ARTICOLO DI REVISIONE
CANALES, Inácia Maria da Silva [1], RIBEIRO, Alessandra Maximiano [2], SOARES, Amata dos Santos [3], KLINGELBT, Ingrid [4], ANDREOLLI, Rafael [5], SANTANA, Claudinei Alves [6]
CANALES, Inácia Maria da Silva. Et. Studio della revisione dell’efficacia e della sicurezza dei farmaci utilizzati nella chemioterapia intra-arteriosa nel trattamento del retinoblastoma. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Anno 05, Ed. 10, Vol. 04, pp. 35-51. nell’ottobre 2020. ISSN: 2448-0959, Link di accesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/salute/sicurezza-dei-farmaci
RIEPILOGO
Il retinoblastoma è un tumore maligno caratteristico dell’infanzia, che un tempo era un segno di enucleazione, dal 2005 è stato applicato un trattamento innovativo con chemioterapia intra-arteriosa che si è trovata efficace, portando un buon controllo tumorale e minime complicanze sistemiche. Gli studi presentano i risultati dell’efficacia e della sicurezza di questa terapia utilizzata in alcuni paesi, nonché i principali farmaci utilizzati e i risultati positivi nel trattamento del retinoblastoma. Le informazioni sono state ottenute attraverso uno studio di revisione nella letteratura scientifica, che ha scoperto che i farmaci più utilizzati nella chemioterapia intra-arteriosa sono melfalina, carboplatino e topotecano. Da questi risultati possiamo concludere che il farmaco preferito è il melphane, che può essere usato in monoterapia o combinato con carboplatino o topotecano. Attualmente sono ancora in corso studi che valutano l’efficacia e la sicurezza del topotecano e del carboplatino in pediatria, sia in monoterapia che in terapia combinata con altri farmaci antineoplastici.
Parole chiave: Retinoblastoma, chemioterapia intra-arteriosa, melphane, topotecano, carboplatino.
1. INTRODUZIONE
Il retinoblastoma è una malattia caratterizzata da un tumore maligno intraoculare originato dalla membrana neura ectodermica della retina embrionale, che si manifesta nell’infanzia, con segni e sintomi che variano a seconda delle dimensioni e della posizione, il più comune dei quali è il leucococco, chiamato anche riflesso “occhio di gatto”, essendo un importante criterio diagnostico, e possono verificarsi altre manifestazioni che includono cecità , glaucoma, strabismo e iperemia congiuntivale (SELISTRE, 2013; INSTITUTO ONCOGUIA, 2017; DEPARTAMENTO CIENTÍFICO DE ONCOHEMATOLOGIA, 2015).
Ci sono due forme di manifestazione della malattia, essendo unilaterale (circa 3 casi in 4 bambini) e bilaterale (circa 1 caso su 4 bambini), senza predisposizione alla razza e alle etnie, l’evento è quasi uguale nei ragazzi e nelle ragazze e può anche influenzare l’occhio destro o sinistro, ma può essere sporadico o ereditario (INSTITUTO ONCOGUIA, 2017).
Con una percentuale dal 30 al 40% di origine ereditaria con mutazione germinale bilaterale o multifocale e dal 60 al 70% sono forme non ereditarie, ed è associata la mutazione somatica, unilaterale e unifocale (FABIAN, 2017; PINA, 2012).
La classificazione attualmente più utilizzata nella stadiazione di forme localizzate di questo tipo di tumore è secondo il Sistema internazionale di classificazione del retinoblastoma intraoculare. Questa classificazione si basa sulle dimensioni della lesione, sulla distanza dal tumore in relazione al fotone e al disco ottico e sulla presenza di diffusione subretiniana o vitrea (Revista da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia).
La classificazione internazionale del retinoblastoma intraoculare è illustrata nella tabella seguente:
Tavolo uno. Classificazione internazionale del retinoblastoma intraoculare e del tasso di conservazione del bulbo oculare.
| Sistema internazionale di classificazione del retinoblastoma intraoculare | Tasso di conservazione del bulbo oculare in letteratura |
| Girone A:
Piccoli tumori (fino a 3 mm di diametro) confinati alla retina, che non sono vicini a strutture importanti, come il disco ottico (luogo in cui entra il nervo ottico) o la fovéola (centro visivo). |
100% |
| Gruppo B:
Tutti gli altri tumori (più grandi di 3 mm, ma vicini al disco ottico o alla foveola) che sono ancora confinati alla retina. |
93% |
| Girone C:
Tumori ben definiti, con piccola dispersione sotto la retina o nel materiale gelatinoso che riempie l’occhio. |
90% |
| Gruppo D:
Tumori grandi o mal definiti con umorismo vitreo compromesso o coinvolgimento subretiniano. La retina può staccarsi dalla parte posteriore dell’occhio. |
47% |
| Gruppo E.
