento precoces, as taxas de mortalidade ainda são elevadas no Brasil, principalmente devido ao diagnóstico tardio que já revela um câncer de perfil avançado.1
O aumento do número de casos alerta para a gravidade e magnitude do problema. O câncer de mama forma um conjunto grandioso de desafios às políticas de saúde e, por essa razão, exige implementação de programas e ações voltados à promoção, prevenção, tratamento e controle da doença.3
2. EPIDEMIOLOGIA
A incidência de câncer de mama está aumentando em todo o mundo em decorrência de uma maior expectativa de vida, do aumento da urbanização e da adoção de hábitos de vida ocidentais.4 É o segundo tipo de câncer mais comum mundialmente e o mais comum em mulheres com uma estimativa de 1.67 milhões de novos casos diagnosticados em 2012 (25% de todos os cânceres em mulheres). É a quinta maior causa de morte por todos os cânceres5 e, em 2012, foi responsável por cerca de 520 mil mortes nas mulheres do mundo.1
Para o Brasil, em 2014, foram esperados mais de 57 mil casos novos de câncer de mama feminina, um risco estimado de 56,09 casos a cada 100 mil mulheres. Sem considerar o câncer de pele não-melanoma, o câncer de mama é o mais frequente nas mulheres da Região Sudeste, Sul, Centro-Oeste e Nordeste. Na Região Norte é o segundo tumor mais incidente, com 21,29 casos em cada 100 mil milheres.1
Mais de 80% dos cânceres de mama são originários do epitélio ductal. A sobrevida vem aumentando em países desenvolvidos, atualmente 85% em 5 anos, e nos países em desenvolvimento entre 50-60% em 5 anos.1
3. FATORES DE RISCO E PREVENÇÃO
3.1 FATORES DE RISCO
Os principais fatores de risco conhecidos para o câncer de mama estão relacionados à idade, aos fatores genéticos e endócrinos.2
A idade constitui o mais importante fator de risco, uma vez que o risco de câncer de mama aumenta com a idade, cerca de 70-80% dos tumores diagnosticados a partir da quinta década de vida6 e a mortalidade também aumenta de acordo com o avançar da idade.2
Os fatores endócrinos estão relacionados, principalmente, ao estímulo estrogênico, endógeno ou exógeno, com um aumento do risco quanto maior for o tempo de exposição a esse hormônio. Sendo assim, possuem um maior risco as mulheres com história de menarca precoce (primeira menstruação antes dos 12 anos), menopausa tardia (após 50 anos), primeira gravidez após 30 anos e nuliparidade. Ainda são conflitantes e controversas as evidências que associam o uso de anticonceptivos orais com o câncer de mama.2,3
A história familiar e a idade precoce ao diagnóstico (menos de 50 anos) podem indicar predisposição genética associada à mutação de determinados genes (como BRCA1, BRCA2 e p53), porém o câncer de mama de caráter hereditário corresponde a cerda de 5 a 10% do total de casos.7 O histórico familiar é muito importante quando se tem um ou mais parentes de primeiro grau (mãe ou irmã) que tiveram câncer de mama antes dos 50 anos.3 O risco chega a ser de duas a três vezes maior para desenvolver essa neoplasia nos casos de predisposição genética.1,4
Outros fatores de risco incluem a exposição à radiação ionizante em idade abaixo dos 40 anos, ingestão irregular de álcool (mesmo em quantidade moderada – 30g/dia), obesidade (principalmente após menopausa) e sedentarismo. O tabagismo não é considerado um fator de risco para o câncer de mama.2 A amamentação, alimentação saudável com manutenção do peso ideal e a prática de exercícios físicos estão associados a um menor risco de câncer de mama.1
De acordo com o “Documento de Consenso do Câncer de Mama” de 2004, são grupos de risco muito elevado para desenvolver câncer de mama2:
– Mulheres com histórico familiar de, pelo menos, um parente de primeiro grau (mãe, irmã ou filha) ter diagnóstico de câncer de mama com menos de 50 anos;
– Mulheres com histórico familiar de pelo menos um parente de primeiro grau com diagnóstico de câncer de mama bilateral ou câncer de ovário, em qualquer faixa etária;
– Mulheres com dignóstico histopatológico de lesão mamária proliferativa com atipia ou com neoplasia lobular in situ;
– Mulheres com histórico familiar de câncer de mama masculino.
