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Posttraumatische Belastungsstörung als Auslöser für epigenetische Veränderungen im Körper

RC: 60504
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CONTEÚDO

ARTIGO DE REVISÃO

REIS, Ariadna Jihani Damasceno Vidal de Santana [1], ANJOS, Maria Clara Mota Nobre dos [2], CAVALCANTI, Bruna Luiza de Mendonça [3], SANTOS, Ketully Stefane Chaves dos [4], DINIZ, Maria Celeste Campello [5]

REIS, Ariadna Jihani Damasceno Vidal de Santana. Et al. Posttraumatische Belastungsstörung als Auslöser epigenetischer Veränderungen im Körper. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Jahrgang 05, Ed. 08, Vol. 04, S. 96-114. August 2020. ISSN: 2448-0959, Zugangslink: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/gesundheit/epipgenetische-veranderungen

ZUSAMMENFASSUNG

Die posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) hat als diagnostische Definition das Auftreten von schwerem traumatischem Stress als ätiologischer Auslösender Faktor, und nach der Exposition gegenüber diesem traumatischen Ereignis beginnt eine variable Reihe von charakteristischen Symptomen und psychischen, sozialen und biologischen Störungen. Dieser Artikel untersucht systematisch, wie PTBS die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse durch epigenetische Modifikationen beeinflussen kann, die die genetische Expression eines bestimmten Gens durch Biomarker unterdrücken oder stimulieren. Forschung des qualitativen Ansatzes, mit der Art der Art systematische bibliographische Überprüfung des analytischen Charakters. Es wurden Studien erforscht, die versuchten, PTBS mit epigenetischen Veränderungen in nachfolgenden Generationen zu korrelieren. Die Forschung wurde durch Abfragen an NCBI-Datenbanken erstellt: PubMed, VHL und Scielo. Die Informationen wurden aus 14 wissenschaftlichen Artikeln gesammelt, die zwischen 2009 und 2018 veröffentlicht wurden, und die Sprachen wurden auf Portugiesisch und Englisch begrenzt. Es wurde beobachtet, dass PTBS für eine erhebliche Veränderung von Cortisol, Serotonin und Empfindlichkeit gegenüber Glukokortikoidenrezeptoren verantwortlich ist. Die Überprüfung ermöglichte den Aufbau einer Synthese von wissenschaftlichen Erkenntnissen über den Zusammenhang zwischen epigenetischen Veränderungen, die durch PTBS bei Patienten in genetischem Material motiviert wurden, und solche Modifikationen dieser Gene werden auf zukünftige Generationen übertragen.

Schlagworte: DNA-Methylierung, Epigenetik, Biomarker, posttraumatische Belastungsstörungen.

1. EINFÜHRUNG

Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) ist definiert als eine Reihe von psychischen, körperlichen und emotionalen Anzeichen und Symptomen, die eine Angststörung verursachen. PTBS ist verantwortlich für eine erhebliche Veränderung von Cortisol, Serotonin und Empfindlichkeit gegenüber Glukokortikoidrezeptoren (GR). So entwickelt es sich in dem Individuum, das ein Opfer oder Zeuge einer traumatischen Situation war, die eine Bedrohung für seine Integrität oder die von Menschen um ihn herum darstellte. Diese Erkrankung verursacht hormonelle Veränderungen im Zusammenhang mit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und in der Expression bestimmter Gene (VUKOJEVIC et al., 2014).  In der Zwischenzeit wird die Beziehung zwischen Stress, PTBS und Epigenetik deutlich, denn selbst wenn sie sich nicht selbst in der Abfolge des genetischen Codes ändert, gibt es Veränderungen, die die Stimulation oder Hemmung der Genexpression bestimmter Informationen bewirken können. Solche Veränderungen sind die Methylierung von Desoxyribonukleinsäure (DNA) und Veränderungen in Histonas, die die Rolle der normalen Entwicklung darstellen und entscheidend für die Durchführung der korrekten Programmierung der Genexpression sind.

In diesem Artikel werden wir vor allem den Prozess der DNA-Methylierung der Hauptgene GR, Mineralocorticoide (MR) und Serotonin (HTR3A) diskutieren, die eine Anpassung an den Körper und den Einfluss auf die Anfälligkeit für Krankheiten fördert, die folglich auch die nächsten Generationen vermehren würden.

