Aspects généraux de Xeroderma pigmentosum: un examen

DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/sante/generaux-de-xeroderma
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CONTEÚDO

ARTICLE DE RÉVISION

MOREIRA, Danilo José Silva [1], FONSECA, Juliana Brito da [2], ROSSI, Karoline [3], VASCONCELOS, Suzana dos Santos [4], OLIVEIRA, Vinicius Faustino Lima de [5], DIAS, Claudio Alberto Gellis de Mattos [6], OLIVEIRA, Euzébio de [7], DENDASCK, Carla Viana [8], ARAÚJO, Maria Helena Mendonça de [9], BRITO, Maysa Vasconcelos [10], FECURY, Amanda Alves [11]

MOREIRA, Danilo José Silva. Et al. Aspects généraux de Xeroderma pigmentosum: un examen. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. An 05, Ed. 03, Vol. 11, p. 114-126. En mars 2020. ISSN: 2448-0959, Lien d’accès: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/sante/generaux-de-xeroderma, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/sante/generaux-de-xeroderma

RÉSUMÉ

Xeroderma Pigmentoso (XP) est une maladie génétique rare, récessive et autosomique qui affecte également les deux sexes et toutes les ethnies, étant étroitement associée aux communautés avec un taux élevé de consanguinité. L’objectif de cet examen était de détailler les principales voies de réparation de l’ADN de XP, les différents défauts fonctionnels qui entraînent le développement des 8 types d’XP, les principales caractéristiques de l’image clinique d’un patient atteint d’XP, les principales comorbidités associées à XP, et les traitements disponibles ou qui sont encore en études pour les personnes touchées par XP. La recherche bibliographique a été réalisée dans les bases de données : Redalyc, Dépôt institutionnel de l’Université fédérale de Juiz de Fora, Scielo, Bibliothèque numérique brésilienne des thèses et mémoires, Science Research.com, Lilas et Pub Med, en utilisant des mots clés ou leurs associations : Xeroderma – Xeroderma Pigmentoso. XP est une maladie génétique qui n’a pas de remède; l’individu avec XP a une peau photosensible et, une fois exposé au rayonnement UV, peut développer plusieurs complications dermatologiques ; les manifestations de XP sont directement liées au défaut génétique ; NER est sans aucun doute la principale voie de réparation de l’ADN quand il s’agit de XP; dans XP-V, le passage de la bande avec la lésion d’ADN n’est pas fait par pol eta de polymésase mais par une autre polymése de la famille Y ; les défauts dans les voies de réparation d’ADN peuvent causer non seulement XP, mais également d’autres maladies ; et le traitement de l’XP est palliatif. Il se compose de l’utilisation de protecteurs UV spécifiques, médicaments, enzymes de réparation et vecteurs adénoviraux, ainsi que la cryochirurgie, la thérapie photodynamique (PDT), l’ablation chirurgicale des tumeurs et le suivi psychologique.

Mots-clés: Xeroderma Pigmentoso, réparation, comorbidité, traitement.

INTRODUCTION

Xeroderma Pigmentoso (XP) est une maladie génétique rare, récessive et autosomique qui touche également les deux sexes et toutes les ethnies, étant étroitement associée aux communautés ayant un taux élevé de consanguinité (DANTAS, 2018; OLIVEIRA, 2003).

On sait qu’il existe une relation entre le développement de l’XP et les défauts dans la réparation de l’ADN, qui consistent en des mécanismes utilisés par la cellule pour corriger les dommages à l’ADN, en évitant l’induction de mutations (SANTIAGO, 2015).

Le développement de chacun des huit types d’XP est conditionné par différents défauts fonctionnels, qui impliquent des voies de réparation d’ADN (SANTIAGO, 2015).

Les personnes atteintes d’XP, ainsi que dans toute autre maladie, présentent des caractéristiques symptomatologiques qui conduisent à l’établissement d’une image clinique, qui correspond à l’ensemble des symptômes présentés par le patient (PRIBERAM DICIONÁRIO, 2020).

Dans la littérature, il existe des preuves de l’association entre XP et le développement d’autres comorbidités, qui consistent en l’apparition de deux maladies ou plus en même temps chez un individu (GOLDMAN; AUSIELLO, 2011).

Au fil du temps, pour améliorer la qualité de vie d’une personne xp, plusieurs traitements ont été développés, qui consistent en des moyens de prendre soin d’un patient (SCOTTINI, 2017).

OBJECTIFS

Détaillez les principaux moyens de réparer l’ADN de XP.

Détaillez les différents défauts fonctionnels qui entraînent le développement des 8 types d’XP.

Détailler les principales caractéristiques de l’image clinique d’un individu avec XP.

Détailler les principales comorbidités associées à XP

Détailler les traitements disponibles ou les traitements qui sont encore en études pour les personnes touchées par XP.

MÉTHODE

La recherche bibliographique a été réalisée dans les bases de données : Redalyc, Dépôt institutionnel de l’Université fédérale de Juiz de Fora, Scielo, Bibliothèque numérique brésilienne des thèses et mémoires, Science Research.com, Lilas et Pub Med, en utilisant des mots clés ou leurs associations : Xeroderma – Xeroderma Pigmentoso.