3.2 PROMOÇÃO DA SAÚDE E PREVENÇÃO
A prevenção primária do câncer de mama é um cenário de pesquisa e de intervenções muito promissor. 1
Para a prevenção e controle do câncer de mama, são de grande importância as ações intersetoriais capazes de promover maior acesso à informação e que criem oportunidades para ampliar, por exemplo, controle do peso corporal e incentivem a prática regular de exercício físico.2
Em destaque, é necessário ampliar o acesso da população às informações corretas e claras, além de culturalmente apropriadas. Necessidade essa que deveria ser de iniciativa dos serviços de saúde em todos os nível de atenção, principalmente na atenção básica.2
A prevenção primária está pautada no controle dos fatores de risco modificáveis para o câncer de mama. Evidências científicas revelam diminuição do risco relativo em cerca de 4,3% a cada 12 meses de aleitamento materno2 e que cerca de 30% dos cânceres de mama são evitáveis, adotando hábitos saudáveis de vida.1
A mastectomia profilática tem sido pesquisada como forma de prevenção para mulheres com risco elevado para câncer de mama. Contudo, as evidências sobre diminuição da incidência e da mortalidade pós-mastectomia bilateral são bastante limitadas. As evidências que existem são insuficientes para comprovar o aumento de sobrevida em mulheres que fazer mastectomia contralateral profilática com história pessoal de câncer de mama.2
Ainda que contribua para a redução do risco, as estratégias de prevenção não podem eliminar a maioria dos cânceres de mama, principalmente quando o diagnóstico da doença se faz em fase avançada. Sendo assim, a detecção precoce visando melhorar o prognóstico e a sobrevida continua sendo uma grande saída para o controle de câncer de mama.4
Dentre as estratégias de detecção precoce, estão: reconhecimento de primeiros sinais e sintomas da doença e os resultados da exploração clínica das mamas.4 O rastreamento com o exame da Mamografia é a estratégia de saúde pública que tem sido adotada em cenários onde a incidência e mortalidade pelo câncer de mama são elevadas. Países que adotaram programas efetivos de rastreamento, tiveram como fruto a tendência de redução da mortalidade por essa neoplasia. Resultados de ensaios clínicos randomizados evidenciaram que, quando a mamografia é ofertada a mulheres de 50-69 anos, a cada dois anos, com cobertura maior ou igual a 70% da população-alvo, a mortalidade é possível de ser reduzida em 15% a 23%.8
4. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico do Câncer de Mama é baseado nas observações clínicas através do Exame Clínico das Mamas e nos exames de imagem.
Nesse contexto, o Exame Clínico das Mamas na investigação diagnóstica é o procedimento que tem como objetivo realizar o diagnóstico diferencial entre alterações suspeitas de Câncer e aquelas relacionadas a condições benignas. Este é constituído de inspeção estática, inspeção dinâmica, palpação e expressão das mamas, juntamente com a palpação das cadeias linfonodais, principalmente axilares e supraclaviculares. Também tem a função de complementar à política de alerta à saúde das mamas como método de diagnóstico precoce.2
Os exames de imagem são indicados para rastreamento e diagnóstico. No rastreamento, eles visam à detecção precoce do câncer de mama, possibilitando um tratamento menos invasivo, assim como a melhora na qualidade de vida e redução nas taxas de morbimortalidade. Para fins diagnósticos, os exames de imagem são utilizados para confirmar ou não a suspeita de câncer a partir dos sinais referidos pela paciente ou detectados na avaliação clínica. Nestes casos, os principais exames utilizados são Mamografia, Ultrassonografia e Ressonância Magnética. 2,9
O uso de exames de imagem tem possibilitado a detecção de lesões não palpáveis na mama, entretanto, frequentemente, não permite diferenciar lesões benignas de malignas devido à significativa sobreposição de achados entre elas. Por isso, a biopsia é indicada para muitas lesões não palpáveis identificadas por métodos de imagem, especialmente no rastreamento mamográfico.10
Se houver lesões suspeitas nos exames ultrassonográficos e mamográficos, deve-se buscar a confirmação do diagnóstico que pode ser citológico, por meio de punção aspirativa por agulha fina (PAAF), ou histológico, quando o material for obtido por punção, utilizando-se agulha grossa (PAG) ou biópsia cirúrgica convencional. A PAAF é um procedimento ambulatorial, acessível, de fácil execução e raramente apresenta complicações, que permite o diagnóstico citológico das lesões. Este não necessita do uso de anestesia.9
A core biopsy ou PAG também é um procedimento ambulatorial, realizado com anestesia local, que fornece material para diagnóstico histopatológico, permitindo inclusive a dosagem de receptores hormonais. Nas lesões palpáveis com imagem negativa (mamografia e ultrassonografia), deve-se prosseguir a investigação com PAAF, PAG ou biópsia cirúrgica.