Die Gene HTR3A, NR3C1, NR3C2 und FKBP5 werden sich auf diesen Artikel konzentrieren. Erstens führt die Hypermethylierung des NR3C1-Gens zu einer niedrigen Expression und einem verringerten Cortisolspiegel. NR3C2 ist verantwortlich für den Rückgang der MR-Spiegel und damit für die Abnahme der Menge an Corticotropin. Dieser Prozess erfolgt durch Methylierung des Gens, das NR3C2 ausdrückt (PERROUD, 2014). HTR3A kann mit Veränderungen in Gehirnstrukturen verbunden sein, die für die Verarbeitung von Emotionen von zentraler Bedeutung sind, insbesondere wenn diese Strukturen Stress ausgesetzt sind. Bemerkenswert ist auch der potenzielle Einfluss des serotonergen Systems auf die Pathophysiologie affektiver Störungen wie PTBS. Schließlich erzeugt FKBP5, das als Co-Chaperon fungiert, die Aktivität von GR als Reaktion auf Stressoren während der Schwangerschaft moduliert und auch mit der Exposition gegenüber Traumata zusammenhängt, die Möglichkeit, dass das Kind bereits mit einem Mechanismus geboren wird, der angepasster und anfälliger für die Entwicklung von Depressionen und PTBS ist (PAQUETTE et al., 2014); (SCHECHTER et al., 2016).

1.1 EPIGENETICS

Der Begriff Epigenetik bedeutet “zusätzlich zu genetischen Informationen, die in der DNA kodiert sind” und wird allgemein verwendet, um Veränderungen zu definieren, die in der Genexpression auftreten, ohne jedoch eine Änderung der Sequenz des genetischen Codes (COSTA et al., 2013).

Einige epigenetische Mechanismen umfassen DNA-Methylierung, Prägung, Veränderungen der Chromatin-Konformation und RNA-vermitteltes Silencing. DNA-Methylierung ist die epigenetische Modifikation, die von den meisten Lebewesen am häufigsten als Genexpressionsregulationsagent verwendet wird, und kann als Gen-Silencing-Faktor charakterisiert werden. Es besteht aus der Zugabe eines Methylradikales (CH3) zu Kohlenstoff 5 von Cytosin, in der Regel gefolgt von Guanin (Dinukleotid CpG), katalysiert durch Enzyme DNA-Methyltransferasen (DNMTs) (COSTA et al., 2013); (AMLI et al., 2016).

Abbildung 01. Zytokinmethylierung.

Quelle: CMLA. Zelle. Mol. Life Sci 59 (2002) 241-257

1.2 HPA SHAFT ADJUSTMENT

Die Hpa-Achsenaktivität wird durch die Sekretion von HLC – kortikotrophen und Vasopressin-releasing Hormon (AVP) – durch den Hypothalamus geregelt, der wiederum die Sekretion des adrenocorticotrophen Hormons (ACTH) durch die Hypophyse aktiviert, die letztlich die Sekretion von Glukokortikoiden durch die Nebenrindrinde stimuliert. In dieser Ansicht interagieren Glukokortikoide mit ihren Rezeptoren in mehreren Zielgeweben, einschließlich der HPA-Achse selbst, wo sie für die Hemmung der negativen Rückkopplung der ACTH-Sekretion durch die Hypophyse und HLC aus dem Hypothalamus (JURUENA et al., 2004).

Obwohl Glukokortikoide die Funktionen fast aller Gewebe im Körper anpassen, ist die bekannteste physiologische Wirkung dieser Hormone die Regulierung des Energiestoffwechsels. In diesem Zusammenhang steuern mehrere Faktoren die Hpa-Achsenaktivität. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf direkte katecholaminerge, serotoninergische und dopaminerge Innervation in HLC-produzierenden Neuronen im Hypothalamus und diese und andere Neurotransmitter scheinen die Freisetzung von HLC zu beeinflussen. Zum Beispiel übt Serotonin einen stimulierenden Einfluss auf HLC durch Rezeptor-Subtypen 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C und 5-HT2 aus. Noradrenalin hat eine variablere Wirkung, als Stimulator in niedrigen Dosen (über Alpha-1-Rezeptoren) und Hemmung in hohen Dosen (über Beta-Rezeptoren) (JURUENA et al., 2004).