Les critères d’inclusion utilisés dans la recherche étaient la disponibilité complète en ligne, l’approche directe sur XP ou sur certains aspects pertinents par rapport à cette pathologie et le texte de l’ouvrage écrit en anglais, portugais ou espagnol. En ce qui concerne les critères d’exclusion appliqués, il y a des travaux en double et des travaux effectués avant l’an 2000.

Une recherche a été effectuée dans les bases de données mentionnées afin d’énumérer les études existantes liées à XP dans la littérature. D’après une lecture antérieure des titres et des résumés des journaux trouvés, les productions qui ne répondaient pas à ce qui devait écrire cette revue ont été rejetées. Le texte intégral des productions qui ont traversé les étapes précédentes a ensuite été lu, sélectionnant pour cet examen ceux qui abordaient les aspects pertinents de XP.

RÉSULTATS

VOIES DE RÉPARATION DE L’ADN ET DE L’XP

La forme variante de XP (XP-V) est liée à l’absence de pol eta de polymélase présente dans la voie de réparation transinjury (TLS) (CASTRO, 2016). Tous les autres types de manifestations xp sont directement liés à des défauts dans la voie de réparation d’excision de nucléotide (NER), qui est formée par l’action commune d’environ 30 protéines (SANTIAGO, 2015).

NER reconnaît les distorsions spatiales dans la structure de la molécule d’ADN, corrigeant les lésions causées par l’action de la lumière ultraviolette (UV), produits dérivés de l’activation des hydrocarbures aromatiques polycycliques, des produits oxydants et des produits formés par chimiothérapie (MORI, 2015; MOURA, 2015; SANTIAGO, 2015).

NER a deux voies: la Transcription Coupled Repair (TCR, de l’anglais Transcription Coupled Repair) et la Global Genome Repair (GGR, de l’anglais Genome Global Repair) (MORI, 2015; MOURA, 2015; SANTIAGO, 2015).

TLS fait un by-pass d’une lésion spatiale d’ADN et la polymése principale impliquée dans ce processus est le pol eta. En l’absence de pol eta, la polymésase qui fait le passage de la lésion est le pol iota, qui a un taux d’erreur beaucoup plus élevé que pol eta (CASTRO, 2016; LERNER, 2014).

MÉCANISMES GÉNÉTIQUES IMPLIQUÉS DANS LE DÉVELOPPEMENT DE XP

Les sept protéines du groupe de complémentarité Xeroderma Pigmentoso – XPA, XPB, XPC, XPD, XPE et XPF et XPG – font partie de la voie ner de l’ADN. Les complications dans les gènes codant ces protéines ont comme conséquence XP dû à l’inefficacité de NER (MORENO, 2017 ; SANTIAGO, 2015).

Dans XP-V, le fonctionnement de la voie de NER de l’ADN est normal, cependant, la fonction de la η de pol de polymésase, une enzyme synthétisée du gène DE POLH et responsable du passage de l’ADN, est compromise, causant l’inefficacité de la voie de TLS (MORENO, 2017).

IMAGE CLINIQUE DE XP

Les patients présentant XP peuvent présenter des manifestations cliniques à large spectre : sensibilité au rayonnement UV, prédisposition au développement de tumeur, vieillissement prématuré de la peau, érythèmes, complications neurologiques et développement altéré de corps (CHAIBUB, 2011 ; DANTAS, 2018; LEITE, 2008; VIANA, 2011).

COMORBIDITÉS ASSOCIÉES À XP

Le syndrome de Cockayne, la trichothiodystrophie et le syndrome XP/deSanctis-Cacchione sont des maladies associées à l’XP en raison de défauts qui rendent impossible le fonctionnement parfait des voies de réparation de l’ADN. Ce syndrome inclut également la perte auditive neurosensorielle, la cataracte, la rétinopathie pigmentaire, la photosensibilité de peau et les caries dentaires. (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010).

Dans trichothiodystrophy, l’individu affecté peut présenter avec la stature courte, la microcéphalie, le déficit cognitif, le facy caractéristique – le menton retiré et les grandes oreilles – dysplasie d’ongle, photosensibilité, ichthyosis, érectile d’inf et plus grande prédisposition aux maladies infectieuses (CASTRO, 2016 ; SOLTYS, 2010).

Xp/deSanctis-Cacchione syndrome se compose d’une image d’XP liée à la coexistence de l’hypogonadism, du néonisme et de la maladie neurologique grave dans l’individu affecté (LERNER, 2014 ; SOLTYS, 2010).

TRAITEMENTS DISPONIBLES

Fondamentalement, le traitement tourne autour de l’enlèvement de toutes les tumeurs qui surviennent et des changements dans les habitudes de vie de l’individu affecté, tels que l’utilisation de vêtements longs et l’exercice des activités la nuit (LERNER, 2014).

L’isotrétinoïne (acide cisretinoïque) est utilisée dans certains cas; un autre outil de traitement est l’utilisation de vecteurs adénoviraux (LEITE, 2008). La cryochirurgie ou la cryothérapie est également un outil alternatif pour le traitement des patients XP (ANTUNES; ANTUNES; SILVA, 2007). L’utilisation du PDT est également un outil qui permet le traitement des cancers à partir de XP (ZAMARRÓN et coll., 2017).

