Aspectos generales del xeroderma pigmentoso: una revisión

DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/salud/xeroderma-pigmentoso
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CONTEÚDO

ARTÍCULO DE REVISIÓN

MOREIRA, Danilo José Silva [1], FONSECA, Juliana Brito da [2], ROSSI, Karoline [3], VASCONCELOS, Suzana dos Santos [4], OLIVEIRA, Vinicius Faustino Lima de [5], DIAS, Claudio Alberto Gellis de Mattos [6], OLIVEIRA, Euzébio de [7], DENDASCK, Carla Viana [8], ARAÚJO, Maria Helena Mendonça de [9], BRITO, Maysa Vasconcelos [10], FECURY, Amanda Alves [11]

MOREIRA, Danilo José Silva. Et al. Aspectos generales del xeroderma pigmentoso: una revisión. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Año 05, Ed. 03, Vol. 11, págs. 114-126. Marzo de 2020. ISSN: 2448-0959, Enlace de acceso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/salud/xeroderma-pigmentoso, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/salud/xeroderma-pigmentoso

RESUMEN

Xeroderma Pigmentoso (XP) es una enfermedad genética rara, recesiva y autosómica que también afecta tanto a los sexos como a todas las etnias, estando estrechamente asociada con las comunidades con una alta tasa de endogamia. El objetivo de esta revisión fue detallar las principales rutas de reparación del ADN de LA XP, los diferentes defectos funcionales que dan lugar al desarrollo de los 8 tipos de XP, las principales características del cuadro clínico de un paciente con XP, las principales comorbilidades asociadas con XP, y los tratamientos disponibles o que todavía están en estudios para individuos afectados por XP. La investigación bibliográfica se llevó a cabo en las bases de datos: Redalyc, Repositorio Institucional de la Universidad Federal de Juiz de Fora, Scielo, Biblioteca Digital Brasileña de Tesis y Disertaciones, Research.com De la Ciencia, Lila y Pub Med, utilizando palabras clave o sus asociaciones: Xeroderma – Xeroderma Pigmentoso. La XP es una enfermedad genética que no tiene cura; el individuo con XP tiene una piel fotosensible y, cuando se expone a la radiación UV, puede desarrollar varias complicaciones dermatológicas; las manifestaciones de la XP están directamente relacionadas con el defecto genético; NER es sin duda la principal ruta de reparación del ADN cuando se trata de XP; en XP-V el by-pass de la cinta con la lesión de ADN no se realiza por polimerasa pol eta sino por otra polimerasa de la Familia Y; defectos en las vías de reparación del ADN pueden causar no sólo XP, sino también otras enfermedades; y el tratamiento para la XP es paliativo. Consiste en el uso de protectores UV específicos, fármacos, enzimas de reparación y vectores adenovirales, así como criocirugía, terapia fotodinámica (PDT), extirpación quirúrgica de tumores y seguimiento psicológico.

Palabras clave: Xeroderma Pigmentoso, reparación, comorbilidad, tratamiento.

INTRODUCCIÓN

Xeroderma Pigmentoso (XP) es una enfermedad genética rara, recesiva y autosómica que también afecta tanto a los sexos como a todas las etnias, estando estrechamente asociada con las comunidades con una alta tasa de endogamia (DANTAS, 2018; OLIVEIRA, 2003).

Se sabe que existe una relación entre el desarrollo de XP y defectos en la reparación del ADN, que consisten en mecanismos utilizados por la célula para corregir el daño del ADN, evitando la inducción de mutaciones (SANTIAGO, 2015).

El desarrollo de cada uno de los ocho tipos de XP está condicionado por diferentes defectos funcionales, que implican vías de reparación del ADN (SANTIAGO, 2015).

Las personas con XP, así como en cualquier otra enfermedad, presentan características sintomáticas que conducen al establecimiento de un cuadro clínico, que corresponde al conjunto de síntomas presentados por el paciente (PRIBERAM DICIONÁRIO, 2020).

En la literatura, hay evidencia de la asociación entre XP y el desarrollo de otras comorbilidades, que consisten en la ocurrencia de dos o más enfermedades al mismo tiempo en un individuo (GOLDMAN; AUSIELLO, 2011).

Con el tiempo, para mejorar la calidad de vida de un individuo con XP, se han desarrollado varios tratamientos, que consisten en formas de cuidar a un paciente (SCOTTINI, 2017).

OBJETIVOS

Detalla las principales formas de reparar el ADN de XP.

Detallar los diferentes defectos funcionales que dan lugar al desarrollo de los 8 tipos de XP.

Detallar las principales características del cuadro clínico de un individuo con XP.

Detalla las principales comorbilidades asociadas con XP

Detallar los tratamientos disponibles o tratamientos que todavía están en estudios para las personas afectadas por XP.

MÉTODO

La investigación bibliográfica se llevó a cabo en las bases de datos: Redalyc, Repositório Institucional de la Universidad Federal de Juiz de Fora, Scielo, Biblioteca Digital Brasileña de Tesis y Disertaciones, Research.com De la Ciencia, Lila y Pub Med, utilizando palabras clave o sus asociaciones: Xeroderma – Xeroderma Pigmentoso.

