ARTICLE DE RÉVISION
CANALES, Inácia Maria da Silva [1], RIBEIRO, Alessandra Maximiano [2], SOARES, Amata dos Santos [3], KLINGELBT, Ingrid [4], ANDREOLLI, Rafael [5], SANTANA, Claudinei Alves [6]
CANALES, Inácia Maria da Silva. Et al. Examen de l’efficacité et de l’innocuité des médicaments utilisés dans la chimiothérapie intra-artérielle dans le traitement du rétinoblastome. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. An 05, Ed. 10, vol. 04, pp. 35-51. octobre 2020. ISSN: 2448-0959, Lien d’ accès: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/sante/linnocuite-des-medicaments
RÉSUMÉ
Le rétinoblastome est une tumeur maligne caractéristique de l’enfance, qui était autrefois un signe d’enucleation, depuis 2005 a été appliqué un traitement innovateur avec la chimiothérapie intra-artérielle qui s’est trouvée efficace, apportant le bon contrôle de tumeur et les complications systémiques minimales. Les études présentent les résultats de l’efficacité et de l’innocuité de cette thérapie utilisée dans certains pays, ainsi que les principaux médicaments utilisés et les résultats positifs dans le traitement du rétinoblastome. L’information a été obtenue par une étude d’examen dans la littérature scientifique, qui a constaté que les drogues les plus utilisées dans la chimiothérapie intra-artérielle sont melphaline, carboplatin et topotecan. De ces résultats, nous pouvons conclure que le médicament de choix est la méthamphéphane, qui peut être utilisé en monothérapie ou combiné avec du carboplatine ou topotecan. À l’heure actuelle, des études sont toujours en cours pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du topotecan et du carboplatine en pédiatrie, que ce soit en monothérapie ou en thérapie combinée avec d’autres médicaments antineoplastiques.
Mots-clés: Rétinoblastome, Chimiothérapie intra-artérielle, melphane, topotecan, carboplatine.
1. INTRODUCTION
Le rétinoblastome est une maladie caractérisée par une tumeur maligne intraoculaire provenant de la membrane ectodermique de neura de la rétine embryonnaire, qui se manifeste dans l’enfance, avec des signes et des symptômes variant selon la taille et l’emplacement, le plus commun étant le leukococcus, également appelé réflexe de « l’oeil du chat », étant un critère diagnostique important, et d’autres manifestations peuvent se produire qui incluent la cécité , glaucome, strabisme et hyperémie conjonctivale (SELISTRE, 2013; INSTITUTO ONCOGUIA, 2017; DEPARTAMENTO CIENTÍFICO DE ONCOHEMATOLOGIA, 2015).
Il existe deux formes de manifestation de la maladie, unilatérale (environ 3 cas sur 4 enfants) et bilatérale (environ 1 cas sur 4 enfants), sans prédisposition à la race et aux ethnies, l’occurrence est presque égale chez les garçons et les filles, et peut également affecter l’œil droit ou gauche, mais elle peut être sporadique ou héréditaire (INSTITUTO ONCOGUIA, 2017).
Avec le pourcentage de 30 à 40% de l’origine héréditaire avec la mutation bilatérale ou multifocale de germline et 60 à 70% sont des formes non héréditaires, et la mutation somatique, unilatérale et unifocale est associée (FABIAN, 2017 ; PINA, 2012).
La classification actuellement la plus utilisée dans la mise en scène des formes localisées de ce type de tumeur est selon le système international de classification du rétinoblastome intraoculaire. Cette classification est basée sur la taille de la lésion, la distance de la tumeur par rapport au photon et au disque optique, et la présence de la diffusion sous-retraitée ou vitreuse (Revista da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia).
La classification internationale du rétinoblastome intraoculaire est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Table 1. Classification internationale du rétinoblastome intraoculaire et du taux de conservation du globe oculaire.
| Système international de classification du rétinoblastome intraoculaire | Taux de conservation du globe oculaire dans la littérature |
| Groupe A:
Petites tumeurs (jusqu’à 3 mm de diamètre) confinées à la rétine, qui ne sont pas proches de structures importantes, comme le disque optique (endroit où le nerf optique entre) ou la fovéole (centre de vision). |
100 % |
| Groupe B:
Toutes les autres tumeurs (plus grandes que 3 mm, mais proches du disque optique ou de la foveola) qui sont encore confinées à la rétine. |
93% |
| Groupe C:
Tumeurs bien définies, avec une petite dispersion sous la rétine ou dans le matériau gélatineux qui remplit l’œil. |
90% |
| Groupe D:
Tumeurs grandes ou mal définies avec l’humour vitreux compromis ou la participation sous-retraitée. La rétine peut se détacher de l’arrière de l’œil. |
47% |
| Groupe E.