DISCUSSION

VOIE DE RÉPARATION D’EXCISION DE NUCLÉOTIDE

Quant aux étapes de NER, la lésion est d’abord identifiée, suivie de l’ouverture de la double bande et de la vérification de la lésion. Peu de temps après, le complexe pré-incisionnel est formé qui cause la coupe de l’oligopeptide contenant la lésion et la synthèse de réparation (MORI, 2015).

Les deux sous-itinéraires de NER – TCR et GGR – sont classés selon les machines cellulaires utilisées pour effectuer la réparation (SANTIAGO, 2015).

Fondamentalement, TCR-NER se produit quand il ya un blocage à la progression de l’ARN polymésase I ou II (ARN dans). La protéine CSB (Cockayne Syndrome Complementation group B) a une forte affinité pour l’ARN et on croit que cette interaction augmente en intensité lorsque l’ARN pol rencontre quelques obstacles physiques qui empêchent la continuité du processus de transcription, résultant en une interaction intense du CSB et du complexe transcriptionnel. Par conséquent, le CSB est considéré comme la première protéine qui répond à une blessure dans le processus TCR-NER (MORI, 2015).

L’interaction accrue entre le CSB et l’ARN pol se produirait lorsque la transcription était interrompue par une lésion dans le ruban matrice, qui est censée déplacer le CSB vers l’arrière (backtracking). Ce déplacement libérerait les sites de liaison et ouvrirait d’autres protéines de réparation. Selon les régressions de l’ARN pol, la protéine de réplication A (RPA, de l’anglais Replication Protein A) se lie aux sites du brin simple empêchant la renaturation, en plus de signaler le recrutement de XPA sur le site de la lésion. Le CSB recrute également l’ASC (groupe de complémentarité du syndrome de Cockayne A). L’ASC agit dans l’ubiquinisation du CSB, un processus très important pour le TCR-NER, puisque le CSB chimérique a la capacité de récupérer les défauts moléculaires du CSB. À partir de ce moment, les mécanismes de réparation des blessures sont courants entre TCR-NER et GGR-NER (CASTRO, 2016; MORI, 2015).

La sous-via GGR-NER, comme indiqué précédemment, agit lorsque des dommages à la double bande d’ADN déforment la structure spatiale, compromettant la double hélice. La reconnaissance est donnée par deux complexes protéiques, l’UV-DDB qui est un hétérodmer résultant de l’union de DDB1 et DDB2 et un autre hétérodmer XPC-RAD23B/hHr23B-Centrina 2, qui est le premier à reconnaître la lésion. Les protéines XPC sont la composante de son hétérodmer qui reconnaît réellement la lésion, car elle a une affinité liant l’ADN et a cette capacité de liaison accrue plus la lésion spatiale de la double hélice est déformée. Le complexe UV-DDB réduit le temps de réparation des CPD et des 6-4 PP (photoproduits dérivés de l’interaction entre les rayons UV et la peau) en raison d’une fonction stabilisatrice qu’il exerce sur le NER. Les patients xp-e ont une diminution marquée de la réparation de 6-4 PP (CASTRO, 2016 ; FELTES, 2017; MORI, 2015; PUUMALAINEN, et coll., 2015).

Après le processus d’identification, les étapes suivantes du NER suivent un chemin commun dans les deux voies subpathiques avec le recrutement de TFIIH (Transcription Factor Human II), un complexe multiprotéineux avec 10 sous-unités, dans lequel des protéines xpb et XPD sont trouvées. Ce sont des helicases dépendantes de l’ATP qui déroulent l’ADN dans des polarités opposées. Le XPD se déploie dans la direction 5′-3′, tandis que le XPB dans la direction 3′-5′. XPB peut être plus efficace dans l’assemblage de TFIIH que dans le processus d’héliase. XPD a un domaine structurel en forme d’arc très étroit à travers lequel il se déplace à travers le ruban simple déroulé. Comme la taille du trou formé par l’arc n’est pas grande, XPD peut être considéré comme un facteur de vérification des dommages, car les blessures de grande ampleur ne passeront pas en raison de l’obstacle physique. Dans ce contexte, jusqu’à présent il y a l’ouverture de la double bande et la vérification de la lésion. Après le processus, l’étape suivante consiste à assembler le complexe pré-incisionnel, avec la connexion de XPA, RPA et XPG et l’arrêt du complexe XPC-hHR23B. Une des fonctions de XPA est de détecter certaines blessures qui n’ont pas été remarquées par XPD, ainsi que de se connecter dans la direction opposée à celle de XPB, à l’extrémité 5′ de la bande blessée. L’APR relie le ruban non blessé couvrant environ trois douzaines de nucléotides, et pour aider au positionnement correct des endonucleases, en plus de déplacer le XPC, qui quitte le complexe TFIIH. XPG et le complexe ERCC1-XPF sont les endonucleases qui ont reçu l’aide de l’APR pour se positionner et qui acciseront l’oligomer avec la lésion et permettront la continuité du processus de réparation (CASTRO, 2016; MORI, 2015; SANTIAGO, 2015).