Dieser Artikel zielte darauf ab, die epigenetische Beziehung der Genexpression in PTBS durch die oben genannten Biomarker zu entdecken. Aus der Untersuchung dieser, ihre Wechselwirkung mit der Regulierung und Leistung in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse wurde untersucht. Schließlich versuchten wir zu verstehen, wie solche Veränderungen bei der Übertragung dieser Gene an künftige Generationen wirken werden.

2. METHODIK

Die Forschung wurde mit einem qualitativen Ansatz entwickelt, der durch die Entsiegelung der erforschten Welt mit einer Vertiefung wissenschaftlicher Daten gerechtfertigt ist, was ein besseres Verständnis und eine bessere Analyse des Forschungsobjekts ermöglicht. Die Art der Studie bestand aus einer systematischen Literaturrecherche analytischer Natur. Rechtfertigung für die Unterstützung beim Aufbau einer breiten Analyse der Literatur, als Reflexion zur Realisierung zukünftiger Studien beitragend. Die Voreingenommenheit wurde mit den Deskriptoren Stress und Epigenetik abgegrenzt. Insgesamt 77.937 Artikel wurden für die Konsultation in der Virtuellen Bibliothek verwendet, wie Lilacs, Virtual Health Library (VHL), Scielo und MEDLINE via Pubmed, insgesamt 77.937 Artikel, die einer neuen Überprüfung unterzogen wurden, die durch das Lesen der Titel durchgeführt wurden, die auch ein Inklusionskriterium erlaubten, das der Artikel wäre, der sich mit PTBS befasst; bei dieser Vorprüfung wurden 76.359 Artikel ausgeschlossen.

Durch Das Lesen des Titels unter dem Kriterium der Verwandtsein mit PTBS. Diese Filter reduzierten die Anzahl der Artikel von etwa 80.000 auf 1.578 Artikel. Diese Systematisierung der Art und Weise, wie die Forschung durchgeführt wurde, ist in Abbildung 02 definiert.

Die neue Phase der thematischen Spezifikation umfasste die Einbeziehung neuer Inklusions- und Ausschlusskriterien, wie z. B.: menschliche Rasse, Frauen, Veröffentlichungen bis 5 Jahre, Ausschluss von Artikeln, die zwischen 19 und 44 Jahren alt sind. Die 89 Artikel, die sich aus dieser Filterung ergaben, durchliefen eine Analyse, in der doppelte Artikel entfernt wurden, die mit den Ausschluss- und Inklusionskriterien verbunden waren, wodurch die Anzahl der Artikel auf 14 Artikel reduziert wurde, die einer anderen Analyse vorgelegt wurden, die das Lesen dieser Artikel beinhaltete, so dass die Gruppe auswählen konnte, was für eine Überprüfung relevanter wäre.

Es wurde ein Schwerpunkt auf Artikeln über Opfer von Katastrophen, Völkermorden oder großen traumatischen Ereignissen, die daher in der Ausschluß von Artikeln, die das Thema behandelt, aber nicht unseren Zielen für die Erstellung dieses Rezensionsartikels, nur acht Artikel nützlich für den thematischen Abschnitt von der Gruppe ausgewählt gipfelte. Die ausgewählten Artikel wurden in Tabelle 01 organisiert und dargestellt.

Abbildung 02. Flussdiagramm zeigt, wie die Ausschlusslinie der systematischen Überprüfung durchgeführt wurde

Quelle: Autoren der Forschung (2019).

Tabelle 01 Liste der Autoren und deren jeweilige Artikel und Präsentation der ergebnisse.