Los criterios de inclusión utilizados en la búsqueda fueron la disponibilidad global en línea, el enfoque directo sobre XP o algún aspecto relevante en relación con esta patología y texto de la obra escrita en inglés, portugués o español. En relación con los criterios de exclusión aplicados, existen obras duplicadas y trabajos realizados antes del año 2000.

Se realizó una búsqueda en las bases de datos mencionadas con el fin de enumerar los estudios existentes relacionados con XP en la literatura. De una lectura anterior de los títulos y resúmenes de los documentos encontrados, se descartaron producciones que no cumplían con lo que se esperaba que escribiera esta revisión. A continuación, se leyó el texto completo de las producciones que pasaron por las etapas anteriores, seleccionando para esta revisión aquellos que abordaban los aspectos relevantes de XP.

RESULTADOS

VÍAS DE REPARACIÓN DE ADN Y XP

La forma variante de XP (XP-V) está relacionada con la ausencia de polimerasa pol eta presente en la vía de reparación de la transinjura (TLS) (CASTRO, 2016). Todos los demás tipos de manifestaciones XP están directamente relacionados con defectos en la vía de Reparación de La Escisión de Nucleótido (NER), que se forma por la acción conjunta de alrededor de 30 proteínas (SANTIAGO, 2015).

NER reconoce las distorsiones espaciales en la estructura de la molécula de ADN, corrigiendo lesiones causadas por la acción de la luz ultravioleta (UV), productos derivados de la activación de hidrocarburos aromáticos policíclicos, productos oxidativos y productos formados por quimioterapia (MORI, 2015; MOURA, 2015; SANTIAGO, 2015).

NER tiene dos rutas: la Transcription Coupled Repair (TCR, de English Transcription Coupled Repair) y la Global Genome Repair (GGR, de English Genome Global Repair) (MORI, 2015; MOURA, 2015; SANTIAGO, 2015).

TLS hace un by-pass de una lesión espacial de ADN y la polimerasa principal involucrada en este proceso es la pol eta. En ausencia de pol eta, la polimerasa que hace el by-pass de la lesión es la pol iota, que tiene una tasa de error mucho mayor que la pol eta (CASTRO, 2016; LERNER, 2014).

MECANISMOS GENÉTICOS RELACIONADOS CON EL DESARROLLO DE LA XP

Las siete proteínas del grupo de complemento Xeroderma Pigmentoso – XPA, XPB, XPC, XPD, XPE y XPF y XPG – forman parte de la vía NER del ADN. Las complicaciones en los genes que codifican estas proteínas dan lugar a XP debido a la ineficiencia de NER (MORENO, 2017; SANTIAGO, 2015).

En XP-V, el funcionamiento de la vía NER del ADN es normal, sin embargo, la función de la polimerasa pol η, una enzima sintetizada a partir del gen POLH y responsable by-pass por ADN, se ve comprometida, causando ineficiencia de la vía TLS (MORENO, 2017).

IMAGEN CLÍNICA DE XP

Los pacientes con XP pueden presentar manifestaciones clínicas de amplio espectro: sensibilidad a la radiación UV, predisposición al desarrollo tumoral, envejecimiento prematuro de la piel, eritema, complicaciones neurológicas y deterioro del desarrollo corporal (CHAIBUB, 2011; DANTAS, 2018; LEITE, 2008; VIANA, 2011).

COMORBILIDADES ASOCIADAS CON XP

Síndrome de Cockayne, Trichothiodystrophy y síndrome de XP/deSanctis-Cacchione son enfermedades que se asocian con XP debido a defectos que hacen imposible que las vías de reparación del ADN funcionen perfectamente. Este síndrome también incluye pérdida auditiva neurosensorial, cataratas, retinopatía pigmentaria, fotosensibilidad de la piel y caries dental. (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010).

En Tricotatiodystrofia, el individuo afectado puede presentar con baja estatura, microcefalia, déficit cognitivo, facy característica – barbilla retirada y orejas grandes – displasia de uñas, fotosensibilidad, ictiosis, erección inf y mayor predisposición a enfermedades infecciosas (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010).

El síndrome de XP/deSanctis-Cacchione consiste en una imagen de XP asociada con la coexistencia del hipogonadismo, el neonismo y la enfermedad neurológica grave en el individuo afectado (LERNER, 2014; SOLTYS, 2010).

TRATAMIENTOS DISPONIBLES

Básicamente, el tratamiento gira en torno a la extirpación de cualquier tumor que surja y cambios en los hábitos de vida del individuo afectado, como el uso de ropa larga y el ejercicio de actividades por la noche (LERNER, 2014).

La isotretinoína (ácido cisretinoico) se utiliza en algunos casos; otra herramienta de tratamiento es el uso de vectores adenoviral (LEITE, 2008). La criocirugía o crioterapia es también una herramienta alternativa para el tratamiento de pacientes con XP (ANTUNES; ANTUNES; SILVA, 2007). El uso de PDT es también una herramienta que permite el tratamiento de cánceres de XP (ZAMARR-N et al., 2017).

