Allgemeine Aspekte von Xeroderma pigmentosum: Eine Übersicht

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DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/gesundheit/aspekte-von-xeroderma
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ÜBERPRÜFUNG ARTIKEL

MOREIRA, Danilo José Silva [1], FONSECA, Juliana Brito da [2], ROSSI, Karoline [3], VASCONCELOS, Suzana dos Santos [4], OLIVEIRA, Vinicius Faustino Lima de [5], DIAS, Claudio Alberto Gellis de Mattos [6], OLIVEIRA, Euzébio de [7], DENDASCK, Carla Viana [8], ARAÚJO, Maria Helena Mendonça de [9], BRITO, Maysa Vasconcelos [10], FECURY, Amanda Alves [11]

MOREIRA, Danilo José Silva. Et al. Allgemeine Aspekte von Xeroderma pigmentosum: Eine Übersicht. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Jahrgang 05, Ed. 03, Vol. 11, S. 114-126. März 2020. ISSN: 2448-0959, Zugriffsverbindung: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/gesundheit/aspekte-von-xeroderma, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/gesundheit/aspekte-von-xeroderma

ZUSAMMENFASSUNG

Xeroderma Pigmentoso (XP) ist eine seltene, rezessive und autosomal genetische Erkrankung, die auch sowohl Das Geschlechter als auch alle Ethnien betrifft und eng mit Gemeinschaften mit einer hohen Inzuchtrate verbunden ist. Ziel dieser Überprüfung war es, die Hauptwege der DNA-Reparatur von XP, die verschiedenen funktionellen Defekte, die zur Entwicklung der 8 XP-Typen führen, die Hauptmerkmale des klinischen Bildes eines Patienten mit XP, die wichtigsten Komorbiditäten im Zusammenhang mit XP und die verfügbaren Behandlungen oder die noch in Studien für Personen von XP durchgeführt werden. Die bibliographische Forschung wurde in den Datenbanken redalyc, Institutional Repository der Federal University of Juiz de Fora, Scielo, Brazilian Digital Library of Thesen and Dissertations, Science Research.com, Lilacs und Pub Med, unter Verwendung von Schlüsselwörtern oder deren Assoziationen durchgeführt: Xeroderma – Xeroderma Pigmentoso. XP ist eine genetische Krankheit, die keine Heilung hat; Die Person mit XP hat eine lichtempfindliche Haut und kann, wenn sie UV-Strahlung ausgesetzt ist, mehrere dermatologische Komplikationen entwickeln; die Manifestationen von XP stehen in direktem Zusammenhang mit dem genetischen Defekt; NER ist zweifellos der Hauptweg der DNA-Reparatur, wenn es um XP geht; in XP-V erfolgt der Durchgang des Bandes mit der DNA-Läsion nicht durch Polymerase pol eta, sondern durch eine andere Polymerase der Familie Y; Defekte an DNA-Reparaturwegen können nicht nur XP, sondern auch andere Krankheiten verursachen; und die Behandlung von XP ist palliativ. Es besteht aus der Verwendung von spezifischen UV-Protektoren, Medikamenten, Reparaturenzymen und adenoviralen Vektoren, sowie Kryochirurgie, photodynamische Therapie (PDT), chirurgische Entfernung von Tumoren und psychologische Nachsorge.

Stichworte: Xeroderma Pigmentoso, Reparatur, Komorbidität, Behandlung.

EINFÜHRUNG

Xeroderma Pigmentoso (XP) ist eine seltene, rezessive und autosomal genetische Erkrankung, die auch sowohl das Geschlecht als auch alle Ethnien betrifft und eng mit Gemeinschaften mit einer hohen Inzuchtrate verbunden ist (DANTAS, 2018; OLIVEIRA, 2003).

Es ist bekannt, dass es einen Zusammenhang zwischen der Entwicklung von XP und Defekten bei der DNA-Reparatur gibt, die aus Mechanismen bestehen, die von der Zelle verwendet werden, um Dna-Schäden zu korrigieren und die Induktion von Mutationen zu vermeiden (SANTIAGO, 2015).

Die Entwicklung jeder der acht XP-Typen ist durch verschiedene Funktionsdefekte bedingt, die DNA-Reparaturwege beinhalten (SANTIAGO, 2015).

Personen mit XP, wie auch bei jeder anderen Krankheit, weisen symptomatische Merkmale auf, die zur Erstellung eines klinischen Bildes führen, das dem vom Patienten dargestellten Symptomsatz entspricht (PRIBERAM DICIONÁRIO, 2020).

In der Literatur gibt es Beweise für den Zusammenhang zwischen XP und der Entwicklung anderer Komorbiditäten, die aus dem Auftreten von zwei oder mehr Krankheiten gleichzeitig bei einem Individuum bestehen (GOLDMAN; AUSIELLO, 2011).

Im Laufe der Zeit wurden zur Verbesserung der Lebensqualität eines Individuums mit XP mehrere Behandlungen entwickelt, die aus Möglichkeiten zur Versorgung eines Patienten bestehen (SCOTTINI, 2017).

ZIELE

Erläutern Sie die wichtigsten Möglichkeiten zur Reparatur der DNA von XP.

Beschreiben Sie die verschiedenen Funktionsfehler, die zur Entwicklung der 8 XP-Typen führen.

Erläutern Sie die Hauptmerkmale des klinischen Bildes einer Person mit XP.

Erläutern Sie die wichtigsten Komorbiditäten im Zusammenhang mit XP

Detaillierte verfügbare Behandlungen oder Behandlungen, die noch in Studien für Personen von XP betroffen sind.

SYSTEM

Die bibliographische Forschung wurde in den Datenbanken redalyc, Institutional Repository der Federal University of Juiz de Fora, Scielo, Brazilian Digital Library of Thesen and Dissertations, Science Research.com, Lilacs und Pub Med, unter Verwendung von Schlüsselwörtern oder deren Assoziationen durchgeführt: Xeroderma – Xeroderma Pigmentoso.