Il tumore è molto grande, si estende vicino alla parte anteriore dell’occhio, è emorragico o causa glaucoma, o ha altre caratteristiche che significano che non c’è praticamente alcuna possibilità che l’occhio possa essere salvato. |
0%* |
Fonte: Adaptado de Instituto Oncoguia (2017).
L’incidenza dei casi varia da 1/16.000 a 1/18.000 nati vivi, interessando 8.102 bambini all’anno in tutto il mondo (NETO, 2016).
In Brasile, l’aspettativa è di circa 400 nuovi casi all’anno, che si verificano comunemente nei neonati e nei bambini piccoli, e l’età media alla diagnosi è di 2 anni che raramente colpisce i bambini di età superiore ai 6 anni (NETO, 2016; AMERICAN CANCER SOCIETY, 2018).
Negli Stati Uniti, ogni anno a 200-300 bambini viene diagnosticato il retinoblastoma (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2018).
Vent’anni fa, il trattamento del retinoblastoma era sinonimo di enucleazione o radioterapia esterna che più spesso causava enoftalmia e marcate deformità facciali (RODRIGUES; LATORRE e CAMARGO, 2004; CARDOSO et al., 2011).
Tuttavia, le nuove tecniche hanno mostrato efficienza nella regressione tumorale o almeno nel controllo, con vantaggi estetici e funzionali da tecniche come la fotocoagulazione laser, la chemioterapia intra-arteriosa, la crioterapia, la chemioterapia intravitreale, la brachiteria, l’irradiazione di particelle cariche di protoni o gli ioni elio ed enucleazione (ERWENNE, 1998; AMERICAN CANCER SOCIETY, 2018; ISTITUTO ONCOGUIA, 2018; LIANG, 2020).
Una forma attualmente applicata è la chemioterapia intra-arteriosa sviluppata negli Stati Uniti a metà del 2005, che colpisce tutto il mondo, con il Brasile che è uno dei paesi con più esperienza in questa tecnica, presentandosi come un’alternativa efficace nel trattamento del retinoblastoma infantile avanzato, riducendo al minimo la necessità di enucleazione (INCA, 2019).
Per questa tecnica vengono utilizzati farmaci appartenenti alla chemioterapia classica, caratterizzati da tre classi terapeutiche: agenti alchilanti, inibitore del platino e della topoisomerasi. La melfalina è un agente antineoplastico che agisce come agente alchilante/ senape di azoto derivata dalla mecloretamina, interferendo con l’incrocio delle catene del DNA, prevenendo la replicazione e portando alla morte cellulare, un agente di fase non specifico del ciclo cellulare (MOC BRASIL, 2020).
Il carboplatino appartenente a una seconda generazione di analoghi in platino agisce in modo simile agli agenti alchilanti e ha proprietà biochimiche simili alla cisplatino, produce prevalentemente collegamenti incrociati interchain nel DNA, alterandone la struttura e inibendone la sintesi, un agente di fase non specifico del ciclo cellulare (MOC BRASIL, 2020).
Topotecan ha attività antitumore che comporta l’inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella replicazione del DNA, alleviando lo stress da torzione introdotto davanti alla forcella di replicazione mobile, stabilizzando il complesso enzimatico covalente con la catena di scissione del DNA che è un intermedio del meccanismo catalitico, causando induzione proteica associata a semplici rotture della catena del DNA (EMA , 2009).
La procedura si basa sull’introduzione di un microcatetere nell’arteria femorale che viene lentamente inserito attraverso i vasi sanguigni nell’arteria oftalmica, quindi i farmaci vengono iniettati direttamente nel vaso sanguigno che irriga l’occhio, aumentando la precisione di portata del bersaglio desiderato fornendo un’alta concentrazione di chemioterapia nel sito tumorale ed è necessaria la presenza di un professionista specializzato (PETERSON et al. , 2011).
La fornitura di cure ai pazienti oncologici comprende diverse specialità integrate, di cui il professionista farmaceutico svolge un ruolo importante a causa dell’elevata complessità del trattamento, essendo conoscenze tecniche specifiche fondamentali, competenze e competenze volte a promuovere l’efficacia e la sicurezza del trattamento (ANDRADE, 2009; MATILE, 2008; GEUM, 2016; INCA; REDE CÂNCER, 2019).