La tumeur est très grande, s’étend près de l’avant de l’œil, est hémorragique ou provoque un glaucome, ou a d’autres caractéristiques qui signifient qu’il n’y a pratiquement aucune possibilité que l’œil peut être sauvé. |
0%* |
Fonte: Adaptado de Instituto Oncoguia (2017).
L’incidence des cas varie de 1/16 000 à 1/18 000 naissances vivantes, touchant 8 102 enfants par an dans le monde (NETO, 2016).
Au Brésil, on s’attend à environ 400 nouveaux cas par an, généralement chez les nourrissons et les jeunes enfants, et l’âge moyen au diagnostic est de 2 ans affectant rarement les enfants de plus de 6 ans (NETO, 2016; AMERICAN CANCER SOCIETY, 2018).
Aux États-Unis, chaque année, de 200 à 300 enfants reçoivent un diagnostic de rétinoblastome (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2018).
Il y a vingt ans, le traitement du rétinoblastome était synonyme d’enucleation ou de radiothérapie externe qui causait le plus souvent de l’enofthalmie et des malformations faciales marquées (RODRIGUES; LATORRE et CAMARGO, 2004; CARDOSO et coll., 2011).
Cependant, les nouvelles techniques ont montré l’efficacité dans la régression de tumeur ou au moins le contrôle, avec des avantages esthétiques et fonctionnels des techniques telles que la photocoagulation de laser, la chimiothérapie intra-artérielle, la cryothérapie, la chimiothérapie intravitreal, la brachiteria, l’irradiation de particules proton-chargées ou les ions d’hélium et d’enucleation (ERWENNE, 1998 ; AMERICAN CANCER SOCIETY, 2018; ONCOGUIA INSTITUTE, 2018; LIANG, 2020).
Une forme actuellement appliquée est la chimiothérapie intra-artérielle développée aux États-Unis à la mi-2005, affectant partout dans le monde, le Brésil étant l’un des pays ayant le plus d’expérience dans cette technique, se présentant comme une alternative efficace dans le traitement du rétinoblastome infantile avancé, minimisant le besoin d’enucléation (INCA, 2019).
Pour cette technique, des médicaments appartenant à la chimiothérapie classique sont utilisés, caractérisés par trois classes thérapeutiques : agents alkylating, inhibiteur du platine et de la topoisomerase. La méphaline est un agent antineoplastique qui agit comme agent alkylating/moutarde azotée dérivée de la mécloretamine, interférant avec le croisement des chaînes d’ADN, empêchant la réplication et menant à la mort cellulaire, un agent de phase non spécifique du cycle cellulaire (MOC BRASIL, 2020).
Le carboplatine appartenant à une deuxième génération d’analogues du platine agit de la même manière que les agents alcalins et a des propriétés biochimiques semblables au cisplatine, produit principalement des liaisons croisées entre les interchains dans l’ADN, modifiant sa structure et inhibant sa synthèse, un agent de phase non spécifique du cycle cellulaire (MOC BRASIL, 2020).
Topotecan a une activité antitumorale impliquant l’inhibition de la topoisomerase-I, une enzyme étroitement impliquée dans la réplication de l’ADN, soulageant le stress de tortion introduit devant la fourche de réplication mobile, stabilisant le complexe enzymatique covalent avec la chaîne de fendille d’adn qui est un intermédiaire du mécanisme catalytique, causant l’induction de protéine liée aux ruptures simples de chaîne d’ADN (EMA , 2009).
La procédure est basée sur l’introduction d’un microcathéter dans l’artère fémorale étant lentement insérée par les vaisseaux sanguins à l’artère ophtalmique, ainsi les drogues sont injectées directement dans le vaisseau sanguin qui irrigue l’oeil, augmentant la précision de portée de la cible désirée fournissant une concentration élevée de chimiothérapie au site de tumeur, et la présence d’un professionnel spécialisé est nécessaire (PETERSON et autres. , 2011).
La prestation de soins aux patients atteints de cancer comprend plusieurs spécialités intégrées, dont le professionnel pharmaceutique joue un rôle important en raison de la grande complexité du traitement, étant des connaissances techniques, des compétences et des compétences techniques spécifiques fondamentales visant à promouvoir l’efficacité et l’innocuité du traitement (ANDRADE, 2009; MATILE, 2008; GEUM, 2016; INCA; REDE CÂNCER, 2019).