Pour terminer le processus, une nouvelle bande d’ADN simple est synthétisée pour occuper le site endommagé, avec l’action des polyméses en δ et pol η dans la synthèse de la nouvelle bande et l’action de la ligase D’ADN I ou II, qui modifie la nouvelle bande au site (CASTRO, 2016 ; FELTES, 2017).

LA VOIE DE RÉPARATION PAR SYNTHÈSE TRANSLESION

L’existence d’une lésion d’ADN entraîne un changement dans la structure spatiale de la double bande, rendant impossible la reconnaissance des bases azotés par les polyméses réplicatrices de la famille A (α β ε), qui ne fonctionnent parfaitement que dans l’ADN intact, ce qui peut conduire à l’arrêt de la fourche de réplication et, par conséquent, de l’apoptose cellulaire (LERNER, 2014; MORENO, 2017).

Les polymétéases de la famille Y, principalement pol eta, sont les plus qualifiées pour effectuer la réparation de l’ADN endommagé, parce qu’elles ont de plus petits emplacements catalytiques de paume et de pouce, qui permet l’insertion des nucléotides même avec la présence de la lésion dans le ruban d’ADN. Avec ce processus, la fourche de réplication est empêchée pendant une longue période, ce qui pourrait déclencher un processus d’apoptose cellulaire (CASTRO, 2016).

Au moment où les polymélases réplictives sont empêchées de se reproduire par un certain obstacle physique dans la bande d’ADN, l’antigène de prolifération de cellules nucléaires (PCNA) aura sa lysine 164 monoubiquitinized par la ligase complexe d’ubiquitine E2/E3. Ce changement favorise l’affinité accrue de PCNA avec des polymésexes de la famille de Y, fournissant un appel pour des polymésases de TLS, ayant pour résultat la substitution des polymélas prolifératifs, et l’interaction de Pol eta avec le site de la lésion constituant le by-pass (CASTRO, 2016).

Fait la déviation par Pol eta ou une autre polymése de la famille Y, une autre polymése de la famille B, principalement Pol zeta, insère des bases pour quelques paires de plus à venir. Après le passage, Pol eta est desubiquitinized par la protéine USP7. Avec cela, les polyméses de la famille A, principalement le delta de Pol, poursuivent le processus de réplication de l’ADN (CASTRO, 2016; LERNER, 2014).

LES TYPES DE PIGMENTOSO XERODERMA

Xeroderma pigmentosum type A (XP-A) se compose d’une expression phénotypique dérivée de l’altération du gène XPA, qui a 6 exons situés sur le chromosome 9q22.3 et l’extension de 25 kpb. La protéine transcrite à partir du gène XPA a 42 kDa et des domaines qui soutiennent sa liaison à l’ADN, doigts de zinc doigts de zinc doigts de zinc (DANTAS, 2018; LEITE, 2008). Les patients présentant une carence dans ce mécanisme cellulaire ont altéré la capacité de former correctement le complexe pré-incisionnel, qui serait l’arrangement correct de la machinerie cellulaire aux extrémités des dommages d’ADN (BENSENOUCI et autres, 2016). Au Japon et en Asie, la plupart des cas d’XP sont liés au gène XPA, présentant la mutation dans le dernier nucléotide de l’exon 3 (LEITE, 2008).

Xeroderma Pigmentosum type B est une forme de manifestation de la maladie résultant de la non-synthèse de la protéine XPB/ERCC3. Le gène XPB est situé sur le chromosome 2q21 et son insuffisance nuit au système nerveux, ainsi que fait partie du syndrome de Cockayne (DANTAS, 2018). La protéine XPB est une helicase ATP (Adenosine Triphosphate) dépendante qui suit la bande d’ADN dans la direction de 3′-5′, recrutée après la reconnaissance initiale de la lésion à l’époque où le TCR (Transcription Coupled Repair) et le GGR (Global Genomic Repair) convergent vers une voie commune de NER (CASTRO, 2016).

Xeroderma Pigmentosum type C (XP-C), à son tour, se produit lorsque des anomalies génétiques affectent le gène XPC, qui a 16 exons et 33 Kpb et est situé dans le locus 3p25. La protéine transcrite à partir du gène XPC a 940 acides aminés et se lie à d’autres protéines, hHR23B et centrine 2, formant un complexe protéique avec le domaine terminal C-liant à l’ADN humain et au facteur de transcription II, qui reconnaît des lésions d’ADN (LEITE, 2008). La mutation la plus commune dans le gène XPC est une suppression de 2bp. Selon une étude algérienne analysant 17 patients atteints de XP-C, tous avaient une homozygose pour la suppression de 2 bp. La suppression la plus fréquente entraîne une résiliation codon inefficace, ce qui nuit à l’interaction entre les protéines XPC, hHR23B, Centrine 2 et TFIIH, qui sont essentielles à la reconnaissance des dommages causés par l’ADN, et au début de la voie de réparation du NER (BENSENOUCI et coll., 2016).

