Narcolepsia, do diagnóstico ao tratamento: Uma revisão bibliográfica

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ARTIGO DE REVISÃO

CESTARI, Marcela Regina de Campos Zanotti [1], NICOLUCCI, Camilla [2]

CESTARI, Marcela Regina de Campos Zanotti. NICOLUCCI, Camilla. Narcolepsia, do diagnóstico ao tratamento: Uma revisão bibliográfica. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 05, Ed. 12, Vol. 12, pp. 18-27. Dezembro de 2020. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/narcolepsia

RESUMO

O sono é definido como um estado fisiológico promotor e facilitador da conservação de energia, do aprendizado e da fixação da memória. A hipersonolência diurna consiste em um sintoma pouco estudado, entretanto, de extrema importância tratando-se de suas repercussões psicossociais e funcionais. A narcolepsia é a doença que se destaca com tal sintoma, a qual é neurodegenerativa e caracterizada por uma tétrade: cataplexia, paralisia do sono, alucinações hipnagógicas e hipnopômpicas e sonolência excessiva diurna. O diagnóstico dessa patologia tem como padrão ouro atualmente o teste de latência múltipla do sono (TLMS). Porém, a escala de sonolência de Epworth pode auxiliar a nortear o diagnóstico. Sabe-se que a narcolepsia continua sendo uma patologia subdiagnosticada, por inúmeras razões entre elas o confundimento diagnóstico e baixa procura pelo atendimento médico. O tratamento se baseia em medidas não farmacológicas, como a higiene do sono e medidas sociais e farmacológicas, com estimulantes e antidepressivos. Uma vez que sua manifestação clínica gera significativo impacto na vida dos acometidos, urge-se a necessidade de maiores investimentos em pesquisa e divulgação de tal patologia.

Palavras-Chave: Distúrbios do sono, sonolência excessiva, narcolepsia, orexinas.

INTRODUÇÃO

O sono é definido como um estado fisiológico de atividade cerebral regular, caracterizado por alteração da consciência, diminuição da sensibilidade aos estímulos externos, acompanhados de particularidades motoras e posturais (TIMO-IARIA, 2008). Pode ser, ainda, divido em dois estágios principais: o sono não-REM (NREM), correspondendo a 75 % do sono adulto e o sono REM, correspondendo a 25 % (AGUIAR, 2011).

O estímulo e o controle do sono NREM estão relacionados à ativação de neurônios GABAérgicos, localizados no núcleo pré-óptico ventrolateral do hipotálamo anterior, que têm a função de inibir os centros responsáveis pela vigília, como o sistema reticular ativador ascendente e o prosencéfalo basal.

O estágio REM é caracterizado por eventos fásicos, como movimento rápido dos olhos, e tônicos, como atonia muscular (BOEVE, 2007). Observa-se também o aumento da atividade parassimpática, com diminuição da pressão arterial; da frequência cardíaca; da resistência vascular periférica; da ventilação alveolar e do tônus da musculatura das vias aéreas superiores, levando a um aumento da resistência das vias aéreas. Essas alterações, em conjunto, predispõem a períodos de apneia e dessaturação arterial de oxigênio (JABEEN, 2015); (KINGSHOTT, 2012).

Dois mecanismos são fundamentais para a regulação do sono: o ciclo sono-vigília, que é um impulso homeostático, sinalizado pelo excesso de adenosina após longos períodos de vigília; e o ciclo circadiano, comandado pelo núcleo supraquiasmático do hipotálamo que atua com variações no estado de vigília e do sono de maneira cíclica na evolução do dia (NEVES, 2013)

A orexina/hipocretina estimula a liberação de ACh no Prosencéfalo Basal e tronco cerebral. O controle colinérgico é mediado por “neurônios REM-on”, localizados na ponte e no mesencéfalo (IVANOV, 2000). Este controle se dá pela ação das células sleep-on do prosencéfalo basal, hipotálamo, sublocus coeruleus apresentando-se mais ativas (KWON, 2015). Já as áreas ponto-bulbares são responsáveis pela supressão do tônus muscular mediante a inibição dos motoneurônios alfa, através de projeções descendentes, com ação de neurônios glicinérgicos e possivelmente GABAérgicos (GOMES; QUINHONES; ENGELHARDT; 2010).