2. MÉTHODOLOGIE
Il s’agit d’un article de revue de la littérature scientifique avec recherche dans des bases de données (PubMed, SciELO, Clinical Trials et Cochrane Library) et des sites Web gouvernementaux (INCA, SBOC, Oncoguia, GRAAC, American Cancer Society et Minas Gerais Society of Pediatrics).
Les mots clés pour la recherche étaient en portugais et en anglais: Retinoblastoma. Chimiothérapie intra-artérielle, melphalan, topotecan, carboplatine et leurs correspondants anglais respectifs, « rétinoblastome », « chimiothérapie intraartérienne », « melphalan », « topotecan », « carboplatine ».
La période de recherche s’est prolongée de mai/2019 à février/2020.
3. DISCUSSION
Le rétinoblastome est considéré comme un cancer grave dans lequel le traitement nécessite l’utilisation de techniques spécifiques et de médicaments antineoplastiques (comme la méthamphétrine, le carboplatine et le topotecan) par rapport à la chimiothérapie intra-artérielle dans laquelle l’innocuité et l’efficacité nécessitent une évaluation (INSTITUTO ONCOGUIA, 2018).
3.1 MELPHALINE
L’agent chimiothérapiothérapique le plus utilisé dans cette technique est la melphaline, en raison de son innocuité et de sa toxicité systémique minimale. La forme injectable contient 50 mg de substance lyophilisée, avec 10 mL de solution diluante. Dérivée de la mécloretamine, la méphaline interfère avec le croisement des chaînes d’ADN, empêchant la réplication et menant à la mort cellulaire, un agent de phase non spécifique du cycle cellulaire (ABRAMSON, 2008 ; ANVISA, 2018).
Bien qu’il n’y ait pas de protocole comme référence posologique, la dose ophtalmologique efficace et sûre est inférieure à 0,5 mg/kg; son absorption systémique est minimale et la toxicité présentée comme neutropénie négligeable. Il est recommandé avant la procédure de filtrer le melphane, car il peut y avoir de petites particules qui embolisent les vaisseaux oculaires causant des complications dans la procédure (MOC BRASIL, 2020).
Une analyse menée dans la base de données internationale des essais cliniques a souligné qu’il existe des recherches en cours pour prouver l’innocuité de la mélaline médicamenteuse dans la thérapie intra-artérielle. Trois études ont été trouvées dans la phase de test et une étude finalisée (ABRAMSON, 2008; NIH US, 2013; NIH US, 2017; DUANGNATE et al., 2019).
En novembre 2017, une étude menée dans le Maryland et les Etats-Unis a été publiée afin de souligner l’innocuité de la technique intra-artérielle lors de l’utilisation de la méthane, visant à trouver la dose tolérable du médicament. La melphaline a été employée par l’artère fémorale, infusée pendant 30 minutes dans 10 enfants avec le rétinoblastoma avancé (phase V), déjà avec l’indication de l’enucleation. Les résultats ont prouvé que la technique présente les effets secondaires systémiques et locaux minimaux (neutropénie de catégorie 3). Des 10 yeux, 7 ont été récupérés, 1 était infructueux dû à l’anomalie vasculaire dans l’artère, 1 ischémie rétinienne développée et 1 rétinopathie rayonnement-like développée après curiethérapie. Cette technique a d’abord été décrite par David H. Abramson dans l’essai clinique de phase I/II mené au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hospital à New York, avec l’utilisation du melphane dans la chimiothérapie intra-artérielle dans l’artère ophtalmique pour le traitement du rétinoblastome intraoculaire (ABRAMSON, 2008).
D’autres études sont toujours en cours. En Espagne, un essai clinique de phase II non randomisé vise à préserver l’acuité visuelle des patients utilisant la mélophaline en thérapie intra-artérielle chez 5 patients (NIH US, 2013).
Le groupe d’oncologie des enfants des États-Unis dirige un essai clinique avec 14 participants pour estimer le taux de récupération oculaire après le traitement par melphaline intra-artérielle chez les enfants atteints d’un rétinoblastome unilatéral nouvellement diagnostiqué avec la maladie du groupe D. , a comme membres des hôpitaux pour enfants, des universités et des centres de cancér cancer en Amérique du Nord (NIH US, 2017).