Die bei der Suche verwendeten Aufnahmekriterien waren die umfassende Online-Verfügbarkeit, der direkte Ansatz für XP oder ein relevanter Aspekt in Bezug auf diese Pathologie und den Text der in Englischer, portugiesischer oder spanischer Sprache verfassten Arbeit. In Bezug auf die angewandten Ausschlusskriterien gibt es zwei Arbeiten und Arbeiten, die vor dem Jahr 2000 durchgeführt wurden.

In den genannten Datenbanken wurde eine Recherche durchgeführt, um die vorhandenen Studien zu XP in der Literatur aufzulisten. Aus einer früheren Lektüre der Titel und Abstracts der gefundenen Papiere wurden Produktionen verworfen, die nicht dem entsprachen, was erwartet wurde, um diese Rezension zu schreiben. Der vollständige Text der Produktionen, die die vorherigen Phasen durchlaufen haben, wurde dann gelesen und für diese Überprüfung diejenigen ausgewählt, die relevante Aspekte von XP behandelten.

ERGEBNISSE

DNA UND XP REPAIR PATHWAYS

Die Variantenform XP (XP-V) ist mit dem Fehlen von Polymerase pol eta im Transinjury Repair Pathway (TLS) verbunden (CASTRO, 2016). Alle anderen Arten von XP-Manifestationen stehen in direktem Zusammenhang mit Defekten im (NER) Signalweg Nucleotid-Exzision der durch die gemeinsame Wirkung von etwa 30 Proteinen gebildet wird (SANTIAGO, 2015).

NER erkennt räumliche Verzerrungen in der Struktur des DNA-Moleküls und korrigiert Läsionen, die durch die Einwirkung von ultraviolettem (UV)-Licht, Produkten, die aus der Aktivierung polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe gewonnen wurden, oxidativen Produkten und Produkten, die durch Chemotherapie gebildet werden, verursacht werden (MORI, 2015; MOURA, 2015; SANTIAGO, 2015).

NER hat zwei Routen: die transkriptionsgekoppelte Reparatur (TCR, von der englischen transkriptionsgekoppelten Reparatur) und die globale Genomreparatur (GGR, von der englischen globalen Genomreparatur) (MORI, 2015; MOURA, 2015; SANTIAGO, 2015).

TLS macht einen By-Pass einer DNA-Raumläsion und die Hauptpolymerase, die an diesem Prozess beteiligt ist, ist die Pol eta. In Ermangelung von pol eta ist die Polymerase, die den Durchgang der Läsion macht, die pol iota, die eine viel höhere Fehlerquote als pol eta hat (CASTRO, 2016; LERNER, 2014).

GENETISCHE MECHANISMEN, DIE AN DER ENTWICKLUNG VON XP BETEILIGT SIND

Die sieben Proteine der Xeroderma Pigmentoso-Komplementierungsgruppe – XPA, XPB, XPC, XPD, XPE und XPF und XPG – sind Teil des NER-Pfads der DNA. Komplikationen in den Genen, die diese Proteine kodieren, führen aufgrund der NER-Ineffizienz zu XP (MORENO, 2017; SANTIAGO, 2015).

In XP-V ist die Funktion des NER-Signalwegs normal, jedoch ist die Funktion von Polymerase pol η, einem aus dem POLH-Gen synthetisierten und für den Dna-By-Pass verantwortlichen Enzym, gefährdet, was zu einer Ineffizienz des TLS-Signalwegs führt (MORENO, 2017).

KLINISCHES BILD VON XP

Patienten mit XP können klinische Manifestationen mit breitem Spektrum zeigen: Empfindlichkeit gegenüber UV-Strahlung, Veranlagung für Tumorentwicklung, vorzeitige Alterung der Haut, Erytheme, neurologische Komplikationen und beeinträchtigte Körperentwicklung (CHAIBUB, 2011; DANTAS, 2018; LEITE, 2008; VIANA, 2011).

KOMORBIDITÄTEN IM ZUSAMMENHANG MIT XP

Cockayne-Syndrom, Trichothiodystrophie und XP/deSanctis-Cacchione-Syndrom sind Krankheiten, die mit XP aufgrund von Defekten verbunden sind, die es unmöglich machen, dass DNA-Reparaturwege perfekt funktionieren. Dieses Syndrom umfasst auch sensorineuralen Hörverlust, Katarakt, pigmentäre Retinopathie, Hautlichtempfindlichkeit und Zahnkaries. (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010).

Bei der Trichothiodystrophie kann das betroffene Individuum mit kurzer Statur, Mikrozephalie, kognitivem Defizit, charakteristischer Facy – zurückgezogenes Kinn und große Ohren – Nageldysplasie, Lichtempfindlichkeit, Ichthyose, Inferektilität und größere Veranlagung für Infektionskrankheiten aufweisen (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010).

XP/deSanctis-Cacchione-Syndrom besteht aus einem XP-Bild, das mit der Koexistenz von Hypogonadismus, Neonismus und schweren neurologischen Erkrankungen bei der betroffenen Person verbunden ist (LERNER, 2014; SOLTYS, 2010).

BEHANDLUNGEN VERFÜGBAR

Grundsätzlich dreht sich die Behandlung um die Entfernung von Tumoren, die entstehen, und Veränderungen in den Lebensgewohnheiten des betroffenen Individuums, wie die Verwendung von langer Kleidung und die Ausübung von Aktivitäten in der Nacht (LERNER, 2014).

Isotretinoin (Cisretinoinsäure) wird in einigen Fällen verwendet; ein weiteres Behandlungsinstrument ist die Verwendung adenoviraler Vektoren (LEITE, 2008). Kryochirurgie oder Kryotherapie ist auch ein alternatives Werkzeug für die Behandlung von XP-Patienten (ANTUNES; ANTUNES; SILVA, 2007). Die Verwendung von PDT ist auch ein Werkzeug, das die Behandlung von Krebserkrankungen aus XP (ZAMARRÓN et al., 2017).