Já nas lesões não palpáveis, a biópsia cirúrgica deve ser precedida de marcação (MPC marcação pré-cirúrgica), que pode ser guiada por raios X (mão livre, biplanar ou estereotaxia) ou por ultrassonografia. A biópsia cirúrgica também está indicada nos casos de exame histopatológico radial scar, hiperplasia atípica, carcinoma in situ, carcinoma microinvasor e material inadequado, quando a biópsia for realizada em material obtido por meio PAG ou mamotomia.9,10
5. CARCINOGÊNESE
O Câncer de Mama hereditário representa aproximadamente 12% dos casos. Mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis pela maioria dos cânceres atribuídos a mutações únicas e cerca de 3% de todos os cânceres de mama. Alterações genéticas em BRCA1 também aumentam os riscos de desenvolvimento de carcinoma ovariano, enquanto que mutações em BRCA2 estão mais associados ao câncer de mama masculino. Outros genes conhecidos são menos comumente implicados e juntos, representam menos de 10% dos carcinomas mamários hereditários. 11
A síndrome de Li-Fraumeni (devida a mutações germinativas no p53) e as síndromes Li-Fraumeni variantes (mutações germinativas no CHEK2), juntas, são responsáveis por cerca de 8% dos cânceres de mama causados por genes únicos. Os genes supressores tumorais PTEN, LKBI/STK11 e ATM, são mutados em menos de 1% de todos os cânceres mamários. 11
Tradicionalmente, receptores de estrogênio (ER) e progesterona (PR) são conhecidos por serem os elementos proeminentes na progressão e desenvolvimento de câncer de mama, porém, também desempenham um papel significativo no desenvolvimento das glândulas mamárias normais.12 Os tumores de mama de subtipos luminais são caracterizados pela expressão de ER e representam uma categoria heterogênea em termos de expressão gênica, sendo compostos de mutações principalmente em ESR1,GATA3,FOXA1,XBP1e cMYB. As mutações mais frequentes no subtipo luminal A são em PIK3CA(45%), MAP3K1 e GATA3(13% cada), TP53(12%), e CDH1 (9%). As mais frequentes mutações em tumores do tipo luminal B são TP53 e PIK3CA (29% cada), GATA3 (13%), e TTN (12%).13
A via PI3K / AKT / mTOR e a sua interferência com a via RAS / RAF / MEK / MAPK desempenham um papel crucial no crescimento de células neoplásicas, sobrevivência, diferenciação, e proliferação. Além disso, a via PI3K / AKT / mTOR participa do controlo do complexo celular relacionado a geração de energia, metabolismo da glicose, senescência e angiogênese, e atuam na transcrição de células ER positivos. As proteínas quinases envolvidas nestes vias representam alvos de drogas atraentes e promissoras para o tratamento Câncer de Mama.13
O subtipo HER 2 positivo representa 20% a 25% de todos os Cânceres de Mama, e apresentam superexpressão da proteína HER2. Dentro deste grupo, cerca de 50% de tumores clinicamente HER2-positivos expressam o HER2 subtipo RNAm enriquecido, enquanto o resto expressa predominantemente o subtipo luminal RNAm. Os tumores enriquecidos-HER2 mostram significativamente maior expressão de várias tirosina-quinases receptoras, incluindo FGFR4, Fator de crescimento epidérmico (EGFR), e HER2 (80%) em si. Já no subtipo triplo-negativo, as principais mutações envolvem os genes TP53, p21 PTEN, CHK1, CHK2, PARP-1 e BRCA1.13
Tipos Histológicos
a) Carcinoma Ductal Invasivo: Este é o tipo mais comum de câncer de mama, representando cerca de 80% dos casos. O carcinoma ductal invasivo inicia em um ducto de leite, rompe a parede desse ducto e cresce no tecido adiposo da mama. A partir dai, pode sofrer metástase para outras partes do corpo através do sistema linfático e da circulação sanguínea.
b) Carcinoma Lobular Invasivo: É o segundo tipo mais comum de câncer de mama invasivo, representando aproximadamente 10% dos casos. O carcinoma lobular invasivo nasce nos lóbulos mamários (local da produção do leite). Tem a capacidade de invadir outros tecidos e crescer localmente ou se espalhar pelas veias e vasos linfáticos. Esse câncer tem de ser caracterizado quanto à presença e quantidade de receptores hormonais (receptor de estrógeno e progesterona) na superfície das células, além do grau de expressão da proteína Her-2 (raramente existe aumento da sua expressão). Esta caracterização é feita pela técnica denominada de imunohistoquímica.