Xeroderma Pigmentosum type D est associé à des défauts dans le gène XPD, qui est situé sur le chromosome 19.q13.2-13.3. La protéine transcrite à partir de ce gène est liée à l’excision et à la réparation de l’ADN. Des défauts dans l’expression de cette protéine sont également associés aux maladies telles que Trichodystrophy et syndrome de Cockayne (DANTAS,2018). La protéine XPD est une hélicase d’ADN qui fait partie de TFIIH, responsable de stabiliser les protéines à l’emplacement de la lésion. En outre, XPD est dépendant de l’ATP, et déroule la double bande d’ADN dans la direction de 5′-3′, l’inverse de la protéine XPB (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010).

Xeroderma Pigmentosum type E (XP-E) est lié à des mutations sur le chromosome 11p12-p11. Le gène XPE est responsable de la synthèse des protéines de liaison de l’ADN (DANTAS, 2018). Le produit codé à partir du gène XPE est la protéine DDB2 (FELTES, 2017). La protéine XPE est formée par les sous-unités p127/DDB1 et p48/DDB2 et participe aux voies de correction des lésions d’ADN, reconnaissant des lésions qui n’ont pas été reconnues par le complexe XPC-hHR23B comme teintures pyrimidines de cyclobutane (CPD) (LERNER, 2014). XPE n’est utilisé que dans la sous-route GGR-NER. Dans le cas du TCR, la protéine xpe et le XPC-hHR23B ne sont pas nécessaires. Le blocus physique de l’ADN pour la continuation de la polymésase II d’ARN est le signe du recrutement de cette protéine (LEITE, 2008).

Xeroderma Pigmentosum type F (XP-F) provient d’une mutation dans le gène situé sur le chromosome 16p13.3-p13 (DANTAS, 2018). La protéine XPF se lie à la protéine ERCC1 et forme l’hétérodmer XPF-ERCC1. La protéine XPF est un produit du gène XPF/ERCC4, avec 103 kDa. La stabilisation du complexe est associée à l’union des deux protéines. Le complexe XPF-ERCC1 a un domaine situé dans XPF avec des propriétés catalytiques nucléasse, participant à la voie NER de l’ADN. Il est également présent dans d’autres voies de réparation d’ADN, telles que l’ADN DSB/QFD (Double Strand break ou rupture de double brin) et le croisement entre les bandes d’ADN (LERNER, 2014). L’incision de l’oligonucléotide qui possède la lésion ne se produit qu’après l’arrivée du complexe XPF-ERCC1, qui est le premier à faire l’incision dans la direction 3′, laissant un radical hydroxyle dans lequel la synthèse de réparation (MORI, 2015) sera initiée par une enzyme de polymésase d’ADN.

Xeroderma Pigmentosum type G (XP-G) est associé à des anomalies dans le gène situé sur le chromosome 13q33 (DANTAS,2018). La protéine XPG est une endonuclease qui décompose l’ADN blessé, et son action commence environ 5 nucléotides avant le site de lésion dans la direction 3′. L’incision dans la direction 5′ par hétérodmer XPF/ERCC1 exige également la présence de protéine XPG dans la voie de réparation de NER. Les patients qui manifestent la maladie XP-G ont NER extrêmement déficient, et les insuffisances dans le gène codant XPG ont comme conséquence le phénotype XP/CS, quand l’individu présente simultanément Xeroderma pigmentosum et syndrome de Cockayne. XPG agit comme un coactivateur de transcription PC4/CF4 (Positive Cofactor 4 ou 4 cofacteur positif) qui empêche la mutation et la mort cellulaire des dommages oxydatifs d’ADN. PC4 fonctionne en enlevant XPG des régions où la polymésase arn a trouvé une blessure, libérant le site pour le processus de réparation. En outre, XPG stabilise TFIIH et permet la phosphorylation des récepteurs nucléaires, ayant un rôle important dans l’expression de gène (SOLTYS, 2010).

La variante Xeroderma Pigmentosum (XP-V) est une maladie résultant de l’absence de polymése dans η, codée à partir du gène POLH. Le η est composé de 11 éxons, 713 acides aminés et sa fonction centrale est d’effectuer le passage de l’ADN (MORENO, 2017). Les patients XP-V ont la voie de réparation d’ADN par excision normale de nucléotide, mais ont d’autres mécanismes défectueux de réparation, tels que le mécanisme de transfonction qui, en plus de métaboliser des produits photo, dégrade également les espèces réactives d’oxygène (LIU ; CHEN, 2006). Le η reproduire l’ADN avec des lésions en faisant des déviations, diminuant l’incidence du cancer en diminuant la mutagenèse. Chez les patients XP-V, les sites blessés en raison de l’exposition à la lumière UV ont la réplication de l’ADN interrompu et le cours du processus est plus sujettes à des erreurs parce que pol η est la polymése la plus spécialisée dans le by-pass. En l’absence de pol η, d’autres polymétéases d’une même famille (comme pol ι) font l’écart, mais avec une faible spécificité de l’insertion des bases correspondantes dans la bande complémentaire, causant de nombreuses mutations qui entraînent des cancers de la peau (LERNER, 2014; MORENO, 2017).