DISKUSSION

NUCLEOTIDE EXCISION REPAIR PATHWAY

Was die NER-Schritte betrifft, so wird zunächst die Läsion identifiziert, gefolgt vom Öffnen des Doppelbandes und der Überprüfung der Läsion. Bald darauf entsteht der präinzisionale Komplex, der das Schneiden des Oligopeptids verursacht, das die Läsions- und Reparatursynthese enthält (MORI, 2015).

Ners zwei Unterrouten – TCR und GGR – werden nach den für die Reparatur verwendeten Zellmaschinen klassifiziert (SANTIAGO, 2015).

Grundsätzlich tritt TCR-NER auf, wenn das Fortschreiten der RNA-Polymerase I oder II (RNA in) blockiert wird. Das CSB-Protein (Cockayne-Syndrom Komplementierungsgruppe B) hat eine hohe Affinität zur RNA in und es wird angenommen, dass diese Interaktion an Intensität zunimmt, wenn rna pol auf einige physikalische Hindernisse stößt, die die Kontinuität des Transkriptionsprozesses verhindern, was zu einer intensiven Interaktion von CSB und dem Transkriptionskomplex führt. Daher gilt CSB als das erste Protein, das auf eine Verletzung im TCR-NER-Prozess reagiert (MORI, 2015).

Die erhöhte Interaktion zwischen CSB und RNA in würde auftreten, wenn die Transkription durch eine gewisse Läsion auf dem Schimmelband unterbrochen wurde, was geglaubt wird, um CSB-Rückverfolgung zu verdrängen. Diese Verschiebung würde Bindungsstellen räumen und andere Reparaturproteine öffnen. Nach RNA-Pol-Regressen bindet das Replikationsprotein A (RPA) an die Standorte des einfachen Bandes, das eine Renaturierung verhindert, und signalisiert nicht nur die Rekrutierung von XPA an den Ort der Verletzung. CSB rekrutiert auch CSA (Cockayne-Syndrom Komplementierung Gruppe A). CSA wirkt in der Ubiquinisierung von CSB, einem Prozess, der für TCR-NER sehr wichtig ist, da chimäres CSB die Fähigkeit hat, molekulare Defekte in CSB wiederherzustellen. Von diesem Zeitpunkt an sind Verletzungsreparaturmechanismen zwischen TCR-NER und GGR-NER (CASTRO, 2016; MORI, 2015).

Der GGR-NER subvia wirkt, wie bereits erwähnt, wenn Schäden am doppelten DNA-Band die räumliche Struktur verzerren und die Doppelhelix gefährden. Die Erkennung erfolgt durch zwei Proteinkomplexe, die UV-DDB, die ein Heterodmer ist, das aus der Vereinigung von DDB1 und DDB2 resultiert, und ein weiteres Heterodmer XPC-RAD23B/hHr23B-Centrina 2, das die Läsion als erstes erkennt. XPC-Proteine sind die Komponente ihres Heterodmers, das die Läsion tatsächlich erkennt, da sie eine DNA-Bindungsaffinität hat und diese erhöhte Bindungsfähigkeit hat, desto verzerrter ist die räumliche Läsion der Doppelhelix. Der UV-DDB-Komplex reduziert die Reparaturzeit von CPDs und 6-4 PP (Photoprodukte, die aus der Wechselwirkung zwischen UV-Strahlen und der Haut abgeleitet sind) aufgrund einer stabilisierenden Funktion, die er auf NER ausübt. XP-E-Patienten haben einen deutlichen Rückgang der Reparatur von 6-4 PP (CASTRO, 2016; FELTES, 2017; MORI, 2015; PUUMALAINEN, et al., 2015).

Nach dem Identifizierungsprozess folgen die nachfolgenden Stufen von NER in beiden subpathischen Routen mit der Rekrutierung von TFIIH (Transcription Factor Human II), einem Multiproteinkomplex mit 10 Untereinheiten, in dem xpb- und XPD-Proteine gefunden werden. Dabei handelt es sich um ATP-abhängige Helifälle, die DNA in entgegengesetzten Polaritäten ausrollen. Der XPD rollt in 5′-3′-Richtung aus, während der XPB in die 3′-5′-Richtung geht. XPB kann bei der Montage von TFIIH effizienter sein als im Helicase-Prozess. XPD hat eine sehr schmale bogenförmige Strukturdomäne, durch die es sich durch das einfache ungerollte Band bewegt. Da die Größe des durch den Lichtbogen gebildeten Lochs nicht groß ist, kann XPD als Schadenskontrollfaktor betrachtet werden, da Verletzungen großer Ausmaße aufgrund des physischen Hindernisses nicht passieren. In diesem Zusammenhang gibt es bis zu diesem Zeitpunkt die Öffnung des Doppelbandes und die Überprüfung der Läsion. Im Anschluss an den Prozess ist der nächste Schritt die Montage des Pre-Incisional-Komplexes mit der Verbindung von XPA, RPA und XPG und herunterfahren den XPC-hHR23B-Komplex. Eine der Funktionen von XPA besteht darin, einige Verletzungen zu erkennen, die von XPD nicht bemerkt wurden, sowie eine Verbindung in die entgegengesetzte Richtung zu der von XPB am 5′ Ende des verletzten Bandes herzustellen. Das RPA verbindet das unverletzte Band, das etwa drei Dutzend Nukleotide bedeckt, und hilft bei der korrekten Positionierung von Endonukleasen, zusätzlich zur Verdrängung des XPC, wodurch der TFIIH-Komplex bleibt. XPG und der ERCC1-XPF-Komplex sind die Endonukleasen, die die Hilfe von RPA erhalten haben, um sich zu positionieren, und die den Oligomer mit der Läsion belasten und die Kontinuität des Reparaturprozesses ermöglichen (CASTRO, 2016; MORI, 2015; SANTIAGO, 2015).