c) Carcinoma de Mama Inflamatório: Câncer inflamatório da mama é uma apresentação rara (1 – 3%), contudo mais agressiva do câncer. Alguns sinais são: vermelhidão e inchaço da pele da mama, aumento da temperatura local, frequentemente sem uma massa ou nódulo palpáveis, mamilo pode estar invertido, e frequentemente os gânglios na axila podem aumentar de tamanho. Esse câncer ocorre, geralmente, em mulheres mais jovens. O carcinoma inflamatório também tem de ser caracterizado quanto à presença e quantidade de receptores hormonais (geralmente negativos) na superfície das células, além do grau de expressão da proteína Her-2.
d) Carcinoma de Mama Triplo-negativo: são cânceres com receptores estrógeno e progesterona negativos e proteína HER2 também negativo, que tendem a se disseminar mais rapidamente que os outros tipos. Esse tipo de câncer é mais frequente em mulheres jovens e negras.
Outros tipos histológicos que existem também são os carcinomas: medular, mucinoso, tubular, intraductal, papilífero, apócrino, cribiforme e secretor.
5.1 SUBTIPOS MOLECULARES
a) Luminal A: é caracterizado pelo fenótipo receptor, estrógeno e progesterona, positivo e HER2 negativo. Além disso, é caracterizado também pela elevada expressão de genes representados pelas células epiteliais luminais, como, as citoqueratinas 7, 8, 18 e 19. Este fenótipo está associado à melhor prognóstico e responde à terapêutica hormonal (antiestrogênicos).
b) Luminal B: é caracterizado pelo fenótipo receptor, estrógeno e progesterona, positivo e HER2 positivo. Além disso, é caracterizado também por baixa ou moderada expressão de genes expressos pelas células epiteliais luminais, como, as citoqueratinas 7, 8, 18 e 19. Este fenótipo está associado à pior prognóstico, sendo particularmente relacionado à recidiva tumoral, por apresentar possíveis similaridades com os tumores receptores negativos (subtipos com superexpressão do HER2 e basal).
c) Superexpressão do Her-2: é caracterizado pelo fenótipo receptor, estrógeno e progesterona, negativo e HER2 positivo. Além disso, é caracterizado também pela superexpressão de uma das moléculas da família dos receptores de fator de crescimento epidérmico, o HER2. A amplificação do oncogene HER2 e a superexpressão de sua proteína, é atualmente implicada como um importante biomarcador de prognóstico no carcinoma de mama, pois possuem boas respostas a drogas que bloqueiam a atividade do HER2, como, o anticorpo monoclonal trastuzumab.
Outros subtipos moleculares são: luminal híbrido e basal-símile.
6. TRATAMENTO
O tratamento para o câncer de mama deve ser ministrado por uma equipe multidisciplinar visando o tratamento integral da paciente. As modalidades terapêuticas são a cirurgia e a radioterapia para tratamento loco-regional e a quimioterapia e a hormonioterapia para tratamento sistêmico.
a) Cirurgia:
Conservadoras: devem ser sempre seguida de radioterapia adjuvante e de biópsia do linfonodo sentinela e/ou linfadenectomia axilar. Os procedimentos passíveis de indicação são: 1. Quadrantectomia (pode levar a deformação estética); 2. Tumorectomia (dificulta a retirada de margens oncológicamente satisfatórias); 3. Segmentectomia ou Ressecção Segmentar (mais utilizada). Algumas contra-indicações para a indicação de cirurgia conservadora em portadoras de carcinomas operáveis de mama são: gravidez de primeiro e segundo trimestres; doença multicêntrica; história de radioterapia torácica anterior; história pessoal de doença do colágeno.
