Fatores de risco Genético e Ambientais para o câncer gástrico

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DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/saude/cancer-gastrico
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DIAS, Amanda de Araújo [1], HELMER, Jamille Lopes [2], AZEVEDO, Sílvia Karinny Brito Calandrini de [3], CALDATO, Cassio [3], OLIVEIRA, Ciane Martins de [5], MOREIRA, Rodrigo Canto [6], DENDASCK, Carla Viana [7], OLIVEIRA, Euzébio de [8]

DIAS, Amanda de Araújo. et. al. Fatores de risco genético e ambientais para o câncer gástrico. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento, Ano 01, Ed. 11, Vol. 10, pp. 63-72, Novembro de 2016. ISSN. 2448-0959

RESUMO

Objetivo: Esta revisão visa abordar os principais aspectos sobre os Fatores de risco relacionados ao Câncer Gástrico. Método: Realizou-se uma revisão de literatura em revistas científicas, livros e sites que abordam o assunto: Scielo, pubmed, Biblioteca Virtual em Saúde e Instituo Nacional do Câncer, sendo pesquisados 30 artigos. Resultados: Nota-se que o conhecimento sobre os fatores de risco para o Câncer Gástrico são de grande importância para prevenção e combate a carcinogênese gastrointestinal

Palavras chave: Fatores de risco. Neoplasias gástricas.

1. INTRODUÇÃO

O câncer gástrico é um dos cânceres mais comuns1,2, e é conhecido como a segunda principal causa de mortes por câncer em todo o mundo. Todos os anos, mais de 930 mil novos casos de câncer gástrico têm sido diagnosticados mundialmente, seguidos por 700 mil mortes².

No Brasil, esses tumores aparecem em terceiro lugar na incidência entre homens e em quinto, entre as mulheres. No país a estimativa de novos casos é de 20.390, sendo 12.870 homens e 7.520 mulheres³.

No Pará, em 2014, a estimativa de novos casos por 100 mil habitantes homens foi de 450 e, entre as mulheres, de 240. Em Belém, a estimativa de novos casos por 100 mil habitantes homens foi de 140 e, entre as mulheres, de 100 ³.

O quadro clínico de pacientes que apresentam Câncer Gástrico, frequentemente, é caracterizado por perda ponderal em curto período de tempo, dispepsia, dor local, náuseas, vômitos, flatulência, sensação de plenitude precoce que contribuem para o agravamento da doença, dificultam os tratamentos propostos e, consequentemente, favorecem pior prognóstico4. Estes sintomas podem ser facilmente confundidos com os de gastrite ou úlcera gástrica5.

A taxa de sobrevida em seis meses está estritamente relacionada com a fase de diagnóstico, e é cerca de 65% em pessoas diagnosticadas precocemente e menos de 15% naquelas diagnosticada em estágios avançados. Invasão metastática ocorre em 80% -90% dos pacientes5.

O prognóstico é definido a partir da extensão da invasão do tumor, presença ou ausência de metástases6 e o comprometimento de linfonodos, o qual é considerado o indicador prognóstico mais confiável no câncer gástrico5. A carcinogênese gástrica, assim como de outros órgãos, é processo de múltiplas etapas que, clinicamente, pode manifestar-se como gastrite, atrofia gástrica, ulcerações, metaplasia intestinal, displasia e, finalmente, como neoplasia maligna. Essas condições costumam ser sequenciais e ocorrer num período de muitos anos, como resultado da exposição a uma variedade de fatores endógenos e exógenos6.

O fato da incidência desta neoplasia diferir substancialmente por região geográfica, indica que, fatores de estilo de vida modificáveis, especialmente fatores dietéticos, somados a fatores genéticos, podem influenciar o desenvolvimento desta doença7.

Com base nesse contexto, o presente trabalho tem como objetivo abordar os principais aspectos sobre os fatores de risco relacionados ao Câncer Gástrico e contribuir para o desenvolvimento de medidas preventivas eficazes no combate ao aparecimento de neoplasias gástricas.

2. METODOLOGIA

O presente trabalho foi realizado através de uma revisão de literatura em revistas científicas, livros e sites que abordam o tema em estudo: Scielo, pubmed, Biblioteca Virtual em Saúde e Instituo Nacional do Câncer. Os critérios de inclusão foram baseados no período de tempo compreendido entre 2003 e 2014 e nos idiomas inglês, espanhol e português.

3. REVISÃO DE LITERATURA E DISCUSSÃO

3.1 FATORES GENÉTICOS

A classificação de Lauren para câncer gástrico tem sido a mais utilizada em adenocarcinoma gástrico, sendo este divido em intestinal e difuso. Posteriormente, o tipo indeterminado foi incluído para descrever uma histologia rara. Há evidências de que o tipo intestinal está associada à metaplasia intestinal da mucosa gástrica ocasionada por fatores exógenos e o tipo difuso está mais relacionado com anormalidades genômicas8,9. Este fato pode indicar caminhos de desenvolvimento de tumores distintos para adenocarcinoma intestinal e difuso do estômago.