Um den Prozess abzuschließen, wird ein neues einfaches DNA-Band synthetisiert, um die beschädigte Stelle zu besetzen, mit der Wirkung von Polymerasen in δ und pol η in der Synthese des neuen Bandes und der Wirkung von DNA Ligase I oder II, die das neue Band an der Stelle ändert (CASTRO, 2016; FELTES, 2017).

DER REPARATURWEG DURCH TRANSLESION SYNTHESIS

Das Vorhandensein einer DNA-Läsion führt zu einer Veränderung der räumlichen Struktur des Doppelbandes, was es unmöglich macht, die Stickstoffbasen an den replizierenden Polymerasen der Familie A (α,β,ε) zu erkennen, die nur in intakter DNA perfekt funktionieren, was zum Stoppen der Replikationsgabel und damit zur zellulären Apoptose führen kann (LERNER, 2014; MORENO, 2017).

Polymerasen der Y-Familie, hauptsächlich pol eta, sind am besten qualifiziert, um die Reparatur von beschädigter DNA durchzuführen, da sie kleinere katalytische Handflächen- und Daumenstellen haben, was das Einführen von Nukleotiden auch bei Vorhandensein der Läsion im DNA-Band ermöglicht. Mit diesem Prozess wird die Replikationsgabel für einen langen Zeitraum verhindert, was einen Prozess der zellulären Apoptose auslösen könnte (CASTRO, 2016).

In dem Moment, in dem reproduzierte Polymerasen durch ein physikalisches Hindernis im DNA-Band an der Replikation gehindert werden, wird das Kernzellproliferationsantigen (PCNA) sein Lysin 164 durch den Ubiquitin-Komplex Ligase E2/E3 monoubiquitinisiert haben. Diese Änderung fördert die erhöhte Affinität von PCNA mit Polymerasen der Y-Familie, was einen Aufruf für tls Polymerasen liefert, was zur Substitution von proliferativen Polymerasen und zur Wechselwirkung von Pol eta mit der Stelle der Läsion, die die Umgehungsstraße bildet,führt (CASTRO, 2016).

Gemacht die Abweichung durch Pol eta oder eine andere Polymerase der Familie Y, eine andere Polymerase der Familie B, vor allem Pol zeta, setzt Basen für ein paar weitere Paare voraus. Nach der Umgehung wird Pol eta durch USP7 Protein desubiquitinisiert. Damit setzen Polymerasen der Familie A, hauptsächlich Pol delta, den Prozess der DNA-Replikation fort (CASTRO, 2016; LERNER, 2014).

DIE TYPEN VON XERODERMA PIGMENTOSO

Xeroderma pigmentosum Typ A (XP-A) besteht aus einer phänotypischen Expression, die aus einer Veränderung des XPA-Gens abgeleitet wird, das 6 Exons auf Chromosom 9q22.3 und eine Erweiterung von 25 kpb hat. Das aus dem XPA-Gen transkribierte Protein hat 42 kDa und Domänen, die seine Bindung an DNA, Zinkfinger- Zinc fingers unterstützen (DANTAS, 2018; LEITE, 2008). Patienten mit Einem Mangel an diesem zellulären Mechanismus haben die Fähigkeit beeinträchtigt, den präinzisionalen Komplex richtig zu bilden, was die richtige Anordnung der zellulären Maschinerie an den Enden der Dna-Verletzung wäre (BENSENOUCI et al., 2016). In Japan und Asien stehen die meisten EP-Fälle im Zusammenhang mit dem XPA-Gen und zeigten eine Mutation im letzten Nukleotid von Exon 3 (LEITE, 2008).

Xeroderma Pigmentosum Typ B ist eine Form der Manifestation der Krankheit, die aus der Nichtsynthese des XPB/ERCC3 Proteins resultiert. Das XPB-Gen befindet sich auf dem Chromosom 2q21 und sein Mangel schadet dem Nervensystem und ist Teil des Cockayne-Syndroms (DANTAS, 2018). Das XPB-Protein ist ein ATP-Helicase (Adenosin-Triphosphat), das dem DNA-Band in 3′-5′-Richtung folgt und nach anfänglicher Erkennung der Läsion zu dem Zeitpunkt rekrutiert wird, als die TCR (Transcription Coupled Repair) und GGR (Global Genomic Repair) zu einem gemeinsamen NER-Pfad konvergieren (CASTRO, 2016).

Xeroderma Pigmentosum Typ C (XP-C) tritt wiederum auf, wenn genetische Anomalien das XPC-Gen beeinflussen, das 16 Exons und 33 Kpb hat und sich im 3p25-Lokus befindet. Das aus dem XPC-Gen transkribierte Protein hat 940 Aminosäuren und bindet an andere Proteine, hHR23B und Zentrin 2, und bildet einen Proteinkomplex mit terminaler C-Bindungsdomäne an die menschliche DNA und den Transkriptionsfaktor II, der DNA-Läsionen erkennt (LEITE, 2008). Die häufigste Mutation im XPC-Gen ist eine 2bp-Deletion. Laut einer algerischen Studie, die 17 Patienten mit XP-C analysierte, hatten alle Homozygose für 2bp Deletion. Die häufigste Deletion führt zu einem ineffizienten Beendigungskodon, das die Wechselwirkung zwischen den Proteinen XPC, hHR23B, Centrine 2 und TFIIH, die für die Erkennung von DNA-Schäden wesentlich sind, und den Beginn des NER-Reparaturwegs beeinträchtigt (BENSENOUCI et al., 2016).