2. METODOLOGIA
Questo è un articolo di revisione della letteratura scientifica con ricerca in database (PubMed, SciELO, Clinical Trials and Cochrane Library) e siti web governativi (INCA, SBOC, Oncoguia, GRAAC, American Cancer Society e Minas Gerais Society of Pediatrics).
Le parole chiave per la ricerca erano in portoghese e inglese: Retinoblastoma. Chemioterapia intra-arteriosa, melfalan, topotecano, carboplatino e i rispettivi corrispondenti inglesi, “retinoblastoma”, “chemioterapia intraarteriale”, “melfalan”, “topotecan”, “carboplatino”.
Il periodo di ricerca è stato da maggio/2019 a febbraio/2020.
3. DISCUSSIONE
Il retinoblastoma è considerato un tumore grave in cui il trattamento richiede l’uso di tecniche specifiche e farmaci antineoplastici (come melphane, carboplatino e topotecano) in relazione alla chemioterapia intra-arteriosa in cui la sicurezza e l’efficacia richiedono valutazione (INSTITUTO ONCOGUIA, 2018).
3.1 MELFALINA
L’agente chemioterapico più utilizzato in questa tecnica è la melfalina, grazie alla sua sicurezza e alla minima tossicità sistemica. La forma iniettabile contiene 50 mg di sostanza lofilizzata, con 10 mL di soluzione diluita. Derivata dalla mecloretamina, la melfalina interferisce con l’incrocio delle catene del DNA, prevenendo la replicazione e portando alla morte cellulare, un agente di fase non specifico del ciclo cellulare (ABRAMSON, 2008; ANVISA, 2018).
Sebbene non esista un protocollo come riferimento di dosaggio, la dose oftalmologica efficace e sicura è inferiore a 0,5 mg / kg; il suo assorbimento sistemico è minimo e la tossicità presentata come neutropenia trascurabile. Si raccomanda prima della procedura di filtrare il melphane, in quanto potrebbero esserci piccole particelle che incoraggiano i vasi oculari causando complicazioni nella procedura (MOC BRASIL, 2020).
Un’analisi condotta nel database internazionale degli studi clinici ha evidenziato che sono in corso ricerche per dimostrare la sicurezza del farmaco melfalina nella terapia intra-arteriosa. Tre studi sono stati trovati nella fase di test e uno studio finalizzato (ABRAMSON, 2008; NIH US, 2013; NIH US, 2017; DUANGNATE et al., 2019).
Nel novembre 2017 è stato pubblicato uno studio condotto in Maryland – USA per sottolineare la sicurezza della tecnica intra-arteriosa quando è stato utilizzato il melfane, con l’obiettivo di trovare la dose tollerabile del farmaco. La melfanina è stata utilizzata attraverso l’arteria femorale, infusa per 30 minuti in 10 bambini con retinoblastoma avanzato (fase V), già con indicazione di enucleazione. I risultati hanno mostrato che la tecnica presenta effetti collaterali sistemici e locali minimi (neutropenia di grado 3). Dei 10 occhi, 7 sono stati recuperati, 1 non ha avuto successo a causa di un’anomalia vascolare nell’arteria, 1 ha sviluppato ischemia retinica e 1 ha sviluppato retinopatia simile a radiazioni dopo la brachiterapia. Questa tecnica è stata descritta per la prima volta da David H. Abramson nello studio clinico di fase I/II condotto presso il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hospital di New York, con l’uso del melfane nella chemioterapia intra-arteriosa nell’arteria oftalmica per il trattamento del retinoblastoma intraoculare (ABRAMSON, 2008).
Ulteriori studi sono ancora in corso. In Spagna, uno studio clinico di fase II non randomizzato mira a preservare l’acuità visiva dei pazienti che utilizzano la melfalina in terapia intra-arteriosa in 5 pazienti (NIH US, 2013).
Il gruppo oncologico pediatrico statunitense dirige uno studio clinico con 14 partecipanti per stimare il tasso di recupero oculare dopo il trattamento con melfalina intra-arteriosa nei bambini con retinoblastoma unilaterale di nuova diagnosi con malattia del gruppo D. Questo gruppo chiamato Children’s Oncology Group (COG) è un’organizzazione dedicata esclusivamente alla ricerca sul cancro nell’infanzia e nell’adolescenza, con membri in ospedali pediatrici, università e centri oncologici in Nord America (NIH US, 2017).