A Carcinogênese gástrica é um processo multifatorial, em que fatores ambientais e genéticos interagem para ativar sinais intracelulares múltiplos, levando assim, ao crescimento descontrolado e sobrevivência das células do câncer gástrico10. A acumulação de anormalidades genéticas e moleculares modifica a expressão de vários tipos de genes cuja função é importante para a regulação celular11.

Os receptores PAR-1 e PAR-2 são sobre expressos em células do câncer gástrico e seus gatilhos de ativação amplificam vias bioquímicas intracelulares que sustentam a carcinogênese gástrica. Há também evidências de que a expressão de qualquer PAR-1 ou PAR-2 correlaciona-se com profundidade de invasão na parede e disseminação metastática e inversamente com a sobrevida global dos pacientes10.

Além disso, a amplificação do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 gene (HER2) e a sobre expressão da proteína HER2 está presente em 15% -20% dos pacientes com cancro gástrico e junção gastresofágico. O grau de sobre expressão de HER2 e amplificação varia com a localização do carcinoma, com maior expressão no gastresofágico e partes proximais em comparação com as partes distais do estômago. Um grande número de estudos parecem indicar que o HER2 é um fator prognóstico negativo12.

Entre as alterações genéticas mais prevalentes e comuns em câncer gástrico estão as mutações nos genes TP53 e CDH1 13. Além de mutações genéticas no gene CDH1 para induzir o câncer gástrico hereditário difuso (HDGC), fatores epigenéticos, como a hipermetilação do DNA também contribuem para a redução da E-caderina na carcinogênese gástrica.

Além disso, a expressão de E-caderina pode ser mediada por agentes infecciosos, tais como H. pylori. Como E-caderina é vital em vias de sinalização que modulam a proliferação celular, sobrevivência, invasão e migração, desregulação da E-caderina leva à disfunção das células epiteliais gástricas e contribui para o desenvolvimento de câncer gástrico14.

Na carcinogênese gástrica, os genes supressores de tumor com alterações são P53, P73, Bcl-2 e APC. Os genes que reparam o dano do DNA são responsáveis por detectar e reparar alterações em outros genes e alterações em sua função desencadeia uma acumulação progressiva de mutações Além disso, qualquer descontrole na expressão do P16, Rb, CDC25B, p27 e E2F resulta em uma instabilidade genômica, proliferação celular descontrolada e um desenvolvimento do tumor gástrico11.

Pode-se observar que o câncer gástrico a nível genômico é uma enfermidade heterogênea e que as diferentes alterações genéticas e moleculares tem um impacto na prática médica, já que podem se associar com distintos quadros clínicos nos pacientes11.

3.1.1 FATORES AMBIENTAIS

3.1.2 H.PYLORI

O Helicobacter pylori é uma bactéria gram-negativa em espiral que infecta mais de metade da população mundial15.  Além de seu papel indiscutível na gastrite crônica e úlcera péptica, a associação entre H. pylori e câncer gástrico também é bem aceito e estudos epidemiológicos estimam que o risco de câncer gástrico em indivíduos infectados pelo H. pylori é aumentado em 20 vezes16. Atualmente, a infecção pelo Helicobacter pylori é considerada o fator de risco mais importante para o aparecimento do câncer gástrico17.

A gastrite por H. pylori é caracterizada por uma inflamação severa e crónica que pode durar décadas se não for tratada. A inflamação persistente pode ativar neutrófilos, gerar espécies reativas de oxigénio e de nitrogênio, importantes agentes mutagénicos e carcinogênicos18.

O primeiro gene cepa-específico identificado no H. pylori foi o citotoxin antigen associated (cagA), que está fortemente associado ao risco para desenvolvimento de câncer gástrico. As cepas cagA+ tendem a ser mais virulentas e induzem níveis mais altos de expressão de citocinas, tais como IL-1b e IL-8, mostraram que pacientes infectados por cepas que expressam cagA+ têm probabilidade três vezes maior de desenvolver câncer gástrico do que aqueles infectados por cepas cagA-19.

3.1.3 SAL E COMPOSTOS N-NITROSOS

Estudos relataram que o consumo de alimentos salgados e compostos N-nitrosos e uma baixa ingestão de frutas e vegetais frescos aumenta o risco de câncer gástrico. Modelos animais experimentais também deram suporte à hipótese de que o sal promove a carcinogênese gástrica induzida por carcinógeno N-nitroso, tais como N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG), ou N-metil-N-nitrosoureia (MNU). Assim, a associação entre o saturado de NaCl e N-nitroso-cancerígena pode promover a carcinogênese do estômago em ratos por inflamação, mutação, e proliferação celular compensatória20.

O NaCl pode agir sinergicamente com infecção por H. pylori, como foi mostrado em estudos de caso-controle e animais estudados, por meio de mecanismos que incluem a potenciação na expressão de cagA, alterações na viscosidade do muco, com subsequente perda de células parietais21.