En Californie, San Francisco, une étude est en cours pour tester l’innocuité de la combinaison de la thérapie chimiothérapeutique standard et alternée et de la chimiothérapie intra-artérielle utilisant la méthane en combinaison avec d’autres médicaments antineoplastiques (carboplatine, étoposide et vincristine) dans différents régimes d’intervalle. L’étude a utilisé 6 patients atteints d’un rétinoblastome intraoculaire avancé et nouvellement diagnostiqué (NIH US, 2017).
Des études ont prouvé l’efficacité de la procédure de thérapie intra-artérielle. Une enquête menée en Thaïlande, menée de janvier 2009 à novembre 2017, a montré des résultats positifs, où la méthane est utilisée comme principal médicament. Sur les 27 yeux de 26 patients atteints de rétinoblastome, 7 (26%) chimiothérapie intra-artérielle comme traitement primaire et 20 (74 %) a eu IAC (chimiothérapie intra-artérielle) comme traitement secondaire. Les yeux ont été classés par la classification internationale du rétinoblastome (ICRB) comme groupe B (n = 3,11 %), groupe C (n = 1,4 %), groupe D (n = 12,44 %) et le groupe E (n = 11, 41 %). Le nombre moyen de séances de l’IAC était de 3 (fourchette de 1 à 7). Dans un suivi moyen de 32 mois (fourchette de 3 à 95 mois), le taux global de récupération du globe était de 52 %, avec 100 % dans les groupes B et C, 75 % dans le groupe D et 9 % dans le groupe E. Les complications de la ASSI comprenaient la vasculopathie occlusive (n = 4,15 %), l’hémorragie vitreuse (n = 3,11 %), les précipitations de l’artère rétinienne (n = 2,7 %), le strabisme (n = 2,7 %) et l’attaque ischémique transitoire (n = 1,4 %). (n = 25) (DUANGNATE, 2019).
3.2 CARBOPLATINE
Carboplatine est largement distribué sans liaisons protéiques, avec le métabolisme hépatique et l’excrétion rénale. L’administration et la dilution se produisent par voie intraveineuse (EV) en 30 à 120 minutes, intraperitoneal. La dilution est en SF ou SG 5% (de préférence) à une concentration de 0,5 à 2 mg/mL, ne nécessitant aucun ajustement pour la fonction hépatique et, pour la fonction rénale, la formule AUC (zone sous la courbe) corrige automatiquement la dose (MOC BRASIL, 2020).
Grâce à des recherches enregistrées sur le site Web des essais cliniques, une seule étude a été trouvée pour le traitement du rétinoblastome avec l’utilisation du carboplatine par chimiothérapie intra-artérielle. Cette étude a débuté le 6 mars 2019 au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York, aux Etats-Unis, et était en phase de recrutement de volontaires (NIH US, 2019).
Le but de cette étude est de déterminer si le traitement par carboplatine intra-artérique cause une perte auditive chez les enfants. Pour l’étude, la méthode de cohorte observationnelle a été établie, avec la participation estimée de 50 volontaires des deux sexes, avec la maladie, âgés de 3 mois à 18 ans. Les résultats auront une évaluation post-auditive intra-artérielle (IA) avec carboplatine autorisé seulement après 9 mois ou environ un an à partir du début du traitement. L’étude devrait être terminée en mars 2021 (NIH US, 2019).
Selon l’étude menée au Japon par des spécialistes de la chimiothérapie intra-artérielle, l’utilisation du médicament carboplatine, qui est un dérivé du platine, a moins d’effets secondaires que son cisplatine précurseur, c’est-à-dire une toxicité rénale, neurologique et gastro-intestinale inférieure (MANJANDAVIDA et al., 2019).
Cependant, le carboplatine par un protocole est employé avec deux drogues pour la chimiothérapie intra-artérielle unilatérale (IAC), avec la melphaline et le topotecan. Dans l’IAC bilatéral, pour éviter la toxicité cumulative de melphane qui mène à la myelosuppression, la dose de melphaline est réduite avec l’addition du carboplatin sans compromettre l’effet d’IAC. Le dosage recommandé est de 15 à 30 mg (MANJANDAVIDA et coll., 2019).
3.3 TOPOTECAN
Les données précliniques sur la pharmacologie oculaire du topotène intra-artérique supersélectif (SSOAI) étaient basées sur des expériences dans un modèle porcin. Après avoir administré 1 mg de topotène SSOAI pendant 30 minutes, topotecan atteint des concentrations vitrés au-dessus de ic50 calculé jusqu’à 4 heures, une proportion cinq fois plus élevée dans le plasma vitreux par rapport à Melphane, l’agent le plus couramment utilisé pour SSOAI. En plus d’être trouvé dans l’humour vitreux jusqu’à 16 heures après infusion, contrairement à la détérioration rapide de Melphane dans la même technique appliquée (SOUZA et coll., 2019).