Autor Artikel Studie Ziele Ergebnisse
McNerney, MW et al (2018) 8 Neuronale und epigenetische Integration trägt zu den Symptomen einer posttraumatischen Belastungsstörung bei: Die Rolle des Hippocampus-Volumens und der Methylierung des Glukokortikoides-Gens. Forschungsartikel Der Artikel versucht zu bestimmen, ob die Kombination von Gehirn und epigenetischen Bildern ein besserer Prädiktor der PTBS-Symptomatologie ist als jeder Faktor allein.Messung des Hippocampusvolumens und der Cytosinmethylierung. Die Daten zeigten eine signifikante Wechselwirkung zwischen NR3C1-Methylierung und Hippocampus-Größe. Die Ergebnisse stärken die Vorstellung, dass Epigenetik und neuronale Anatomie als wirksamer Indikator für PTBS verwendet werden können.
Schechter D.S et al (2016) Assoziation von Serotonin-Rezeptor 3A-Methylierung mit Exposition gegenüber mütterlicher Gewalt, neuronaler Aktivität und Aggression bei Kindern. Forschungsbericht Die fragliche Studie untersuchte, ob HTR3A-Methylierung mit der Exposition der Mutter gegenüber zwischenmenschlicher Gewalt (IPV), IPV-bezogener Psychopathologie, Anhängestörung im Kindesalter und mütterlicher neuronaler Aktivität in Verbindung gebracht werden kann. Die Häufigkeit der Exposition gegenüber mütterlicher IPV war mit mütterlicher PTBS verbunden; und mütterliche PTBS-PTBS wiederum wurde mit Kinder-SOD in Verbindung gebracht.
Perroud N et al(2014) Der Tutsi-Völkermord und die transgenerationale Übertragung der mütterlichen Anstrengung: Epigenetik und Biologie der HPA-Achse. Forschungsartikel Die Untersuchung der Übertragung der elterlichen posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) an Nachkommen, die durch die Übertragung epigenetischer Prozesse erklärt werden kann, wie der Methylierungsstatus des NR3C1-Gens und des Glukokortikoidrezeptors (GR) Es gab eine signifikante Korrelation zwischen der Schwere der PTBS und Depression bei Müttern und der Schwere von PTBS und Depression bei ihren Kindern.
Paquette A.G et al (2014) Posttraumatische Belastungsstörung bei Patienten mit bipolarer Störung: eine Überprüfung der Prävalenz, Correreports und Behandlungsstrategien. Kohortenstudie Die Studie zielt darauf ab, die Hypothese zu testen, dass die Methylierung der Plazenta FKBP5 und genetische Variation zur Kontrolle der Genexpression beitragen und mit den Ergebnissen der Neuroentwicklung von Kindern in Verbindung gebracht werden. Die Daten zeigen, dass Säuglinge mit den höchsten Methylierungsniveaus eine Verringerung der FKBP5-Expression erfahren würden, was zu einer erhöhten Cortisolaktivierung in Glukokortikoidrezeptoren innerhalb der Plazenta führen würde, was die Aktivierung des Glukokortikoid-Antwortwegs beim sich entwickelnden Baby beeinflussen kann.
Lynn M. et al (2016) Eine genomweite Risikovariante für PTBS ist ein Ort quantitativer Methylierungscharakteristik und verleiht verminderte kortikale Aktivierung und ängstliche Gesichter Kohortenstudie Diese Studie zielt darauf ab, das genetische Risiko für PTBS zu verstehen. Es wurde eine Probe mit einem extremen Phänotyp-Design und Kontrollfällen mit ähnlichen Expositionen beobachtet. Die BSBPCohort hatte einen allgemeinen Mittelwert von PTBS -Symptomen. Da die Kohorte jedoch mit extremen Phänotypen entwickelt wurde, war die Schwere der Symptome in Fällen von PTBS viel höher.
Vukojevic   et al (2014) Die epigenetische Veränderung des Glukokortikoid-Rezeptor-Gens ist mit dem traumatischen Gedächtnis und dem Risiko von posttraumatischem Stress bei Überlebenden des Völkermords verbunden. Verhalten/Kognitive Es zielt darauf ab, die traumatischen Ereignisse zu analysieren, die DNA-Methylierung induzieren, und die Veränderungen in verschiedenen Promotoren von GR und transkriptionellen Modifikationen bietet, zusätzlich zu einer Analyse der Regulierung der Cortisolaktivität. So assoziieren diese Faktoren mit der Hypothalamus-Hypophysen-Hypophyse-Hypophyse-Nebennieren-Achse bei Personen mit PTBS. Die Analyse ergab auch einen Haupteffekt der Cortisol-Probenahmezeit. Teiltests zeigten, dass die Cortisolspiegel in der PTBS-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe für das Zeitintervall zwischen 30 und 45 Minuten nach dem Erwachen (und zwischen 45 und 60 Minuten nach dem Erwachen, Deutlich niedriger in der PTBS waren als in der anderen Vergleichsgruppe).
Kaminsky Z et al ( 2015) Epigenetische und genetische Variation im suizidgefährdeten Verhalten Prädikat von Ska2 und posttraumatische Belastungsstörung. Originalartikel Ziel war es, die Wechselwirkung von SKA2 und die Exposition gegenüber Traumata in der Psa-Achsenfunktion, Selbstmordversuch und PTBS zu untersuchen. Es wurde beobachtet, dass der epigenetische und genetische Biomarker SKA2 Fälle von PTBS bei Zivilisten vorhersagte, als Kindesmissbrauch
MULLIGAN C.J.  et al (2012) Methylierung bei NR3C1 bei Neugeborenen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber mütterlichem pränatalem Stress und Neugeborenengewicht Integrierter Artikel  Die Studie zielt darauf ab, die Idee zu testen, dass extreme mütterliche psychosoziale Stressoren, wie sie in der Demokratischen Republik Kongo beobachtet wurden, epigenetische Markierungen bestimmter Ortungspunkte beim Neugeborenen verändern können, was zu veränderten gesundheitlichen Ergebnissen führt. Sie kam zu dem Schluss, dass eine erhöhte Methylierung die Formbarkeit der Genexpression einschränken und den Bereich möglicher Stressanpassungsreaktionen bei betroffenen Personen einschränken kann, wodurch das Risiko von Krankheiten mit PTBS im Erwachsenenalter erhöht wird.