Xeroderma Pigmentosum Typ D ist mit Defekten im XPD-Gen assoziiert, das sich auf Chromosom 19.q13.2-13.3 befindet. Das aus diesem Gen transkribierte Protein ist mit Exzision und DNA-Reparatur verbunden. Defekte in der Expression dieses Proteins sind auch mit Krankheiten wie Trichodystrophie und Cockayne-Syndrom (DANTAS,2018) verbunden. Das XPD-Protein ist ein DNA-Helicase, der Teil von TFIIH ist und für die Stabilisierung der Proteine an der Stelle der Läsion verantwortlich ist. Darüber hinaus ist XPD ATP-abhängig und löst das doppelte DNA-Band in 5′-3′-Richtung, die Umkehrung des XPB-Proteins (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010).

Xeroderma Pigmentosum Typ E (XP-E) ist mit Mutationen auf Chromosom 11p12-p11 verbunden. Das XPE-Gen ist für die Dna-Bindungsproteinsynthese verantwortlich (DANTAS, 2018). Das aus dem XPE-Gen kodierte Produkt ist das DDB2-Protein (FELTES, 2017). Das XPE-Protein wird durch die Untereinheiten p127/DDB1 und p48/DDB2 gebildet und beteiligt sich an den Korrekturwegen von DNA-Läsionen, wobei Läsionen erkannt werden, die vom XPC-hHR23B-Komplex nicht als Cyclobutanpyrimidinfarbstoffe (CPDs) erkannt wurden (LERNER, 2014). XPE wird nur in der GGR-NER-Unterroute verwendet. Im Falle von TCR sind sowohl xpe Protein als auch XPC-hHR23B nicht erforderlich. Die physikalische Blockade der DNA zur Fortsetzung der RNA-Polymerase II ist das Zeichen für die Rekrutierung dieses Proteins (LEITE, 2008).

Xeroderma Pigmentosum Typ F (XP-F) stammt aus einer Mutation im Gen auf chromosom 16p13.3-p13 (DANTAS, 2018). Das XPF-Protein bindet an das ERCC1-Protein und bildet das Heterodmer XPF-ERCC1. Das XPF-Protein ist ein Produkt des XPF/ERCC4-Gens mit 103 kDa. Die Stabilisierung des Komplexes ist mit der Vereinigung der beiden Proteine verbunden. Der XPF-ERCC1-Komplex hat eine Domäne in XPF mit katalytischen Nukleasse-Eigenschaften, die am NER-Signalweg der DNA beteiligt sind. Es ist auch in anderen DNA-Reparaturwegen vorhanden, wie dna DSB/QFD (Double Strand Break) und Vernetzung zwischen DNA-Bändern (LERNER, 2014). Der Einschnitt des Oligonukleotids, das die Läsion besitzt, tritt erst nach der Ankunft des XPF-ERCC1-Komplexes auf, der der erste ist, der den Schnitt in die 3′-Richtung macht, so dass ein Hydroxylradikal, bei dem die Reparatursynthese (MORI, 2015) durch ein DNA-Polymerase-Enzym initiiert wird.

Xeroderma Pigmentosum Typ G (XP-G) ist mit Anomalien im Gen auf Chromosom 13q33 (DANTAS,2018) assoziiert. Das XPG-Protein ist eine Endonuklease, die die verletzte DNA auflöst, und ihre Wirkung beginnt etwa 5 Nukleotide vor der Läsionsstelle in der 3′ Richtung. Der Einschnitt in Richtung 5′ durch das Heterodmer XPF/ERCC1 erfordert auch das Vorhandensein von XPG-Protein im NER-Reparaturweg. Patienten, die eine XP-G-Erkrankung manifestieren, haben einen extrem mangelhaften NER, und Mängel im Gen, das XPG kodiert, führen zum XP/CS-Phänotyp, wenn das Individuum gleichzeitig Xeroderma pigmentosum und das Cockayne-Syndrom aufweist. XPG fungiert als PC4/CF4-Transkriptionskoaktivator (Positive Cofactor 4 oder Positive Cofactor 4), der Mutation und Zelltod durch oxidative DNA-Schäden verhindert. PC4 arbeitet, indem XPG aus Regionen entfernt wird, in denen rna polymerase eine Verletzung gefunden hat, und die Stelle für den Reparaturprozess freisetzt. Darüber hinaus stabilisiert XPG TFIIH und ermöglicht die Phosphorylierung von Kernrezeptoren, die eine wichtige Rolle bei der Genexpression spielen (SOLTYS, 2010).

Variante Xeroderma Pigmentosum (XP-V) ist eine Krankheit, die aus dem Fehlen von Polymerase in η resultiert, die aus dem POLH-Gen kodiert ist. Das η besteht aus 11 éxons, 713 Aminosäuren und seine zentrale Funktion ist die Durchführung von dna-By-Pass (MORENO, 2017). XP-V-Patienten haben den Dna-Reparaturweg durch normale Nukleotid-Exzision, haben aber andere defekte Reparaturmechanismen, wie den Transfunktionsmechanismus, der neben der Metabolisierung von Fotoprodukten auch reaktive Sauerstoffspezies abbaut (LIU; CHEN, 2006). Die η dna mit Läsionen replizieren können, indem sie Abweichungen macht, wodurch die Inzidenz von Krebs durch verringerung der Mutagenese verringert wird. Bei XP-V-Patienten, an Standorten, die durch UV-Lichteinwirkung verletzt wurden, wurde die Dna-Replikation unterbrochen und der Prozessverlauf ist anfälliger für Fehler, da pol η die spezialisierteste Polymerase im By-Pass ist. In Ermangelung von pol η machen andere Polymerasen derselben Familie (z. B. pol) die Abweichung, jedoch mit geringer Spezifität des Einsetzens entsprechender Basen in das Komplementärband, was zu zahlreichen Mutationen führt, die zu Hautkrebs führen (LERNER, 2014; MORENO, 2017).