Além de causar gastrite crônica, dietas ricas em NaCl podem facilitar a absorção de carcinógenos químicos (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos), funcionando como promotores do desenvolvimento de tumores em roedores22.

O cloreto de sódio em excesso resulta na formação de malonodialdeído na mucosa do estômago glandular e aumenta sua excreção pela urina. Assim, ocorre peroxidação lipídica no estômago glandular devido ao dano provocado pelo cloreto de sódio, o que leva a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS), as quais provocam danos ao DNA celular23.  Estas moléculas desempenham um papel crucial na carcinogênese e podem ser alvos para as abordagens terapêuticas20.

3.1.4 ÁLCOOL

Considerando-se o consumo de álcool, alguns trabalhos demonstram risco aumentado para Câncer de estômago24.

O álcool induz diversas alterações gástricas morfológicas e funcionais. Com efeito, o etanol prejudica os mecanismos de defesa da mucosa gástrica, por alterar a composição e liberação de muco e bicarbonato, além de interferir na renovação do epitélio gástrico25.

O aumento dos níveis de acetaldeído induzidas pelo consumo excessivo de álcool pode levar a danos no DNA e, posteriormente, aumentar o risco de câncer gástrico26. Úlceras gástricas induzidas por etanol são ocasionadas devido a vários mecanismos, incluindo a depleção de muco gástrica e auditiva de permeabilidade da mucosa, o que leva a um aumento da liberação de íons hidrogénio a partir do lúmen e diminuição da diferença de potencial de membrana transluminal27.

O álcool rompe a barreira da mucosa gástrica causando danos cáusticos, provocando ruptura dos vasos sanguíneos, favorecendo a hemorragia e necrose da mucosa. Predispõe a formação de gastrite e pode desencadear o surgimento de um processo cancerígeno. As lesões na mucosa gástrica podem diminuir a produção de fator extrínseco, acarretando no individuo a deficiência de absorção de vitamina B12 28.

3.1.5 TABAGISMO

Cerca de 30% dos óbitos por câncer de estômago ocorrem em fumantes.  Fumar tem sido consistentemente relatado como o mais importante fator de risco comportamental para câncer gástrico7.

Dados epidemiológicos mostram que o consumo de cigarros aumenta tanto a taxa de recaída incidental de doenças pépticas, como também retarda a cicatrização de úlceras em seres humanos. Até que ponto a ação ulcero gênica é atribuível à nicotina na fumaça do cigarro continua mal definido29.

3.2 INIBIDORES DA SECREÇÃO GÁSTRICA

Fármacos que inibem a secreção ácida do estômago, como a cimetidina, a ranitidina e a loxtidina, que bloqueiam o receptor H2 da histamina nas células parietais do estômago, e os bloqueadores da K+, H+-ATPase (bomba de prótons), como o omeprazol, reduzem a acidez gástrica22.  O estado de hipocloridria ou acloridria ocasionada por esses medicamentos ou por outros motivos, faz com que o pH do estômago fique propício a formação de colônias e sobrevida de microorganismo, que promove um processo inflamatório crônico na mucosa, levando à gastrite atrófica, como consequência focos de metaplasia, evoluindo para displasia, precedendo o aparecimento das neoplasias30.

4. CONCLUSÃO

Com base nos resultados encontrados com a realizacao deste trabalho conclui-se que o conhecimento sobre os fatores de risco para o Câncer Gástrico é de grande importância para a elaboração de medidas preventivas e eficazes no combate à carcinogênese gastrointestinal e na melhora do prognóstico das pessoas já acometidas por essa patologia. O estudo demostra também que é essencial a prudência no uso clínico de medicamentos antiácidos, pois seu uso indiscriminado pode resultar na iniciação e promoção de neoplasias.

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[1] Graduando do Curso de Medicina do CESUPA- Centro Universitário do Estado do Pará

[2] Graduando do Curso de Medicina do CESUPA- Centro Universitário do Estado do Pará

[3] Graduando do Curso de Medicina do CESUPA- Centro Universitário do Estado do Pará

[4] Graduando do Curso de Medicina do CESUPA- Centro Universitário do Estado do Pará

[5] Bióloga. Doutora em Ciências Biológicas- Área de Concentração Genética. Professora e pesquisadora no CESUPA- Centro Universitário do Pará

[6] Mestrando em Neurociências e Comportamento. Especialista em Gestão em Saúde e Gestão Empresarial Fisioterapeuta. Gestor em Marketing e Gestor em Recursos Humanos.

[7] Doutora em Psicanálise Clínica, Pós Doutoranda em Psicanálise Clínica e Mestranda em Bioética, Diretora do Centro de Pesquisa e Estudos Avançados, Coach e professora de curso de MBA in Company

[8] Biólogo, Mestre em Biologia Ambiental. Doutor em Medicina/ Doenças Tropicais. Docente Pesquisador na Universidade Federal do Pará- UFPA. Pesquisador e Colaborador do Núcleo de Medicina Tropical UFPA (NMT.UFPA).

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