Quelle: Autoren der Forschung (2019).

3. RESULTS UND DISCUSSION

3.1 HYPERMETHYLATION, HYPOMETHYLATION UND PTBS

Der Methylierungsprozess spielt eine Schlüsselrolle bei der embryonalen Entwicklung, X-Chromosom-Inaktivierung, Genregulation, genomischem Prägung und Chromatin-Modifikationen. Es gibt jedoch zwei Mechanismen zur Regulierung der Genexpression innerhalb des Methylierungsprozesses: Hypermethylierung und Hypomethylierung. Dna-Hypomethylierung verursacht häufig eine Zunahme der Genexpression, aber Hypermethylierung verringert die Expression von bestimmten Genen (VUKOJEVIC, 2014).

Natürlich ändern sich die Methylierungsmuster des Genoms mit dem Eintreffen der Seneszenz. Meistens tritt die Hypomethylierung gleichzeitig mit der Hypermethylierung einiger CPG-Inseln auf, die in wiederkehrenden Sequenzen verteilt sind, sowie transkriptionswichtiger Gene. Epigenetische Veränderungen stehen in direktem Zusammenhang mit dem fortschreitenden Alter und tragen zu verschiedenen erworbenen Erkrankungen oder Krankheiten bei (FRAGA et al., 2005).

Wiederholte Exposition gegenüber Stress während der Kindheit prädisponiert eine neurobiologische Reaktion, die während des gesamten Lebens des Individuums aufrechterhalten wird, und kann die psychische Gesundheit negativ beeinflussen. Frühere Studien haben effektiv gezeigt, dass Umweltstressoren, nicht nur früh im Leben, sondern auch während der Schwangerschaft, den Methylierungszustand des 1F-Exons des NR3C1-Gens erhöhen. Im Gehirn ist der Hippocampus ein reichlich vorhandener Bereich in GR, der auch den Promotor NR3C1-1F ausdrückt. Darüber hinaus gibt es Aufzeichnungen, dass der Hippocampus empfindlich gegen Stress auf biochemischer und struktureller Ebene ist. Daher wurde die DNA-Methylierung mit Veränderungen der GR-Dichte im Hippocampus nach der Exposition gegenüber Umweltstress in Verbindung gebracht. Daher zeigen Studien, dass sie entweder aufgrund der Exposition gegenüber Stress und einem möglichen Verlust des Hippocampusvolumens oder durch den Zustand der ininatierten Hypomethylierung in Kombination mit einem geringeren Hippocampus-Volumen in der Lage sind, eine Person für PTBS zu prädisponieren (MCNERNEY et al., 2018).

Es kann nicht bestätigt werden, dass PTBS mit Hippocampus-Volumen assoziiert ist. Obwohl diese Kontroverse damit begründet werden kann, dass nicht alle wichtigen Variablen, die an Hippocampus-Volumen und PTBS beteiligt sind, vollständig als DNA-Methylierungsmechanismus betrachtet wurden (PERROUD et al., 2014).