Polymerase pol η können den Bypass in den beiden Hauptphotoprodukten durchführen, die nach der Exposition gegenüber UV-Licht gebildet werden – Cyclobutanpyrimidinfarbstoffe und 6,4 PP – und auch auf oxidierten Basen wirken (MORENO, 2017). Das Wissen, das bis 2017 über XP-V erworben wird, ist, dass seine Entwicklung durch den Kontakt mit UVB-Strahlen und UVC erfolgt. Diese Beziehung kann jedoch nicht nur mit diesen Wellenlängen abgegrenzt werden, da es nur wenige Studien gibt, die die mutagene Wirkung von UVA bei XP-V-Patienten beschreiben (MORENO, 2017). In der brasilianischen Stadt Goies gibt es eine Häufigkeit von einem Fall von XP-V pro 200 Personen (MORENO, 2017).

DIE KLINISCHEN MANIFESTATIONEN von XERODERMA PIGMENTOSO

Personen mit XP-A folgen einem klinischen Kurs, der zum Auftreten neurologischer Symptome bereits in der Kindheit führt. Bei Patienten mit XP-A, die das Erwachsenenalter erreicht haben, wird ein umfangreicher neuronaler Verlust und Gliose der weißen Materie im Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet. Es wird angenommen, dass erworbene Faktoren, wie oxidativer Stress oder zufällige Toxizität von Aminosäuren, mit neurologischen Manifestationen bei Patienten in XP-A zusammenhängen können (UEDA et al., 2012).

In Bezug auf XP-C wurde von Missionaren von Good Samaritans International in Partnerschaft mit guatemaltekischen Ärzten festgestellt, dass ein guatemaltekisches Dorf eine hohe Inzidenz von XP-C-Patienten hat. Es gab keine Darstellung von neurologischen Symptomen, aber die Kinder waren nicht mehr als zehn Jahre alt, hatten fortgeschrittene Tumorproliferation, Gangrän und Infektion, mit Berichten über starke Schmerzen nach der Exposition gegenüber der Sonne (CLEAVER, et al., 2011).

Aufgrund der wichtigen Funktion des XPD-Proteins innerhalb des NER-Reparaturwegs haben XP-D-Patienten einen schweren NER-Signalwegmangel, der zu einer neurologischen Degeneration homozygoter Patienten in etwa 20% bis 30% der Fälle führt (RIBEIRO et al., 2018).

Patienten mit XP-E, ähnlich wie XP-C-Patienten, haben in der Regel keine neurologischen Erkrankungen, obwohl sie in einigen Fällen aufgrund genetischer und ökologischer Gründe anomalien aufweisen können (ORTEGA-RECALDE et al., 2013).

Von allen Patienten mit XP sind 20% XP-V und haben eine günstigere Prognose als klassische XP (XP-A bis XP-G), die einen Mangel an NER aufweist. Die Lichtempfindlichkeit von Patienten mit XP-V wird im frühen Erwachsenenalter verstärkt, wenn die ersten bösartigen Läsionen auftreten. Darüber hinaus stellen Personen mit XP-V keine neurologischen Läsionen dar (LERNER, 2014).

Neurologische Manifestationen sind in den Ergänzungsgruppen XP-A, XP-B, XP-D und XP-G (BENSENOUCI et al., 2016).

XP-Personen entwickeln eher okulokutane Neoplasmen im Verhältnis zu den anderen, wobei die Haupttypen Basalzellkarzinom (BCC), Plattenepithelkarzinom (SCC) und Melanom (FELTES, 2014; HALKUD et al., 2014; OLIVEIRA et al., 2003).

Bei okulären Neoplasmen sind Augenlider, Bindehaut und Hornhaut die Regionen, die am anfälligsten für die Entwicklung von Neoplasmen sind (HALKUD et al., 2014).

In der Literatur gibt es auch Berichte, dass Regionen wie mundart, Zungenspitze, Knochenmark, Hoden, Magen, Lunge und Bauchspeicheldrüse bei XP-Patienten im Vergleich zu anderen Menschen eher von einem Neoplasma betroffen sind (FELTES, 2017; HALKUD et al., 2014).

DIE BEZIEHUNG ZWISCHEN XERODERMA PIGMENTOSO UND DIE ENTWICKLUNG VON COMORBIDITÄTEN

Das Auftreten von Defekten im NER-Signalweg der DNA-Anfälligkeiten des Betroffenen, um nicht nur klassische EP zu entwickeln, sondern auch andere autosomale und rezessive Erkrankungen, wie Cockayne-Syndrom, Trichotriodystrophie, Brain-Oculus-Skeletal-Syndrom, UV-sensitives Syndrom, XPF-ERCC1-Syndrom und XP/deSanctis-Cacchion-Syndrom, die beide als gemeinsames Merkmal die Erhöhung der Empfindlichkeit gegenüber UV-Strahlen darstellen (MOURA, 2015; SOLTYS, 2010).

Das Cockayne-Syndrom ist ein klinischer Zustand, der in den meisten Fällen mit neurologischen und körperlichen Entwicklungsproblemen verbunden ist und je nach betroffenem Genort in fünf Komplementierungsgruppen eingeteilt wird. In zwei dieser Gruppen treten Mutationen in den Genen CSA (ERCC8) und CSB (ERCC6) auf, was zu einem Phänotyp mit dem Impaired DNA TCR-Signal führt. In den anderen Gruppen wirken sich Mutationen auf die Gene XPB (ERCC3), XPD (ERCC2) oder XPG (ERCC5) aus, was wiederum zu einem Phänotyp mit einem Mangel an Ner-Signalweg führt. Infolgedessen entsprechen die NER-mangelhaften Gruppen Personen, die anfällig für die Entwicklung von Cockayne-Syndrom und XP sind, mit höheren Chancen, an Hautkrebs zu erkranken (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010). Das klinische Bild des Individuums mit Cockayne-Syndrom kann auch sensorineuralen Hörverlust, Katarakt, pigmentäre Retinopathie, Hautlichtempfindlichkeit und Zahnkaries umfassen (CASTRO, 2016).