DISCUSIÓN

NUCLEOTIDA EXCISION REPAIR PATHWAY

En cuanto a los pasos de NER, la lesión se identifica primero, seguida de la apertura de la doble cinta y la verificación de la lesión. Poco después, se forma el complejo pre-incisional que provoca el corte del oligopéptido que contiene la lesión y la síntesis de reparación (MORI, 2015).

Las dos sub rutas de Ner – TCR y GGR – se clasifican según la maquinaria celular utilizada para realizar la reparación (SANTIAGO, 2015).

Básicamente, TCR-NER ocurre cuando hay un bloqueo a la progresión del ARN polimerasa I o II (ARN en). La proteína CSB (Grupo de complemento del síndrome de Cockayne B) tiene una alta afinidad por el ARN en y se cree que esta interacción aumenta en intensidad cuando rna pol encuentra algunos obstáculos físicos que impiden la continuidad del proceso de transcripción, lo que resulta en una intensa interacción de CSB y el complejo transcripcional. Por lo tanto, el CSB se considera la primera proteína que responde a una lesión en el proceso TCR-NER (MORI, 2015).

El aumento de la interacción entre CSB y el ARN en se produciría cuando la transcripción fue interrumpida por alguna lesión en la cinta de molde, que se cree que desplaza el retroceso de CSB (backtracking) . Este desplazamiento desalojaría los sitios de unión y abriría otras proteínas de reparación. Según el ARN pol retrocede, la proteína de replicación A (RPA) se une a los sitios de la cinta simple que impide la renaturalización, además de señalar el reclutamiento de XPA al lugar de la lesión. CSB también recluta CSA (Grupo de complementación del síndrome de Cockayne A). CSA actúa en la ubiquinización del CSB, un proceso que es muy importante para TCR-NER, ya que el CSB quimérico tiene la capacidad de recuperar cualquier defecto molecular en el CSB. A partir de ese momento, los mecanismos de reparación de lesiones son comunes entre TCR-NER y GGR-NER (CASTRO, 2016; MORI, 2015).

La subvia GGR-NER, como se indicó anteriormente, actúa cuando el daño a la cinta de ADN doble distorsiona la estructura espacial, comprometiendo la doble hélice. El reconocimiento viene dado por dos complejos proteicos, el UV-DDB que es un heterodmer resultante de la unión de DDB1 y DDB2 y otro heterodmer XPC-RAD23B/hHr23B-Centrina 2, que es el primero en reconocer la lesión. Las proteínas XPC son el componente de su heterodmer que realmente reconoce la lesión, ya que tiene una afinidad de unión al ADN y tiene esta mayor capacidad de unión cuanto más distorsionada sea la lesión espacial de la doble hélice. El complejo UV-DDB reduce el tiempo de reparación de cpD y 6-4 PP (fotoproductos derivados de la interacción entre los rayos UV y la piel) debido a una función estabilizadora que ejerce sobre NER. Los pacientes con XP-E tienen una marcada disminución en la reparación de 6-4 PP (CASTRO, 2016; FELTES, 2017; MORI, 2015; PUUMALAINEN, et al., 2015).

Después del proceso de identificación, las etapas posteriores de NER siguen un camino común en ambas vías subpáticas con el reclutamiento de TFIIH (Factor de Transcripción Humano II), un complejo multiproteína con 10 subunidades, en el que se encuentran proteínas xpb y XPD. Estas son helicases dependientes de ATP que desenrollan el ADN en polaridades opuestas. El XPD se despliega en la dirección 5′-3′, mientras que el XPB en la dirección 3′-5′. XPB puede ser más eficiente en el montaje de TFIIH que en el proceso de helicasa. XPD tiene un dominio estructural en forma de arco muy estrecho a través del cual se mueve a través de la cinta simple desenrollada. Como el tamaño del agujero formado por el arco no es grande, XPD se puede considerar un factor de comprobación de daños, ya que las lesiones de grandes extensiones no pasarán debido al obstáculo físico. En este contexto, hasta este punto está la apertura de la doble cinta y la verificación de la lesión. Siguiendo el proceso, el siguiente paso es ensamblar el complejo pre-incisional, con la conexión de XPA, RPA y XPG y el apagado del complejo XPC-hHR23B. Una de las funciones de XPA es detectar alguna lesión que no fue notada por XPD, así como conectar en la dirección opuesta a la de XPB, en el extremo 5′ de la cinta lesionada. El RPA conecta la cinta no lesionada que cubre alrededor de tres docenas de nucleótidos, y para ayudar en el posicionamiento correcto de las endonucleas, además de desplazar el XPC, que sale del complejo TFIIH. XPG y el complejo ERCC1-XPF son las endonucleas que recibieron la ayuda de RPA para posicionarse y que exirán al oligómero con la lesión y permitirán la continuidad del proceso de reparación (CASTRO, 2016; MORI, 2015; SANTIAGO, 2015).