Die Leistung der Hypermethylierung ist in der Lage, das Gleichgewicht der HPA-Achse effektiv zu stören, was erklärt, wie Cortisolspiegel (YEHUDA et al., 2009) verändert werden bei den Kindern von Katastrophenüberlebenden mit PTBS diagnostiziert gefunden. So kann die Epigenetik wichtige Informationen über die Pathophysiologie der PTBS liefern, so dass es möglich ist zu verstehen, wie die transgenerationale Übertragung dieser Störung auftritt (PERROUD et al., 2014); (JURUENA et al., 2004).

Epigenetische Veränderung im PTBS Träger und Vermehrung für ihre Nachkommen.

Diese epigenetische Veränderung steht in direktem Zusammenhang mit der HPA-Achse, die grundsätzlich für die neuroendokrine Regulation physiologischer Prozesse verantwortlich ist. Für eine Person mit PTBS ändert sich jedoch die Funktionsweise dieser Achse als eine Form der Anpassung, die mit niedrigen Cortisolspiegeln in Verbindung gebracht werden kann. Daher deuten mehrere Studien darauf hin, dass dieser Prozess mit dem Beginn der Entwicklung psychischer Erkrankungen verbunden ist und wahrscheinlich sein Aussehen aus der Gebärmutter hat, als Folge der Reflexion der Glukokortikoid-Programmierung durch Epigenetik (BRAND et al., 2006).

Diese Studien deuten darauf hin, dass die Zunahme der Methylierung des NR3C1-Gens, das für die GR-Codierung verantwortlich ist, zu einem Ungleichgewicht führt – kodiert durch das NR3C2-Gen -, was im Wesentlichen zu einer Verringerung der Verfügbarkeit von GR führt, was eine größere Anfälligkeit dieses Individuums für stressbedingte psychiatrische Erkrankungen wie Depressionen und PTBS (BRAND et al., 2006; MULLIGAN et al., 2012)

Zusätzlich zu diesem Faktor der Veränderung der Struktur in der DNA von Menschen, die Interferenzen von externen Stressoren leiden, deuten mehrere Studien darauf hin, dass PTBS eine starke Korrelierung für die Entwicklung dieser Pathologie in zukünftigen Generationen ist (ROBERTS et al., 2012). Die transgenerationale Vermehrung ist mit der Übertragung adaptiver biologischer Veränderungen auf der HPA-Achse verbunden. PTBS verursacht die Veränderung des neuroendokrinen Gleichgewichts der HPA-Achse, vor allem, wenn es um die Sekretion von niedrigen Cortisolspiegel kommt und diese niedrige Sekretion wird auch durch entzündungshemmende Medikamente erhöht, die Teil der Gruppe der Kortikosteroide sind, die Cortisolproduktion durch den Körper instillieren, auch seine niedrige Sekretion, die folglich erhöht die Wahrscheinlichkeit der Nachkommen von Eltern mit PTBS Erwerb der Krankheit in der Zukunft erhöht . , 2006), (LABONTÉ et al., 2014). Der niedrige Cortisolspiegel in Bezug auf die elterliche PTBS scheint in der frühen Entwicklung des Babys – wahrscheinlich aus der Gebärmutter – vorhanden zu sein, da sie die Umprogrammierung von GR durch epigenetische Veränderungen verursachen, die das Auftreten von Störungen in der genetischen Expression fördern (RADTKE et al., 2011). Die fetale Reaktion auf den Cortisolspiegel zeigt, dass die Exposition gegenüber mütterlichem Schwangerschaftsstress die Entwicklung dieses Kindes durch eine erhöhte Methylierung des GR-fördernden Gens, das über die Kindheit hinaus fortbesteht, nachhaltig beeinflusst (RADTKE et al., 2011), (LABONTÉ et al., 2014). Dies stellt eine fetale adaptive Programmierung der HPA-Achse dar, die für spätere psychische Probleme wie Depressionen oder PTBS verantwortlich sein kann. Aus dieser Perspektive ist der Fötus, der veränderten Cortisolspiegeln in der mütterlichen Zirkulation ausgesetzt ist, mit neurologischen und Entwicklungsproblemen der nächsten Generation verbunden (BRAND et al., 2006).