Polymerase pol η peut effectuer le passage dans les deux principaux photoproduits formés après exposition à la lumière UV – les dyes pyrimidines cyclobutane et 6,4 PP – et agir également sur des bases oxydées (MORENO, 2017). Les connaissances acquises jusqu’en 2017 sur XP-V sont que son développement se fait au contact des rayons UVB et des UVC. Cependant, cette relation ne peut pas être délimitée seulement avec ces longueurs d’onde, puisqu’il y a peu d’études décrivant les effets mutagènes des UVA dans les patients XP-V (MORENO, 2017). Dans l’État de Goiás, situé au Brésil, une communauté de la ville d’Araras a une fréquence d’un cas de XP-V pour 200 personnes (MORENO, 2017).

LES MANIFESTATIONS CLINIQUES DE XERODERMA PIGMENTOSO

Les personnes atteintes de XP-A suivent un cours clinique qui entraîne l’apparition de symptômes neurologiques déjà dans l’enfance. Dans les patients présentant XP-A qui ont atteint l’âge adulte, la perte neuronale étendue et la gliose de la matière blanche dans le système nerveux central (CNS) sont observées. On croit que les facteurs acquis, tels que le stress oxydatif ou la toxicité aléatoire des acides aminés, peuvent être liés à des manifestations neurologiques chez les patients atteints de XP-A (UEDA et coll., 2012).

En ce qui concerne XP-C, il a été constaté par des missionnaires de Good Samaritans International en partenariat avec des médecins guatémaltèques qu’un village guatémaltèque a une incidence élevée de patients XP-C. Il n’y avait aucune présentation des symptômes neurologiques, cependant les enfants n’étaient pas plus de dix ans, ont eu la prolifération avancée de tumeur, la gangrène et l’infection, avec des rapports de douleur grave après exposition au soleil (CLEAVER, et autres, 2011).

En raison de la fonction importante de la protéine XPD dans la voie de réparation de NER, les patients XP-D présentent l’insuffisance grave de voie de NER, menant à la dégénérescence neurologique des patients d’homozygote dans environ 20% à 30% de cas (RIBEIRO et autres, 2018).

Les patients atteints de XP-E, semblables aux patients atteints de XP-C, n’ont généralement pas de maladies neurologiques, bien qu’ils puissent présenter des anomalies du SNC pour des raisons génétiques et environnementales dans certains cas (ORTEGA-RECALDE et coll., 2013).

De tous les patients atteints d’XP, 20% sont XP-V et ont un pronostic plus favorable que XP classique (XP-A à XP-G), déficient en NER. La photosensibilité des patients atteints de V-XP est accentuée au début de l’âge adulte, lorsque les premières lésions malignes apparaissent. En outre, les individus avec XP-V ne présentent pas de lésions neurologiques (LERNER, 2014).

Des manifestations neurologiques sont présentes dans les groupes de complémentarité XP-A, XP-B, XP-D et XP-G (BENSENOUCI et coll., 2016).

Les individus XP sont plus susceptibles de développer des néoplasmes oculocutanés par rapport aux autres, avec les principaux types étant le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome épithodique de cellules (CSC) et le mélanome (FELTES, 2014 ; HALKUD et coll., 2014; OLIVEIRA et al., 2003).

En ce qui concerne les néoplasmes oculaires, les paupières, la conjonctive et la cornée sont les régions les plus sensibles au développement des néoplasmes (HALKUD et coll., 2014).

Dans la littérature, il y a également des rapports que des régions telles que la cavité buccale, le bout de la langue, la moelle, les testicules, l’estomac, les poumons et le pancréas dans les patients d’XP sont plus susceptibles d’être affectées par un néoplasme comparé à d’autres personnes (FELTES, 2017 ; HALKUD et coll., 2014).

LA RELATION ENTRE XERODERMA PIGMENTOSO ET LE DÉVELOPPEMENT DES COMORBIDITÉS

L’apparition de défauts dans la voie NER des susceptibilités d’ADN de l’individu affecté pour développer non seulement XP classique, mais aussi d’autres maladies autosomiques et récessives, telles que le syndrome de Cockayne, la trichotriodystrophie, le syndrome cerveau-oculus-squelettique, le syndrome sensible aux UV, le syndrome XPF-ERCC1 et le syndrome XP/deSanctis-Cacchione, tous deux présentant comme caractéristique commune l’augmentation de la sensibilité aux rayons UV (MOURA, 2015 ; SOLTYS, 2010).

Le syndrome de Cockayne est une condition clinique associée, dans la plupart des cas, aux problèmes neurologiques et physiques de développement, étant classifié en cinq groupes de complémentarité selon le locus de gène affecté. Dans deux de ces groupes, des mutations se produisent dans les gènes CSA (ERCC8) et CSB (ERCC6), ayant pour résultat un phénotype avec la voie altérée de TCR d’ADN. Dans les autres groupes, les mutations affectent les gènes XPB (ERCC3), XPD (ERCC2) ou XPG (ERCC5), ce qui, à son tour, entraîne un phénotype avec la voie ner déficiente. En conséquence, les groupes ner-déficients correspondent aux individus qui sont susceptibles de développer le syndrome de Cockayne et XP, avec des chances plus élevées de développer le cancer de peau (CASTRO, 2016 ; SOLTYS, 2010). L’image clinique de l’individu avec le syndrome de Cockayne peut également inclure la perte d’audition neurosensorielle, la cataracte, la rétinopathie pigmentaire, la photosensibilité de peau et les caries dentaires (CASTRO, 2016).