Trichothiodystrophie ist ein Zustand, in dem das betroffene Individuum nicht richtig die Bildung von Sulfidbrücken durchführen, so dass in die Synthese von einigen Aminosäuren, die das Haar und Nägel bilden, wie Cystein. Dies erklärt eine Besonderheit der Krankheit: zerbrechliche Nägel und spröde Haare und Abflüsse (CASTRO, 2016; SOLTYS, 2010). Andere Manifestationen, die im klinischen Bild eines Individuums mit Trichothiodystrophie auftreten können, sind kurze Statur, Mikrozephalie, kognitives Defizit, charakteristische Facy – zurückgezogenes Kinn und große Ohren – Nageldysplasie, Lichtempfindlichkeit, Ichthyose, Unfruchtbarkeit und größere Veranlagung für Infektionskrankheiten (CASTRO, 2016). In Bezug auf die Genetik der Krankheit wurden bereits vier Gene identifiziert, die mit der Entwicklung der Trichothiodystrophie in Verbindung stehen: XPD, XPB, TTDA und TTDN1. Obwohl letztere ihre Funktionen nicht geklärt haben, ist bekannt, dass die ersten drei Proteine, die TFIIH integrieren, eine Struktur, die mit dem DNA-NER-Signalweg verbunden ist (SOLTYS, 2010).

XP/deSanctis-Cacchione-Syndrom besteht aus einem XP-Bild, das mit der Koexistenz von Hypogonadismus, Neonismus und schweren neurologischen Erkrankungen bei dem betroffenen Individuum verbunden ist. Die Wissenschaftler, die das Syndrom nannten, waren die ersten, die eine Beziehung zwischen XP und neurologischen Anomalien herstellten (LERNER, 2014; SOLTYS, 2010).

Zusätzlich zu den genannten Krankheiten wird auch beobachtet, dass XP-Personen eher okulokutane Neoplasmen im Verhältnis zu den anderen entwickeln, ein Risiko, das tausendmal höher bewertet wird. Bei Typ C und E XP ist die Inzidenz von Hautkrebs höher (FELTES, 2014; HALKUD et al., 2014; OLIVEIRA et al., 2003).

Die wichtigsten Arten von okulokutanen Neoplasmen, die XP-Personen betreffen, sind Basalzellkarzinom (BCC), Plattenepithelkarzinom (SCC) und Melanom, wobei die ersten beiden am häufigsten sind. BCC zeichnet sich durch ein langsameres Wachstum und geringere Chancen der Metastatisierung aus, während CPB entgegengesetzte Merkmale aufweist (HALKUD et al., 2014; OLIVEIRA et al., 2003).

Was die okulären Neoplasmen betrifft, so ist die höhere Exposition gegenüber UV-Strahlen der Sonne vor allem anfällig für Augenlider, Bindehaut und Hornhaut für die Entwicklung dieser Neoplasmen.

In der Literatur gibt es Berichte, dass Regionen wie Mundhöhle, Zungenspitze, Knochenmark, Hoden, Magen, Lunge und Bauchspeicheldrüse bei XP-Patienten im Vergleich zu anderen Menschen eher von einem Neoplasma betroffen sind (FELTES, 2017; HALKUD, 2014). Mit höheren Chancen, Neoplasmen zu entwickeln, vor allem mit der Haut, xp Patienten minimieren ihre Lebenserwartung (MOURA, 2015).

BEHANDLUNG

XP hat keine Heilung, weil es sich um eine genetische Krankheit handelt und die für die Behandlung ergriffenen Maßnahmen palliativ sind und darauf abzielen, die Lebenserwartung des Patienten zu erhöhen. Grundsätzlich dreht sich die Behandlung um die Entfernung von Tumoren, die entstehen, und empfiehlt eine Nachsorge mit Dermatologen. Es ist notwendig, dass der XP-Patient seine Lebensgewohnheiten ändert, lange Kleidung trägt und die Lichtflächen verringert. Darüber hinaus minimiert die Ausübung von Aktivitäten in der Nacht, anstatt der Tages- und Abendzeit, die Anzahl der PATIENT XP mit der größten Quelle von UV-Licht, die auf der Erde ist, die Sonne (LERNER, 2014).

Es wird berichtet, dass die Verwendung von Isotretinoin (Cisretinoinsäure) den Beginn und die Proliferation von Hautneoplasmen bei Patienten mit einer hohen Inzidenz von Krebs reduziert. Eine weitere Möglichkeit ist die Verwendung von Reparaturenzymen, die in Liposomen verkapselt sind, wie T4-Endonukleose V und CPD-Photoliasis, die die Läsionen der CPD reparieren. Das Enzym T4 Endonukleose V schneidet das beschädigte DNA-Band und verstoffwechselt, wodurch Produkte erzeugt werden, die für zelluläre Maschinen zugänglich sind. Während die CPD-Photoliasis, bricht Bindungen in den Cyclobutan-Ring zwischen Pyrimiden gebildet. Für die Reparatur von 6-4 PP gibt es die 6,4 PP Photoliasen, die durch die Verwendung von UVA-Strahlung aktiviert werden müssen, was eine gewisse Angst bei der Verwendung dieser Funktion erzeugt, da UVA andere Verletzungen verursachen kann, die für den Menschen problematisch sein können (LEITE, 2008).

Ein weiteres Behandlungswerkzeug ist die Verwendung adenoviraler Vektoren. Zusammenfassend interagiert die Enddomäne des Globose-Formats des Adenovirus mit dem CAR-Rezeptor (Coxsackie-Adenovirus-Rezeptor). Nach Wechselwirkungen zwischen dem Virus und der Zelloberfläche tritt das Signal für Endozytose auf und das Adenovirus wird verinnerlicht, durch das Endomo freigesetzt und durch Mikrotubuli in den Zellkern verschoben. Es ist notwendig zu klären, dass beim Aufbau von adenoviralen Vektoren Regionen entfernt werden und andere von Interesse eingefügt werden können. Rekombinante Adenovirus-Gentechnik wurde durch rekombinante Gentechnik für die Gene XPA, XPC, XPD und XPV gewonnen, die für die Transduktion und Ergänzung zellulärer Prozesse beim Menschen effizient sind (LEITE, 2008). Durch eine Retrovirus-basierte Technik wurde die xpc-Proteintranskompkomplementierung berichtet, die XPC in menschliche Stammzellen transduziert und die gesamte NER-Kapazität wiederherstellt. Trotz In-vitro-Erfolg können Retroviren in der Praxis Nebenwirkungen verursachen, die von denjenigen, die die Technik anwenden, nicht kontrollierbar sind – wie z. B. Beeinträchtigungen der hämatopoetischen Wege im Blut (DUPUY, et al., 2013).