Die Plazenta, das zentrale Organ der fetalen Entwicklung, reguliert die Exposition und Rückkopplung bei mütterlicher Signalisierung und verändert die fetale Entwicklungsumgebung. Epigenetische Mechanismen, wie die DNA-Methylierung, wenn sie in regulatorischen Regionen auftreten, verändern die Plazentafunktion, verändern das Gentranskriptions- oder Transkriptionspotenzial (PAQUETTE et al., 2014). FKBP5 (Binding Protein FK506) verringert die GR-Empfindlichkeit und verhindert die kernaitäre Translokation, wodurch die Cortisolfreisetzungsreaktion reduziert wird (KAMINSKY et al., 2015). Die Methylierung von FKBP5 innerhalb der regulatorischen Region bei intron 7 ist mit neurologischen Veränderungen verbunden. Es wurde beobachtet, dass Intron 7 an den Ort des Beginns der FKBP5-Transkription bindet und die Methylierung die Induktion von FKBP5 verändert. In einer menschlichen Hippocampus-Zelllinie induziert Cortisol die Demethylierung dieser regulatorischen Region innerhalb von Intron 7 während kritischer Perioden der Zelldifferenzierung und Proliferation. FKBP5-Polymorphismus ist auch mit einer veränderten mrna-Induktion verbunden, die Veränderungen der Hippocampusgröße sowie Krankheiten im Zusammenhang mit Veränderungen der HPA-Achse wie PTBS (SCHECHTER et al., 2016); (KAMINSKY et al., 2015).

Studien zeigen, dass der Fötus mit dem Gen in hypermethyliertem Intron 7 eine Verringerung der FKBP5-Expression erfahren würde, was zu einer größeren Empfindlichkeit von GR gegenüber Cortisol aus der mütterlichen Zirkulation innerhalb der Plazenta führen würde, wodurch die fetale Entwicklung beeinflusst würde. Studien vor dem FKBP5-Biomarker haben Assoziationen mit PTBS beobachtet, die durch hyperwachsames und hyperaufgeregtes Verhalten gekennzeichnet sind. Daher verringern Änderungen in FKBP5 das Verhalten der Cortisol-Reaktion, indem sie eine hypervigilante Reaktion fördern. Personen mit erhöhter Methylierung von FKBP5 in der Gebärmutter haben einen wenig aktiven Cortisol-Reaktionsweg bei der Geburt, die dazu veranlagt sind, Störungen im Zusammenhang mit hpa-Achsen-Hyperresponsiveness, wie PTBS oder Angst (KAMINSKY et al., 2015). Als nächstes wurde analysiert, dass dieser Biomarker seine funktionelle Relevanz für eine noch unbekannte epigenetische Kontrolle hat und die fetale Entwicklung verändern kann, insbesondere in der neuroverhaltensbedingten Entwicklung. So zeigen Studien effektiv, dass externe Stressoren, die während der Schwangerschaft aktiv wirken, eine Hypermethylierung des 1F-Ethyles des NR3C1-Gens und der Region des GR-Promotors verursachen, um sich signifikant in das Erwachsenenalter einzumischen (RADTKE et al., 2011).

Dieses Phänomen ist relevant für die längere Veränderung des Gleichgewichts der HPA-Achse und die Veränderung des Cortisolspiegels bei Kindern von Opfern natürlicher oder anthropogener Katastrophen, bei denen PTBS diagnostiziert wurde. So kann die Epigenetik Informationen über das Verhalten von Biomarkern und makrostrukturellen Manifestationen liefern, um die transgenerationale Übertragung dieser Störung zu klären.

Abbildung 03. DNA-Methylierung – Basenpaare bilden DNA. Diese Paare verflechten sich in Proteinen, die Histone genannt werden. Diese Struktur ähnelt einer “Perlenkette”, die Chromatin bildet. Methylierung ist der wichtigste epigenetische Mechanismus.

Quelle: Science and Cognition Site.

3.2 DIE ROLLE DER EPIGENETISCHEN VERÄNDERUNG DES HIPPOCAMPUS-VOLUMENS UND DES GLUKOKORTIKOID-REZEPTORS

Derzeit ist die Methylierung des NR3C1-Gens mit Hippocampus-Volumen und Depression korreliert. Der Hippocampus ist stressempfindlich und sehr reaktionsempfindlich auf die Methylierung dieses Biomarkers. In Bezug auf diese Faktoren mit neuroimaging und epigenetischen Mechanismen, wurden sie verwendet, um die Grundlage für eine interessante Orientierung in der Forschung im Zusammenhang mit PTBS und Genotyp-Änderungen zu bieten. Im Allgemeinen zeigte PTBS eine negative Reaktion zwischen NR3C1 und Hippocampus-Größe. Darüber hinaus eine starke Beziehung zwischen diesem Biomarker, Hippocampus, GR und PTBS Reaktion. Insbesondere reguliert der Hippocampus die Psa-Achsenaktivität und damit die Wirkung von Glukokortikoiden wie Cortisol. So erhöht die Erhöhung der Anzeichen von Stress im Körper signifikant (PERROUD et al.,2014), (AMLI et al., 2016).