Para terminar el proceso, se sintetiza una nueva cinta de ADN simple para ocupar el sitio dañado, con la acción de las polimerasas en δ y pol η en la síntesis de la nueva cinta y la acción de la ligasa de ADN I o II, que modifica la nueva cinta al sitio (CASTRO, 2016; FELTES, 2017).

LA RUTA DE REPARACIÓN POR SÍNTESIS DE TRANSLESIÓN

La existencia de una lesión de ADN da lugar a un cambio en la estructura espacial de la doble cinta, lo que hace imposible reconocer las bases de nitrógeno por las polimerasas replicativas de la familia A (α,β,ε), que funcionan perfectamente sólo en el ADN intacto, lo que puede conducir a la detención de la horquilla de replicación y, en consecuencia, apoptosis celular (LERNER, 2014; MORENO, 2017).

Las polimerasas de la familia Y, principalmente pol eta, son las más cualificadas para realizar la reparación del ADN dañado, ya que tienen sitios catalíticos más pequeños de palma y pulgar, lo que permite la inserción de nucleótidos incluso con la presencia de la lesión en la cinta de ADN. Con este proceso, la horquilla de replicación se previene durante un largo período, lo que podría desencadenar un proceso de apoptosis celular (CASTRO, 2016).

En el momento en que se impide que las polimerasas replicativas se revoquen mediante algún impedimento físico en la cinta de ADN, el antígeno de proliferación de células nucleares (PCNA) tendrá su lisina 164 monoubiquitinizada por la ligasa compleja de ubiquitina E2/E3. Este cambio promueve la mayor afinidad de PCNA con las polimerasas de la familia Y, proporcionando una convocatoria de polimerasas TLS resultando en la sustitución de polimerasas proliferativas, y la interacción de Pol eta con el sitio de la lesión que constituye el by-pass (CASTRO, 2016).

Hizo la desviación por Pol eta u otra polimerasa de la Familia Y, otra polimerasa de la familia B, principalmente Pol zeta, inserta bases para unos pocos pares más por delante. Después del by-pass, Pol eta es desubiquitinado por la proteína USP7. Con esto, las polimerasas de la Familia A, principalmente Pol delta, continúan el proceso de replicación del ADN (CASTRO, 2016; LERNER, 2014).

LOS TIPOS DE XERODERMA PIGMENTOSO

Xeroderma pigmentosum tipo A (XP-A) consiste en una expresión fenotípica derivada de la alteración en el gen XPA, que tiene 6 exones ubicados en el cromosoma 9q22.3 y una extensión de 25 kpb. La proteína transcrita del gen XPA tiene 42 kDa y dominios que apoyan su unión al ADN, Dedos de Zinc – Zinc fingers (DANTAS, 2018; LEITE, 2008). Los pacientes con deficiencia en este mecanismo celular han deteriorado la capacidad de formar adecuadamente el complejo pre-incisional, que sería la disposición correcta de la maquinaria celular en los extremos de la lesión de ADN (BENSENOUCI et al., 2016). En Japón y Asia, la mayoría de los casos de XP están relacionados con el gen XPA, presentando mutación en el último nucleótido del exón 3 (LEITE, 2008).

Xeroderma Pigmentosum tipo B es una forma de manifestación de la enfermedad resultante de la no síntesis de la proteína XPB/ERCC3. El gen XPB se encuentra en el cromosoma 2q21 y su deficiencia daña el sistema nervioso, así como es parte del síndrome de Cockayne (DANTAS, 2018). La proteína XPB es una dependiente de la ATP telasa (trifosfato de adenosina) que sigue la cinta de ADN en la dirección 3′-5′, reclutada después del reconocimiento inicial de la lesión en el momento en que el TCR (Transcription Coupled Repair) y GGR (Global Genomic Repair) convergen a una vía NER común (CASTRO, 2016).

Xeroderma Pigmentosum tipo C (XP-C), a su vez, ocurre cuando las anomalías genéticas afectan el gen XPC, que tiene 16 exones y 33 Kpb y se encuentra en el locus 3p25. La proteína transcrita del gen XPC tiene 940 aminoácidos y se une a otras proteínas, hHR23B y centríptica 2, formando un complejo proteico con dominio terminal de unión C al ADN humano y al factor de transcripción II, que reconoce lesiones de ADN (LEITE, 2008). La mutación más común en el gen XPC es una deleción de 2bp. Según un estudio argelino que analiza 17 pacientes con XP-C, todos tenían homocigosis para la deleción de 2bp. La eliminación más frecuente da lugar a un codón de terminación ineficiente, perjudicando la interacción entre las proteínas XPC, hHR23B, Centrine 2 y TFIIH, que son esenciales en el reconocimiento del daño del ADN, y el comienzo de la vía de reparación NER (BENSENOUCI et al., 2016).