In California, San Francisco, è in corso uno studio per testare la sicurezza della combinazione di terapia chemioterapica standard alternata e chemioterapia intra-arteriosa con melphane in combinazione con altri farmaci antineoplastici (carboplatino, etoposide e vincristina) in diversi regimi a intervalli. Lo studio ha utilizzato 6 pazienti con retinoblastoma intraoculare avanzato e di nuova diagnosi (NIH US, 2017).
Gli studi hanno dimostrato l’efficacia della procedura di terapia intra-arteriosa. Un’indagine condotta in Thailandia, condotta da gennaio 2009 a novembre 2017, ha mostrato risultati positivi, dove il melphane è usato come farmaco principale. Dei 27 occhi di 26 pazienti con retinoblastoma, 7 (26%) chemioterapia intra-arteriosa come trattamento primario e 20 (74%) ha avuto l’IAC (chemioterapia intra arteriosa) come trattamento secondario. Gli occhi sono stati classificati attraverso la Classificazione Internazionale del Retinoblastoma (ICRB) come gruppo B (n = 3,11%), gruppo C (n = 1,4%), gruppo D (n = 12,44%) e il gruppo E (n = 11, 41%). Il numero medio di sessioni IAC è stato di 3 (intervallo da 1 a 7). In un follow-up medio di 32 mesi (range da 3 a 95 mesi), il tasso di recupero complessivo del globo è stato del 52%, con il 100% nei gruppi B e C, il 75% nel gruppo D e il 9% nel gruppo E. Le complicanze dell’ASD includevano vasculopatia occlusione (n = 4,15%), emorragia vitrea (n = 3,11%), precipitazione dell’arteria retinica (n = 2,7%), strabismo (n = 2,7%) e attacco ischemico transitorio (n = 1,4%). (n = 25) (DUANGNATE, 2019).
3.2 CARBOPLATINO
La carboplatino è ampiamente distribuita senza legamenti proteici, con metabolismo epatico ed escrezione renale. La somministrazione e la diluizione avvengono per via endovenosa (EV) in 30-120 minuti, intraperitoneali. La diluizione è in SF o SG 5% (preferibilmente) ad una concentrazione da 0,5 a 2 mg/mL, che non richiede alcuna regolazione per la funzionalità epatica e, per la funzione renale, la formula AUC (area sotto la curva) corregge automaticamente la dose (MOC BRASIL, 2020).
Attraverso una ricerca registrata sul sito clinical trials, è stato trovato un solo studio per il trattamento del retinoblastoma con l’uso di carboplatino attraverso la chemioterapia intra-arteriosa. Questo studio è iniziato il 6 marzo 2019 al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, negli Stati Uniti, ed era in fase di reclutamento volontario (NIH US, 2019).
Lo scopo di questo studio è determinare se il trattamento con carboplatino intra-arterioso causa perdita dell’udito nei bambini. Per lo studio è stato stabilito il metodo della coorte osservazionale, con la partecipazione stimata di 50 volontari di entrambi i sessi, con la malattia, di età compresa tra 3 mesi e 18 anni. I risultati avranno una valutazione post-uditivo intra-arteria (AI) con carboplatino consentito solo dopo 9 mesi o circa un anno dall’inizio del trattamento. Lo studio dovrebbe essere completato a marzo 2021 (NIH US, 2019).
Secondo lo studio condotto in Giappone da specialisti in chemioterapia intra-arteriosa, l’uso del farmaco carboplatino, che è un derivato del platino, ha meno effetti collaterali rispetto al suo cisplatino precursore, cioè minore tossicità renale, neurologica e gastrointestinale (MANJANDAVIDA et al., 2019).
Tuttavia, il carboplatino attraverso un protocollo viene utilizzato con due farmaci per la chemioterapia intra-arteriosa unilaterale (IAC), insieme alla melfalina e al topotecano. Nell’IAC bilaterale, per evitare la tossicità cumulativa del melphane che porta alla mielosoppressione, la dose di melfalina viene ridotta con l’aggiunta di carboplatino senza compromettere l’effetto del CIA. Il dosaggio raccomandato è da 15 a 30 mg (MANJANDAVIDA et al., 2019).
3.3 TOPOTECAN
I dati preclinici sulla farmacologia oculare del topotecano intra-arterioso superselettiva (SSOAI) si basavano su esperimenti su un modello suinico. Dopo aver somministrato 1 mg di topotecano SSOAI per 30 minuti, topotecan ha raggiunto concentrazioni vitree superiori all’IC50 calcolate fino a 4 ore, una proporzione cinque volte superiore nel plasma vitreo rispetto a Melphane, l’agente più comunemente usato per l’SSOAI. Oltre ad essere trovato nell’umorismo vitreo fino a 16 ore dopo l’infusione, in contrasto con il rapido deterioramento di Melphane nella stessa tecnica applicata (SOUZA et al., 2019).