Trichothiodystrophy est une condition dans laquelle l’individu affecté n’effectue pas correctement la formation de ponts de sulfure, interférant ainsi dans la synthèse de certains acides aminés qui composent les cheveux et les ongles, tels que la cystéine. Cela explique une caractéristique particulière de la maladie : ongles fragiles et cheveux cassants et drains (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010). D’autres manifestations qui peuvent apparaître dans l’image clinique d’un individu avec Trichothiodystrophy incluent la stature courte, la microcéphalie, le déficit cognitif, le facy caractéristique – le menton retiré et les grandes oreilles – dysplasie d’ongle, photosensibilité, ichthyosis, infertilité et plus grande prédisposition aux maladies infectieuses (CASTRO, 2016). En ce qui concerne la génétique de la maladie, quatre gènes associés au développement de la trichothiodystrophie ont déjà été identifiés : XPD, XPB, TTDA et TTDN1. Bien que ce dernier n’a pas ses fonctions clarifiées, on sait que les trois premières protéines encodent qui intègrent TFIIH, une structure associée à la voie de NER d’ADN (SOLTYS, 2010).

XP/deSanctis-Cacchione Syndrome se compose d’une image XP associée à la coexistence de l’hypogonadisme, le néonisme et la maladie neurologique grave chez l’individu affecté. Les chercheurs qui ont nommé le syndrome ont été les premiers à établir une relation entre XP et anomalie neurologique (LERNER, 2014; SOLTYS, 2010).

En plus des maladies mentionnées, il est également observé que les individus XP sont plus susceptibles de développer des néoplasmes oculocutanés par rapport aux autres, un risque qui est évalué à mille fois plus élevé. Dans les cas de type C et E XP, il y a une incidence plus élevée de cancer de la peau (FELTES, 2014 ; HALKUD et coll., 2014; OLIVEIRA et al., 2003).

Les principaux types de néoplasmes oculocutanés affectant les individus XP sont le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome épisque (CSC) et le mélanome, les deux premiers étant les plus fréquents. BCC se caractérise par une croissance plus lente et des chances plus faibles de métastatisation, tandis que le CPB a des caractéristiques opposées (HALKUD et coll., 2014; OLIVEIRA et al., 2003).

En ce qui concerne les néoplasmes oculaires, l’exposition plus élevée aux rayons UV du soleil principalement susceptibilités paupières, conjonctive et cornée au développement de ces néoplasmes.

Dans la littérature, il y a des rapports que des régions telles que la cavité buccale, le bout de la langue, la moelle, les testicules, l’estomac, les poumons et le pancréas dans les patients d’XP sont plus susceptibles d’être affectées par un néoplasme comparé à d’autres personnes (FELTES, 2017 ; HALKUD, 2014). Avec des chances plus élevées de développer des néoplasmes, impliquant principalement la peau, les patients XP minimisent leur espérance de vie (MOURA, 2015).

TRAITEMENT

XP n’a pas de remède parce qu’il s’agit d’une maladie génétique et les mesures adoptées pour le traitement sont palliatives, cherchant à augmenter l’espérance de vie du patient. Fondamentalement, le traitement tourne autour de l’enlèvement de toutes les tumeurs qui se posent, recommandant un suivi avec dermatologue. Il est nécessaire que le patient XP changer leurs habitudes de vie, le port de vêtements longs et la diminution des zones exposées à la lumière. En outre, l’exercice d’activités dans la nuit, au lieu de la période de jour et de soirée, minimise le nombre de PATIENT XP avec la plus grande source de lumière UV qui est sur Terre, le soleil (LERNER, 2014).

Il est rapporté que l’utilisation de l’isotrétinoïne (acide cisretinoïque) réduit l’apparition et la prolifération des néoplasmes cutanés chez les patients présentant une incidence élevée de cancer. Une autre option est l’utilisation des enzymes de réparation encapsulées dans les liposomes, tels que T4 endonucleosis V et CPD-photoliasis, qui réparent les lésions de CPD. L’enzyme T4 endonucleosis V coupe le ruban d’ADN endommagé et métabolise, générant des produits accessibles aux machines cellulaires. Alors que la photoliase CPD, rompt les liens dans l’anneau de cyclobutane formé entre les pyrimidines. Pour la réparation des 6-4 PP il y a les photoliases du PP 6.4 qui doivent être activées par l’utilisation du rayonnement UVA, qui génère une certaine crainte dans l’utilisation de cette dispositif parce que UVA peut causer d’autres dommages qui peuvent être problématiques à l’homme (LEITE, 2008).