Não conservadoras: Os procedimentos passíveis de indicação são: 1. Mastectomia preservadora de pele (indicada para pacientes que não sejam candidatas a cirurgia conservadora e/ ou à radioterapia, que não apresentem comprometimento cutâneo, e naquelas que, por escolha própria, prefiram a retirada da mama); 2. Adenectomia mamária terapêutica ou mastectomia subcutânea (indicada em pacientes sem indicação de cirurgia conservadora que, obrigatoriamente, preencham os critérios: tumores únicos ou múltiplos com menos de 2 cm; tumores distando mais de 2,5 cm do complexo aréolo-papilar; avaliação intra-operatória da margem areolopapilar, pelo serviço de anatomia patológica negativa para neoplasia.; 3. Mastectomia simples ou total (indicada em casos nos quais estejam indicadas a mastectomia e a biópsia do linfonodo sentinela); 4. Mastectomia radical (indicadas em carcinomas invasivos com mais de 3 cm de diâmetro).
b) Radioterapia: Após cirurgia conservadora, deve-se irradiar toda a mama das pacientes submetidas a esse tipo de cirurgia, independente do tipo histológico, idade, uso de quimioterapia e/ou hormonioterapia e mesmo com margens cirúrgicas livres de comprometimento neoplásico.
c) Quimioterapia Neoadjuvante: tem como objetivo reduzir o volume tumoral tornando tumores irressecáveis em ressecáveis, e/ou possibilitando a cirurgia conservadora nos tumores inicialmente candidatos à mastectomia radical.
d) Quimioterapia Adjuvante: Poliquimioterapia adjuvante deve ser recomendada, na ausência de doença metastática, nas pacientes com linfonodos positivos e nas com linfonodos negativos quando portadoras de tumores com mais de 1 cm, devendo ser considerada em pacientes com menos de 40 anos de idade (tumores entre 0,6 cm a 1,0 cm e com invasão angiolinfática, ou grau nuclear III ou HER-2 positivo 3 + por Herceptest ou Fish, assim como também, pacientes ditas de alto risco, o que vem modificando-se rapidamente com o surgimento de novos “alvos moleculares”.
e) Hormonioterapia Adjuvante: utilizado nas pacientes com receptor hormonal positivo, sendo o benefício observado nas pacientes na pré ou pós-menopausa, com ou sem utilização de quimioterapia.
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Em síntese, após a exposição de informações relevantes a respeito do câncer de mama, a Liga Acadêmica de Oncologia do Pará – LAOPA deseja ter alcançado o nobre objetivo de capacitar o acadêmico sobre a magnitude desse problema de saúde que, infelizmente, tem seu crescimento destacado pelas estatísticas no mundo todo. Cabe a nós, pesquisadores e estudiosos da área da saúde, dedicação à saúde feminina, aplicando os conhecimentos para diagnósticos e tratamentos adequados, bem como, a responsabilidade de educar e orientar a população para promoção da saúde e prevenção eficazes, as quais são essenciais à menor incidência e ao melhor manejo do câncer de mama.
REFERÊNCIAS
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2. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Controle dos cânceres do colo do útero e da mama. Brasília: Ministério da Saúde; 2013. 122 p. (Cadernos de Atenção Básica; n. 13);
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[1] Acadêmica do curso de Medicina no CESUPA – Centro Universitário do Estado do Pará. Belém – PA.
[2] Acadêmica do curso de Medicina no CESUPA – Centro Universitário do Estado do Pará. Belém – PA.
[3] Acadêmica do curso de Medicina no CESUPA – Centro Universitário do Estado do Pará. Belém – PA.
[4] Bióloga. Doutora em Ciências Biológicas – Área de Concentração Genética. Professora e Pesquisadora no CESUPA – Centro Universitário do Estado do Pará.
[5] Biomédica. Doutora em Doenças Tropicais. Docente e Pesquisadora da Universidade Federal do Amapá, AP. Pesquisador colaboradora do Núcleo de Medicina Tropical da UFPA (NMT-UFPA).
[6] Biólogo. Doutor em Teoria e Pesquisa do Comportamento. Docente e Pesquisador do Instituto Federal do Amapá – IFAP.
[7] Doutorado em Psicologia e Psicanálise Clínica. Doutorado em andamento em Comunicação e Semiótica pela Pontifícia Universidade Católica de São Paulo (PUC/SP). Mestrado em Ciências da Religião pela Universidade Presbiteriana Mackenzie. Mestrado em Psicanálise Clínica. Graduação em Ciências Biológicas. Graduação em Teologia. Atua há mais de 15 anos com Metodologia Científica (Método de Pesquisa) na Orientação de Produção Científica de Mestrandos e Doutorandos. Especialista em Pesquisas de Mercado e Pesquisas voltadas a área da Saúde. ORCID: 0000-0003-2952-4337.
[8] Biólogo. Doutor em Medicina/Doenças Tropicais. Docente e Pesquisador na Universidade Federal do Pará – UFPA. Pesquisador no Laboratório de Toxicologia Humana e Ambiental e no Laboratório de Estresse Oxidativo do Núcleo de Medicina Tropical da UFPA (NMT-UFPA).