Kryochirurgie oder Kryotherapie ist auch ein alternatives Werkzeug für die Behandlung von XP-Patienten, eine Technik, die aus dem Einfrieren des verletzten Bereichs besteht und die Indikation für diese Art von Verfahren berücksichtigt den makroskopischen Aspekt der Läsion, Abmessungen, Lage, histologische Zusammensetzung und Alter des Patienten. Die Kryochirurgie verwendet hauptsächlich flüssigen Stickstoff und besteht aus einem sehr schnellen und schweren Einfrieren, mit anschließendem langsamen Auftauen, was zum Zelltod der betroffenen Region führt (ANTUNES; ANTUNES; SILVA, 2007).

Die Anwendung der photodynamischen Therapie (PDT) ist ein Werkzeug, das die Behandlung von Krebserkrankungen aus XP ermöglicht, ohne invasive Methoden oder die Verwendung einer toxischen Chemotherapie zu gesundem Gewebe. Es wird berichtet, dass klinische Studien mit Methyl-δ-Aminolevulinsäure und Rotem Licht eine gute Alternative zur Behandlung von oberflächlichem Basalzellkrebs bei XP-Patienten sind (ZAMARR-N et al., 2017).

FAZIT

XP ist eine genetische Krankheit, die keine Heilung hat, die aus Defekten resultiert, die aus dem NER-Signalweg und im TLS-Signalweg der DNA-Reparatur resultieren, und kann 8 verschiedene Arten von Manifestationen annehmen.

Das Individuum mit XP hat eine lichtempfindliche Haut und kann bei UV-Strahlung mehrere dermatologische Komplikationen entwickeln, die eine exponentiell höhere Wahrscheinlichkeit haben, Basalzell-, spirozelluläre und Melanomkrebs zu entwickeln, verglichen mit einem normalen Individuum für XP, zusätzlich zu neurologischen und ophthalmologischen Beeinträchtigungen.

Manifestationen von XP stehen in direktem Zusammenhang mit dem genetischen Defekt, der seiner phänotypischen Manifestation vorausgeht und ineffiziente Punkte in der DNA-Reparaturkette darstellt, die sich je nach Art der EP ändern.

NER ist zweifellos der Hauptweg der DNA-Reparatur, wenn es um XP geht, da 7 Arten von EP auf diesen Mechanismus der Korrektur von DNA-Läsionen zurückzuführen sind. NER ist in zwei Teilwege unterteilt: TCR-NER und GGR-NER, der erste ist in den Situationen des Rna-Dehnungsblocks aktiv und der zweite, wenn räumliche Schäden am doppelten DNA-Band auftreten.

In XP-V erfolgt der Durchgang des Bandes mit dna-Verletzung nicht durch Polymerase pol eta, sondern durch eine andere Polymerase der familiaY, was zu einer viel höheren Fehlerrate im TLS-Reparaturweg führt. Pol eta kann Nukleotide auch bei Vorhandensein der Läsion in das DNA-Band einfügen, und es ist die Polymerase der Y-Familie mit der niedrigsten Fehlerrate.

Defekte in DNA-Reparaturwegen können andere Krankheiten als XP verursachen, wie das Cockayne-Syndrom und die Trichotriodystrophie, und können sogar begleite Manifestationen wie XP/deSanctis-Cacchione-Syndrom haben.

Die Behandlung von XP ist palliativ. Es besteht aus spezifischen UV-Protektoren, Medikamenten, Reparaturenzymen, adenoviralen Vektoren, Kryochirurgie, PDT, chirurgischer Entfernung von Tumoren und psychologischer Nachsorge.

REFERENZEN

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[1] Medizinstudent. Bundesuniversität Amapá (UNIFAP).

[2] Medizinstudent. Bundesuniversität Amapá (UNIFAP).

[3] Medizinstudent. Bundesuniversität Amapá (UNIFAP).

[4] Medizinische Akademiker. Föderale Universität von Amapa (UNIFAP).

[5] Mediziner. Föderale Universität von Amapa (UNIFAP).

[6] Biologe, PhD in Theorie- und Verhaltensforschung, Professor und Forscher des Studiengangs Chemie des Instituts für Grund-, Technik- und Technologiepädagogik (IFAP).

[7] Biologe, PhD in Topical Diseases, Professor und Forscher des Physical Education Course, Federal University of Para (UFPA).

[8] Theologe, PhD in Psychoanalyse, Forscher am Center for Research and Advanced Studies (CEPA).

[9] Doktor, Master in Lehr- und Gesundheitswissenschaften, Professor und Forscher des Medical Course of Macapa Campus, Federal University of Amapa (UNIFAP).

[10] Biomedizin, PhD in Topische Krankheiten, Professor und Forscher am Estécio de Sé College, Macapa.

[11] Biomedizin, PhD in Topischen Krankheiten, Professor und Forscher des Medical Course of Macapa Campus, Federal University of Amapa (UNIFAP).

Eingesandt: März 2020.

Genehmigt: März 2020.

Theologe, Doktor der Klinischen Psychoanalyse. Arbeitet seit 15 Jahren mit wissenschaftlicher Methodik (Forschungsmethode) in der wissenschaftlichen Produktionsausrichtung von MSc und Doktoranden. Spezialist für Marktforschung und Forschung im Bereich Gesundheit

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