Xeroderma Pigmentosum tipo D se asocia con defectos en el gen XPD, que se encuentra en el cromosoma 19.q13.2-13.3. La proteína transcrita de este gen está relacionada con la escisión y la reparación del ADN. Los defectos en la expresión de esta proteína también están asociados con enfermedades como la triquidistrofia y el síndrome de Cockayne (DANTAS,2018). La proteína XPD es una helicasa de ADN que forma parte de TFIIH, responsable de estabilizar las proteínas en el sitio de la lesión. Además, XPD es dependiente de ATP, y desenrolla la cinta de ADN doble en la dirección 5′-3′, la inversa de la proteína XPB (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010).

Xeroderma Pigmentosum tipo E (XP-E) está vinculado a mutaciones en el cromosoma 11p12-p11. El gen XPE es responsable de la síntesis de proteínas de unión de ADN (DANTAS, 2018). El producto codificado a partir del gen XPE es la proteína DDB2 (FELTES, 2017). La proteína XPE está formada por subunidades p127/DDB1 y p48/DDB2 y participa en las vías de corrección de lesiones de ADN, reconociendo lesiones que no fueron reconocidas por el complejo XPC-hHR23B como colorantes de pirimidina de ciclobutano (CPD) (LERNER, 2014). XPE sólo se utiliza en la sub-ruta GGR-NER. En el caso de TCR, no se requieren tanto proteínas XPE como XPC-hHR23B. El bloqueo físico del ADN para la continuación del ARN polimerasa II es el signo de reclutamiento de esta proteína (LEITE, 2008).

Xeroderma Pigmentosum tipo F (XP-F) proviene de una mutación en el gen localizado en el cromosoma 16p13.3-p13 (DANTAS, 2018). La proteína XPF se une a la proteína ERCC1 y forma el heterodmer XPF-ERCC1. La proteína XPF es un producto del gen XPF/ERCC4, con 103 kDa. La estabilización del complejo se asocia con la unión de las dos proteínas. El complejo XPF-ERCC1 tiene un dominio ubicado en XPF con propiedades catalíticas de nucleasa, participando en la vía NER del ADN. También está presente en otras vías de reparación del ADN, como DNA DSB/QFD (Double Strand break) y la reticulación entre cintas de ADN (LERNER, 2014). La incisión del oligonucleótido que posee la lesión sólo se produce después de la llegada del complejo XPF-ERCC1, que es el primero en realizar la incisión en la dirección 3′, dejando un radical hidroxilo en el que la síntesis de reparación será iniciada por una enzima de la polimerasa del ADN (MORI, 2015) .

Xeroderma Pigmentosum tipo G (XP-G) se asocia con anomalías en el gen localizado en el cromosoma 13q33 (DANTAS,2018). La proteína XPG es una endonucleasa que descompone el ADN lesionado, y su acción comienza alrededor de 5 nucleótidos antes del sitio de la lesión en la dirección 3′. La incisión en la dirección 5′ por heterodmer XPF/ERCC1 también requiere la presencia de proteína XPG en la vía de reparación NER. Los pacientes que manifiestan la enfermedad de XP-G tienen un NER extremadamente deficiente, y las deficiencias en el gen que codifica XPG resultan en el fenotipo XP/CS, cuando el individuo presenta concomitantemente Xeroderma pigmentosum y Síndrome de Cockayne. XPG actúa como coactivador de transcripción PC4/CF4 (Cofactor positivo 4 o Cofactor positivo 4) que previene la mutación y la muerte celular por daño oxidativo del ADN. PC4 funciona eliminando XPG de regiones donde la ARN polimerasa ha encontrado una lesión, liberando el sitio para el proceso de reparación. Además, XPG estabiliza el TFIIH y permite la fosforilación de receptores nucleares, teniendo un papel importante en la expresión génica (SOLTYS, 2010).

Variant Xeroderma Pigmentosum (XP-V) es una enfermedad resultante de la ausencia de polimerasa en η, codificada a partir del gen POLH. El η está compuesto por 11 éxons, 713 aminoácidos y su función central es realizar el paso por deriva de ADN (MORENO, 2017). Los pacientes con XP-V tienen la vía de reparación del adn por escisión normal de nucleótidos, pero tienen otros mecanismos de reparación defectuosos, como el mecanismo de función trans que además de metabolizar productos fotográficos, también degrada las especies reactivas de oxígeno (LIU; CHEN, 2006). El η puede replicar el ADN con lesiones haciendo desviaciones, disminuyendo la incidencia de cáncer disminuyendo la mutagénesis. En pacientes con XP-V, los sitios lesionados debido a la exposición a la luz UV tienen la replicación del ADN interrumpida y el curso del proceso es más propenso a errores porque la pol η es la polimerasa más especializada en by-pass. En ausencia de pol η, otras polimerasas de la misma familia (como pol) hacen la desviación, pero con baja especificidad de la inserción de las bases correspondientes en la cinta complementaria, causando numerosas mutaciones que dan lugar a cánceres de piel (LERNER, 2014; MORENO, 2017).