Un autre outil de traitement est l’utilisation de vecteurs adénoviraux. En résumé, le domaine terminal du format globose de l’adénovirus interagit avec le récepteur CAR (récepteur Coxsackie-Adenovirus). Après les interactions entre le virus et la surface cellulaire, le signal d’endocytose se produit et l’adénovirus est intériorisé, libéré par l’endomo et déplacé vers le noyau cellulaire par des microtubulines. Il est nécessaire de préciser que dans la construction de vecteurs adénooviaux, les régions sont supprimées et que d’autres d’intérêt doivent être insérés. Le génie génétique recombinant d’adénovirus a été obtenu au moyen du génie génétique recombinant pour les gènes XPA, XPC, XPD et XPV, qui sont efficaces pour la transduction et la complémentarité des processus cellulaires chez l’homme (LEITE, 2008). Grâce à une technique à base de rétrovirus, la transcomplementation des protéines XPC a été signalée, transduisant XPC en cellules souches humaines, rétablissant ainsi la capacité totale de NER. En dépit du succès in vitro, dans la pratique les rétrovirus peuvent causer des effets secondaires non contrôlables par ceux qui appliquent la technique – tels que des affaiblissements hématopoïétiques de voies de sang (DUPUY, et autres, 2013).

La cryochirurgie ou cryothérapie est également un outil alternatif pour le traitement des patients XP, une technique qui consiste à geler la zone blessée et l’indication de ce type de procédure prend en compte l’aspect macroscopique de la lésion, les dimensions, l’emplacement, la composition histologique et l’âge du patient. La cryochirurgie utilise principalement de l’azote liquide et consiste en un gel très rapide et sévère, avec un dégel lent subséquent, causant la mort cellulaire de la région touchée (ANTUNES; ANTUNES; SILVA, 2007).

L’utilisation de la thérapie photodynamique (PDT) est un outil qui permet le traitement des cancers à partir de XP, sans méthodes invasives ou l’utilisation de chimiothérapie toxique pour les tissus sains. Il est rapporté que les études cliniques utilisant l’acide méthylique-δ-aminolevulinic et la lumière rouge se sont montrées une bonne alternative pour le traitement du cancer basal superficiel de cellules dans les patients de XP (ZAMARRÓN et autres, 2017).

CONCLUSION

XP est une maladie génétique qui n’a pas de remède, résultant de défauts découlant de la voie NER et dans la voie TLS de la réparation de l’ADN, et peut assumer 8 différents types de manifestations.

L’individu avec XP a une peau photosensible et lorsqu’il est exposé au rayonnement UV peut développer plusieurs complications dermatologiques, ayant une chance exponentiellement plus élevée de développer des cancers des cellules basales, spirocellulaires et mélanome par rapport à un individu normal pour XP, en plus des déficiences neurologiques et ophtalmologiques.

Les manifestations d’XP sont directement liées au défaut génétique qui précède sa manifestation phénotypique, présentant des points inefficaces dans la chaîne de réparation de l’ADN qui changent selon le type d’XP.

NER est sans aucun doute la principale voie de réparation de l’ADN quand il s’agit de XP, parce que 7 types d’XP sont dus à ce mécanisme de correction des lésions d’ADN. Ner est subdivisé en deux sous-voies: TCR-NER et GGR-NER, le premier étant actif dans les situations de bloc d’allongement de l’ARN et le second quand il ya des dommages spatiaux à la bande d’ADN double.

Dans XP-V le by-pass de la bande avec des dommages d’ADN n’est pas fait par l’eta de pol de polymésase mais par une autre polymése du familia Y qui a comme conséquence un taux beaucoup plus élevé d’erreurs dans la voie de réparation de TLS. Pol eta peut insérer des nucléotides dans le ruban d’ADN même avec la présence de la lésion, et c’est la polymése de la famille Y avec le taux d’erreur le plus bas.

Les défauts dans les voies de réparation de l’ADN peuvent causer des maladies autres que XP comme le syndrome de Cockayne et trichotriodystrophie, et peuvent même avoir des manifestations concomitantes telles que XP / deSanctis-Cacchione Syndrome.

Le traitement de l’XP est palliatif. Il se compose de protecteurs UV spécifiques, médicaments, enzymes de réparation, vecteurs adénoviraux, cryochirurgie, PDT, ablation chirurgicale des tumeurs et suivi psychologique.

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[1] Étudiant en médecine. Université fédérale d’Amapá (UNIFAP).

[2] Étudiant en médecine. Université fédérale d’Amapá (UNIFAP).

[3] Étudiant en médecine. Université fédérale d’Amapá (UNIFAP).

[4] Universitaire en médecine. l’Université fédérale d’Amapá (UNIFAP).

[5] Médecin spécialiste. l’Université fédérale d’Amapá (UNIFAP).

[6] Biologiste, Ph.D. en théorie et recherche comportementale, professeur et chercheur du degree course en chimie de l’Institut d’éducation fondamentale, technique et technologique de l’Amapá (IFAP).

[7] Biologiste, PhD en maladies topiques, professeur et chercheur du cours d’éducation physique, Université fédérale du Pará (UFPA).

[8] Théologien, Docteur en psychanalyse, chercheur au Center for Research and Advanced Studies (CEPA).

[9] Docteur, Master en enseignement et sciences de la santé, professeur et chercheur du cours de médecine du campus de Macapá, Université fédérale d’Amapá (UNIFAP).

[10] Biomédical, PhD en maladies topiques, professeur et chercheur au Collège Estácio de Sá, Macapá.

[11] Biomédical, PhD en maladies topiques, professeur et chercheur du cours de médecine du campus de Macapá, Université fédérale d’Amapá (UNIFAP).

Envoyé : Mars, 2020.

Approuvé : mars 2020.

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