Dies würde uns erwarten lassen, dass niedrigere Methylierungswerte mit einem kleineren Hippocampus verbunden sind, den Kriegsveteranen, die wahrscheinlich keine PTBS haben, haben sollten. Jedoch, PTBS ist mit Hypomethylierung im Allgemeinen verbunden und es wird überprüft, dass diese Beziehung verloren geht, weil niedrigere Methylierungswerte auch auftreten können, unabhängig von hippocampus Größe. Zukünftige Forschung sollte durchgeführt werden, um festzustellen, ob dieser Trend bei gesunden Personen, anderen Veteranen oder zivilen Gruppen mit PTBS und bei Patienten mit anderen psychiatrischen Störungen (AMLI et al., 2016).

Die Beziehung zwischen Hippocampus-Volumen und PTBS ist derzeit in der Literatur umstritten. Bildgebende Studien zeigen, dass PTBS-Veteranen nach dem Kampf ein geringeres Hippocampus-Volumen haben als Veteranen ohne PTBS . Andere Studien konnten diese Beziehung jedoch nicht replizieren. Der wahrscheinliche Grund für diese Inkonsistenz in den Ergebnissen ist die Tatsache, dass PTBS eine multifaktorielle Störung ist (AMLI et al., 2016), (LABONTÉ et al., 2014). Daher erfordert das Verständnis der biologischen Grundlage dieser Erkrankung mehr als nur Neuroimaging, um die Beziehung der PTBS mit dem Volumen und der Funktionsweise des Hippocampus zu analysieren. Daher ist es unerlässlich, das Wissen der Bildgebung, Biochemie und Epigenetik zu integrieren, um das aktuelle Wissen über diese Störung zu vertiefen.

4. ABSCHLIEßENDE ÜBERLEGUNGEN

In diesem Artikel können wir nach der Untersuchung der zitierten Biomarker, die durch epigenetische Veränderungen ausgedrückt werden oder nicht, einige der aktuellsten Ergebnisse in der Forschung über PTBS aufzeigen und verfolgen, wie diese Artikel interessante und vielfältige Perspektiven für die vorzeitige Entdeckung der Veranlagung für bestimmte psychische Störungen bieten. Obwohl die Artikel nicht schlüssig sind, deuten die Ergebnisse ihrer Studien darauf hin, dass traumatische Ereignisse in der PTBS in der Makrostruktur des Körpers durch DNA-Methylierungsänderungen gerechtfertigt sind, die die Genexpression und damit die HPA-Achsenaktivität verändern. Daher produziert PTBS D nicht nur Veränderungen in der neuroendokrinen Kontrollachse des Körpers, sondern auch Modifikationen können an zukünftige Generationen weitergegeben werden, die den Mechanismus der Nachkommen verändern, um zu handeln und ähnlich mit dem Mechanismus ihrer Eltern.

Obwohl das Spektrum der zu diesem Thema behandelten Informationen breit war, ergaben einige untersuchte Artikel, dass weitere Forschungsarbeiten erforderlich sind, um eine eingehendere Studie zu diesem Thema zu erhalten. Somit wäre es möglich, die in den vorgenannten Studien gewonnenen Informationen zu konsolidieren.

REFERENZEN

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[1] Akademiker des Medizinischen Studiengangs des Tiradentes University Center (UNIT-AL).

[2] Akademiker des Medizinischen Studiengangs des Tiradentes University Center (UNIT-AL).

[3] Akademiker des Medizinischen Studiengangs des Tiradentes University Center (UNIT-AL).

[4] Akademiker des Medizinischen Studiengangs des Universitätszentrums Maurécio de Nassau (UNINASSAU).

[5] Professor, Master, Assistenzprofessor des Medizinischen Studiengangs des Tiradentes University Center (UNIT-AL).

Eingesandt: Januar 2020.

Genehmigt: August 2020.

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Maria Celeste Campello Diniz

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