La dose optimale de topotène par cette voie reste à établir, mais tout indique que la dose sera comprise entre 0,5 mg et 4 mg. Par conséquent, topotecan est un médicament candidat intéressant pour SSOAI basé sur la pénétration et la résidence favorable dans le vitré (SOUZA et coll., 2019).
En raison du taux élevé d’exposition vitreuse au plasma du topotecan une telle situation peut favoriser une pénétration favorable du médicament par la barrière blood-retinian, et ainsi atteindre des couches plus profondes de la région optique. Les études préliminaires suggèrent que dans cette structure interne du dégagement topotecan d’oeil est limitée au vitré et à son élimination par la déchirure, avec ceci, il est lié à la toxicité inférieure du médicament dans les régions systémiques (SCHAIQUEVICH et autres, 2014).
Les problèmes favorables à l’utilisation ophtalmologique sont liés à la stabilité des solutions de dilution, en évitant la formation de précipités qui peuvent être nocifs pour le patient. Et la pharmacocinétique plasmatique qui a associé simultanément topotecan intra-artérique et Melphaline, où il n’y avait aucune affaiblissement clinique au traitement (SCHAIQUEVICH et autres, 2014).
Depuis novembre 2011, une étude est en cours, enregistrée dans la base de données des essais cliniques, auprès de 36 patients des deux sexes âgés jusqu’à 15 ans, ayant des antécédents de rétinoblastome bilatéral récurrent et/ou réfractaire, qui avaient une administration topotène ophtalmique intra-artérielle afin de vérifier l’efficacité et l’innocuité. L’intervention était due à l’infusion topotecan pendant 30 minutes, tous les 21 jours, pour une période de jusqu’à 18 semaines. Les résultats auront comme paramètres l’acuité visuelle, l’électrorétogramme, le potentiel visuel évoqué et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (NIH US, 2017).
Comme indiqué précédemment, il s’agit d’une étude en cours, et pour cette raison, aucune donnée concluante n’est disponible, car la dernière mise à jour depuis l’étude date du 1er mars 2017. Par conséquent, il est difficile d’établir le rôle du topotecan en tant qu’agent unique pour le traitement du rétinoblastome. Mais en raison de sa faible toxicité oculaire, à travers toutes les voies d’administration, il est probable que sa place dans l’arsenal thérapeutique contre le rétinoblastome, se trouve dans les régimes combinés de chimiothérapie multiagents (NIH US, 2017).
4. CONCLUSION
L’innocuité et l’efficacité des médicaments étudiés ont prouvé que la melphaline est le principal médicament utilisé et qu’elle répond à ces caractéristiques. Melphane peut être employé individuellement ou ensemble aux doses au-dessous de 0.5mg/kg, variant selon la taille et la sévérité de la tumeur intraoculaire, et ses effets défavorables ont été prouvés dans la recherche comme neutropénie douce.
Comme on l’a vu, il existe actuellement des études en plusieurs phases qui évaluent l’efficacité et l’innocuité d’autres médicaments, comme le carboplatine et le topotène, à appliquer individuellement ou dans un régime de chimiothérapie associé chez les patients pédiatriques.
Parce que les études récentes ne sont pas disponibles jusqu’à présent des résultats concluants, mais tout indique qu’à l’avenir ces médicaments feront partie de l’arsenal thérapeutique, soit individuellement ou faisant partie des régimes combinés de chimiothérapie multiagent.
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[1] Pharmaceutique. Spécialiste en pharmacie clinique et hospitalière (Senac), diplômé en pharmacie et biochimie (UNINOVE).
[2] Pharmaceutique. Spécialiste en pharmacie clinique et hospitalière (Senac), diplôme en pharmacie (UNIP).
[3] Pharmaceutique. Spécialiste en pharmacie clinique et hospitalière (Senac), diplôme en pharmacie (ANHANGUERA).
[4] Pharmaceutique. Spécialiste en pharmacie clinique et hospitalière (Senac), diplômé en pharmacie (FOC).
[5] Pharmacien. Spécialiste en pharmacie clinique et hospitalière (Senac), diplôme en pharmacie (UNIP).
[6] Conseiller. Pharmacien. Maîtrise en sciences médicales, FMUSP. Spécialiste multiprofessionnel en oncologie (HSL), spécialiste en pharmacie hospitalière (FOC), diplômé en pharmacie biochimique (USJT).
Soumis : août 2020.
Approuvé : octobre 2020.