La dose ottimale di topotecano per questa via deve ancora essere stabilita, ma tutte le indicazioni indicano che la dose sarà compresa tra 0,5 mg e 4 mg. Pertanto, topotecan è un interessante farmaco candidato per SSOAI basato sulla penetrazione e sulla residenza favorevole nel vitreo (SOUZA et al., 2019).
A causa dell’alto tasso di esposizione vitrea al plasma del topotecano una tale situazione può promuovere una penetrazione favorevole del farmaco attraverso la barriera ematico-retinica, e quindi raggiungere strati più profondi della regione ottica. Studi preliminari suggeriscono che in questa struttura interna dell’oculare la clearance del topotecano è limitata al vitreo e alla sua eliminazione attraverso lo strappo, con questo, è correlata alla minore tossicità del farmaco nelle regioni sistemiche (SCHAIQUEVICH et al., 2014).
I problemi favorevoli all’uso oftalmologico sono legati alla stabilità nelle soluzioni di diluizione, evitando la formazione di precipitati che possono essere dannosi per il paziente. E la farmacocinetica plasmatica che associava concomitante topotecano intra-arterioso e melfalina, dove non c’era compromissione clinica al trattamento (SCHAIQUEVICH et al., 2014).
Da novembre 2011 è in corso uno studio, registrato nel database clinical trials, con 36 pazienti di entrambi i sessi di età compresa tra i 15 anni, con una storia di retinoblastoma bilaterale ricorrente e/o refrattario, che avevano somministrazione intra-arteriosa di topotecano oftalmico al fine di verificare efficacia e sicurezza. L’intervento è stato dovuto all’infusione di topotecan per 30 minuti, ogni 21 giorni, per un periodo massimo di 18 settimane. I risultati avranno come parametri acuità visiva, elettroretinogramma, potenziale visivo evocato e risonanza magnetica funzionale (NIH US, 2017).
Come affermato in precedenza, si tratta di uno studio in corso e, per questo motivo, non sono disponibili dati conclusivi, poiché l’ultimo aggiornamento dallo studio risale al 1° marzo 2017. Pertanto, è difficile stabilire il ruolo del topotecano come singolo agente per il trattamento del retinoblastoma. Ma a causa della sua bassa tossicità oculare, attraverso tutte le vie di somministrazione, è probabile che il suo posto nell’arsenale terapeutico contro il retinoblastoma, si trova nei regimi combinati di chemioterapia multiagente (NIH US, 2017).
4. CONCLUSIONE
La sicurezza e l’efficacia dei farmaci studiati hanno dimostrato che la melfalina è il principale farmaco utilizzato e che soddisfa queste caratteristiche. Melphane può essere usato individualmente o insieme a dosi inferiori a 0,5 mg/kg, variando a seconda delle dimensioni e della gravità del tumore intraoculare, e i suoi effetti avversi sono stati dimostrati nella ricerca come neutropenia lieve.
Come visto, attualmente ci sono studi in diverse fasi che valutano l’efficacia e la sicurezza di altri farmaci, come carboplatino e topotecano, da applicare individualmente o in un regime di chemioterapia associato nei pazienti pediatrici.
Poiché studi recenti non sono disponibili finora risultati conclusivi, ma tutto indica che in futuro questi farmaci faranno parte dell’arsenale terapeutico, individualmente o facendo parte di regimi di chemioterapia multiagenti combinati.
RIFERIMENTI
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[1] Farmaceutici. Specialista in Farmacia Clinica e Ospedaliera (Senac), Laurea in Farmacia e Biochimica (UNINOVE).
[2] Farmaceutici. Specialista in Farmacia Clinica e Ospedaliera (Senac), Laurea in Farmacia (UNIP).
[3] Farmaceutici. Specialista in Farmacia Clinica e Ospedaliera (Senac), Laurea in Farmacia (ANHANGUERA).
[4] Farmaceutici. Specialista in Farmacia Clinica e Ospedaliera (Senac), Laurea in Farmacia (FOC).
[5] Farmacista. Specialista in Farmacia Clinica e Ospedaliera (Senac), Laurea in Farmacia (UNIP).
[6] Advisor. Farmacista. Master in Scienze Mediche, FMUSP. Specialista in Oncologia Multiprofessionale (HSL), Specialista in Farmacia Ospedaliera (FOC), Laurea in Farmacia Biochimica (USJT).
Inviato: agosto, 2020.
Approvato: ottobre 2020.