Los η de polimerasa pueden realizar el by-pass en los dos principales fotoproductos formados después de la exposición a la luz UV – colorantes de pirimidina de ciclobutano y 6.4 PP – y también actuar sobre bases oxidadas (MORENO, 2017). El conocimiento que se adquiere hasta 2017 sobre XP-V es que su desarrollo se lleva a cabo desde el contacto con los rayos UVB y UVC. Sin embargo, esta relación no puede delimitarse únicamente con estas longitudes de onda, ya que hay pocos estudios que describan los efectos mutagénicos de la UVA en pacientes con XP-V (MORENO, 2017). En el Estado de Goiás, ubicado en Brasil, una comunidad en la ciudad de Araras tiene una frecuencia de un caso de XP-V por cada 200 personas (MORENO, 2017).

LAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE XERODERMA PIGMENTOSO

Individuos con XP-A siguen un curso clínico que resulta en la aparición de síntomas neurológicos ya en la infancia. En pacientes con XP-A que han alcanzado la edad adulta, se observa una pérdida neuronal extensa y gliosis de la materia blanca en el sistema nervioso central (SNC). Se cree que los factores adquiridos, como el estrés oxidativo o la toxicidad aleatoria de los aminoácidos, pueden estar relacionados con manifestaciones neurológicas en pacientes con XP-A (UEDA et al., 2012).

En cuanto a XP-C, los misioneros de Good Samaritans International, en asociación con médicos guatemaltecos, encontraron que una aldea guatemalteco tiene una alta incidencia de pacientes con XP-C. No hubo presentación de síntomas neurológicos, sin embargo los niños no tenían más de diez años, tenían proliferación avanzada de tumores, gangrena e infección, con informes de dolor intenso después de la exposición al sol (CLEAVER, et al., 2011).

Debido a la importante función de la proteína XPD dentro de la vía de reparación de NER, los pacientes con XP-D presentan una deficiencia grave de la vía NER, lo que conduce a la degeneración neurológica de pacientes homocigotos en aproximadamente el 20% al 30% de los casos (RIBEIRO et al., 2018).

Los pacientes con XP-E, similares a los pacientes con XP-C, generalmente no tienen enfermedades neurológicas, aunque pueden presentar anomalías en el cns debido a razones genéticas y ambientales en algunos casos (ORTEGA-RECALDE et al., 2013).

De todos los pacientes con XP, el 20% son XP-V y tienen un pronóstico más favorable que el XP clásico (XP-A a XP-G), deficiente en NER. La fotosensibilidad de los pacientes con V-XP se acentúa en la edad adulta temprana, cuando aparecen las primeras lesiones malignas. Además, las personas con XP-V no presentan lesiones neurológicas (LERNER, 2014).

Las manifestaciones neurológicas están presentes en los grupos de complemento XP-A, XP-B, XP-D y XP-G (BENSENOUCI et al., 2016).

Los individuos con XP son más propensos a desarrollar neoplasias oculocutáneas en relación con los demás, siendo los principales tipos carcinoma basocelular (CCB), carcinoma de células escamosas (CCS) y melanoma (FELTES, 2014; HALKUD et al., 2014; OLIVEIRA et al., 2003).

En cuanto a las neoplasias oculares, párpados, conjuntiva y córnea son las regiones más susceptibles al desarrollo de neoplasias (HALKUD et al., 2014).

En la literatura, también hay informes de que regiones como la cavidad oral, la punta de la lengua, la médula ósea, los testículos, el estómago, los pulmones y el páncreas en pacientes con XP son más propensas a verse afectadas por una neoplasia en comparación con otras personas (FELTES, 2017; HALKUD et al., 2014).

LA RELACIÓN ENTRE XERODERMA PIGMENTOSO Y EL DESARROLLO DE COMORBILIDADES

La aparición de defectos en la vía NER de susceptibilidades del ADN el individuo afectado para desarrollar no sólo XP clásica, pero también otras enfermedades autosómicas y recesivas, como el síndrome de Cockayne, la tricotriodistrofia, el síndrome de Brain-Oculus-esquelético, el síndrome sensible a los rayos UV, el síndrome de XPF-ERCC1 y el síndrome de XP/deSanctis-Cacchione, ambos presentan como una característica común el aumento de la sensibilidad a los rayos UV (MOURA, 2015; SOLTYS, 2010).

El síndrome de Cockayne es una condición clínica asociada, en la mayoría de los casos, con problemas neurológicos y de desarrollo físico, que se clasifica en cinco grupos de complementación según el locus genético afectado. En dos de estos grupos, las mutaciones se producen en los genes CSA (ERCC8) y CSB (ERCC6), lo que resulta en un fenotipo con la vía TCR de ADN deteriorado. En los otros grupos, las mutaciones afectan a los genes XPB (ERCC3), XPD (ERCC2) o XPG (ERCC5), que, a su vez, dan lugar a un fenotipo con la vía del ner deficiente. Como resultado, los grupos deficientes en NER corresponden a individuos que son susceptibles a desarrollar tanto el síndrome de Cockayne como la XP, con mayores posibilidades de desarrollar cáncer de piel (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010). El cuadro clínico del individuo con síndrome de Cockayne también puede incluir pérdida auditiva neurosensorial, cataratas, retinopatía pigmentaria, fotosensibilidad de la piel y caries dental (CASTRO, 2016).

La tricotiodistrofia es una condición en la que el individuo afectado no realiza adecuadamente la formación de puentes sulfurosos, interfiriendo así en la síntesis de algunos aminoácidos que componen el cabello y las uñas, como la cisteína. Esto explica una característica peculiar de la enfermedad: uñas frágiles y cabello y drenajes quebradizos (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010). Otras manifestaciones que pueden aparecer en el cuadro clínico de un individuo con Tricotiodistrofia incluyen estatura baja, microcefalia, déficit cognitivo, facy característica – la barbilla retirada y las orejas grandes – displasia de uñas, fotosensibilidad, ictiosis, infertilidad y mayor predisposición a enfermedades infecciosas (CASTRO, 2016). En cuanto a la genética de la enfermedad, ya se han identificado cuatro genes asociados con el desarrollo de la tricotidotrofia: XPD, XPB, TTDA y TTDN1. Si bien esta última no tiene sus funciones aclaradas, se sabe que las tres primeras codifican proteínas que integran TFIIH, una estructura asociada con la vía DNA NER (SOLTYS, 2010).

El síndrome de XP/deSanctis-Cacchione consiste en una imagen de XP asociada con la coexistencia del hipogonadismo, el neonismo y la enfermedad neurológica grave en el individuo afectado. Los eruditos que nombraron el síndrome fueron los primeros en establecer una relación entre XP y la anormalidad neurológica (LERNER, 2014; SOLTYS, 2010).

Además de las enfermedades mencionadas, también se observa que los individuos con XP son más propensos a desarrollar neoplasias oculocutáneas en relación con las otras, un riesgo que se evalúa mil veces mayor. En los casos de XP de tipo C y E, hay una mayor incidencia de cáncer de piel (FELTES, 2014; HALKUD et al., 2014; OLIVEIRA et al., 2003).

Los principales tipos de neoplasias oculocutáneas que afectan a los individuos con XP son el carcinoma basocelular (CCB), el carcinoma de células escamosas (CCS) y el melanoma, siendo los dos primeros los más frecuentes. BCC se caracteriza por un crecimiento más lento y menores posibilidades de metaestametización, mientras que CPB tiene características opuestas (HALKUD et al., 2014; OLIVEIRA et al., 2003).

En cuanto a las neoplasias oculares, la mayor exposición a los rayos UV del sol principalmente los párpados susceptibilidades, la conjuntiva y la córnea al desarrollo de estas neoplasias.

En la literatura, hay informes de que regiones como la cavidad oral, la punta de la lengua, la médula ósea, los testículos, el estómago, los pulmones y el páncreas en pacientes con XP son más propensas a verse afectadas por una neoplasia en comparación con otras personas (FELTES, 2017; HALKUD, 2014). Con mayores posibilidades de desarrollar neoplasias, principalmente que involucran la piel, los pacientes con XP minimizan su esperanza de vida (MOURA, 2015).

TRATAMIENTO

Los XP no tienen cura porque es una enfermedad genética y las medidas adoptadas para el tratamiento son paliativas, buscando aumentar la esperanza de vida del paciente. Básicamente, el tratamiento gira en torno a la extirpación de cualquier tumor que surja, recomendando un seguimiento con dermatólogo. Es necesario que el paciente XP cambie sus hábitos de vida, usando ropa larga y disminuyendo las áreas expuestas a la luz. Además, el ejercicio de actividades en la noche, en lugar del período de día y de la noche, minimiza el número de XP del PACIENTE con la mayor fuente de luz UV que hay en la Tierra, el sol (LERNER, 2014).

Se informa que el uso de isotretinoína (ácido cisretinoico) reduce la aparición y proliferación de neoplasias cutáneas en pacientes con una alta incidencia de cáncer. Otra opción es el uso de enzimas de reparación encapsuladas en liposomas, como la endonucleosis T4 V y la fotolisis CPD, que reparan las lesiones de la CPD. La enzima T4 endonucleosis V corta la cinta de ADN dañada y metaboliza, generando productos accesibles para la maquinaria celular. Mientras que la fotoliasis de CPD, rompe los lazos en el anillo de ciclobutano formado entre pirimidinas. Para la reparación de 6-4 PP están las fotolílias de 6.4 PP que necesitan ser activadas por el uso de radiación UVA, lo que genera un cierto temor en el uso de esta característica porque la UVA puede causar otras lesiones que pueden ser problemáticas para los seres humanos (LEITE, 2008).

Otra herramienta de tratamiento es el uso de vectores adenoviral. En resumen, el dominio terminal del formato globoso del adenovirus interactúa con el receptor CAR (Receptor de Coxsackie-Adenovirus). Después de las interacciones entre el virus y la superficie celular, se produce la señal de endocitosis y el adenovirus es internalizado, liberado por el endomo y movido al núcleo celular por microtubulinas. Es necesario aclarar que en la construcción de vectores adenovirales, se eliminan las regiones y para que se inserten otras de interés. La ingeniería genética de adenovirus recombinante se obtuvo mediante ingeniería genética recombinante para los genes XPA, XPC, XPD y XPV, que son eficientes para la transducción y complementación de procesos celulares en humanos (LEITE, 2008). A través de una técnica basada en retrovirus, se ha notificado la transcomplementación de proteínas XPC, transduciendo XPC en células madre humanas, restaurando la capacidad total de NER. A pesar del éxito in vitro, en la práctica los retrovirus pueden causar efectos secundarios no controlables por aquellos que aplican la técnica– como las vías hematopoyéticas en sangre (DUPUY, et al., 2013).

La criocirugía o crioterapia es también una herramienta alternativa para el tratamiento de pacientes con XP, una técnica que consiste en congelar la zona lesionada y la indicación para este tipo de procedimiento tiene en cuenta el aspecto macroscópico de la lesión, dimensiones, ubicación, composición histológica y edad del paciente. La criocirugía utiliza principalmente nitrógeno líquido y consiste en una congelación muy rápida y severa, con posterior descongelación lenta, causando la muerte celular de la región afectada (ANTUNES; ANTUNES; SILVA, 2007).

El uso de la terapia fotodinámica (PDT) es una herramienta que permite el tratamiento de cánceres de XP, sin métodos invasivos o el uso de quimioterapia tóxica a tejidos sanos. Se ha informado que los estudios clínicos con ácido metil-δ-aminolevulinic y luz roja han demostrado ser una buena alternativa para el tratamiento del cáncer superficial de células basales en pacientes con XP (ZAMARR-N et al., 2017).

CONCLUSIÓN

La XP es una enfermedad genética que no tiene cura, resultante de defectos derivados de la vía NER y en la vía TLS de la reparación del ADN, y puede asumir 8 tipos diferentes de manifestaciones.

El individuo con XP tiene una piel fotosensible y cuando se expone a la radiación UV puede desarrollar varias complicaciones dermatológicas, teniendo una probabilidad exponencialmente mayor de desarrollar cánceres de células basales, espirocelulares y melanoma en comparación con un individuo normal para la XP, además de deficiencias neurológicas y oftalmológicas.

Las manifestaciones de XP están directamente relacionadas con el defecto genético que precede a su manifestación fenotípica, presentando puntos ineficientes en la cadena de reparación del ADN que cambian según el tipo de XP.

NER es sin duda la principal vía de reparación del ADN cuando se trata de XP, porque 7 tipos de XP se deben a este mecanismo de corrección de lesiones de ADN. NER se subdivide en dos subvescántezas: TCR-NER y GGR-NER, siendo la primera activa en las situaciones de bloqueo de alargamiento de rna y la segunda cuando hay daño espacial a la cinta de ADN doble.

En XP-V el by-pass de la cinta con lesión de ADN no se realiza por polimerasa pol eta sino por otra polimerasa de la familia Y que resulta en una tasa mucho mayor de errores en la vía de reparación TLS. Pol eta puede insertar nucleótidos en la cinta de ADN incluso con la presencia de la lesión, y es la polimerasa de la familia Y con la tasa de error más baja.

Los defectos en las vías de reparación del ADN pueden causar enfermedades distintas de la XP como el síndrome de Cockayne y la tricotriodistrofia, e incluso pueden tener manifestaciones concomitantes como el síndrome de XP/deSanctis-Cacchione.

El tratamiento para la XP es paliativo. Consiste en protectores UV específicos, fármacos, enzimas de reparación, vectores adenoviral, criocirugía, PDT, extirpación quirúrgica de tumores y seguimiento psicológico.

REFERENCIAS

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[1] Estudiante de medicina. Universidad Federal de Amapá (UNIFAP).

[2] Estudiante de medicina. Universidad Federal de Amapá (UNIFAP).

[3] Estudiante de medicina. Universidad Federal de Amapá (UNIFAP).

[4] Académico médico. Universidad Federal de Amapá (UNIFAP).

[5] Estudiante de medicina. Universidad Federal de Amapá (UNIFAP).

[6] Biólogo, Doctor en Teoría e Investigación del Comportamiento, Profesor e investigador del Curso de Grado en Química del Instituto de Educación Básica, Técnica y Tecnológica de Amapá (IFAP).

[7] Biólogo, Doctor en Enfermedades tópicas, Profesor e investigador del Curso de Educación Física de la Universidad Federal de Pará (UFPA).

[8] Teólogo, Doctor en Psicoanálisis, investigador del Centro de Investigación y Estudios Avanzados (CEPA).

[9] Doctor, Máster en Enseñanza y Ciencias de la Salud, Profesor e investigador del Curso Médico del Campus Macapá de la Universidad Federal de Amapá (UNIFAP).

[10] Biomédica, Doctora en Enfermedades tópicas, Profesor e investigador en el Colegio Estácio de Sá, Macapá.

[11] Biomédica, Doctora en Enfermedades tópicas, Profesora e investigadora del Curso Médico del Campus macapá de la Universidad Federal de Amapá (UNIFAP).

Enviado: Marzo de 2020.

Aprobado: Marzo de 2020.

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