A função do sono não é bem definida, mas a principal hipótese é que se trata de um mecanismo fisiológico promotor e facilitador da conservação de energia, do aprendizado e da fixação da memória, por meio de alterações na neuroplasticidade encefálica e sinaptogênese (MIGNOT, 2008), (CIRELLI; TONONI, 2014).

A hipersonolência diurna consiste em um sintoma pouco estudado, em razão de ser um sintoma pouco relatado e de menor procura por atendimento médico, em comparação à insônia (ALCÂNTARA, 2007). Este último, por ser um sintoma bastante incidente na população, desperta maior interesse pelos estudiosos, sendo facilmente detectado e tratado (FLEMONS, 2002).

Entre os transtornos que cursam com sonolência excessiva diurna, o mais conhecido é a narcolepsia, que entrou em evidência devido a um surto de encefalite letárgica, ocorrida na Europa e na América do Norte entre 1915 e 1926. Tal ocorrência despertou a atenção de Constantin Von Economo, que, pela primeira vez, refutou a hipótese de que o sono é um processo passivo, além de fazer menção à localização da alteração neuronal na Narcolepsia (MATSUMURA, 2010). Tais alterações foram confirmadas mais tarde, em 1999, após a descoberta da hipocretina/orexina, substâncias produzidas no hipotálamo lateral. Assim, evidenciou-se que os acometidos pela doença apresentavam diminuição de tais substâncias por morte ou cessação da atividade dos neurônios secretores. (PEYRON et al., 2000).

Em 1980, Honda e colaboradores evidenciaram a presença de positividade para HLA-DR2, em comparação a 30% da população normal. Tendo em vista que a maioria das doenças relacionadas ao antígeno leucocitário humano (HLA) são de natureza autoimune, como por exemplo Doença Celíaca, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Diabetes, formulou-se a hipótese de que a Narcolepsia é de etiologia autoimune. (BAHAMMAN; LAILA, 2011).

As manifestações clínicas caracterizam-se por uma tétrade: cataplexia, paralisia do sono, alucinações hipnagógicas e hipnopômpicas e sonolência excessiva diurna. Entretanto, atualmente, sabe-se que não há necessidade da presença de todos os sinais para o fechamento do diagnóstico (ALOE et al, 2010).

A cataplexia se caracteriza por uma atonia muscular súbita, gerada principalmente por emoções positivas, como por exemplo o riso (DAUVILLIERS; ARNULF; MIGNOT 2007) e pode afetar todo o corpo ou predominar em região facial e de pescoço, com uma curta duração (menos que 2 minutos). Em crianças, pode associar-se à protrusão de língua e movimentos clônicos faciais. Tal manifestação é presente apenas na Narcolepsia, na encefalite paraneoplásica anti-Ma2 e na Doença de Niemann-Pick tipo C (PLAZZI et al, 2011.)

A paralisia do sono é a incapacidade de se mover durante o adormecer ou o despertar. Essa condição pode estar associada às alucinações hipnagógicas (do adormecer) ou hipnopômpicas (do despertar), sem necessariamente caracterizar uma patologia (PLAZZI et al, 2011)

METODOLOGIA

Trata-se de um estudo qualitativo de revisão, constituído de uma análise ampla da literatura, por meio das principais bases de dados eletrônicos e de acesso livre (SCIELO, BVS, CAPES e LILACS). A coleta de materiais foi realizada de forma não sistemática. Para a elaboração deste trabalho, realizou-se uma pesquisa bibliográfica, utilizando as palavras-chave: narcolepsia, fisiologia do sono e hipocretinas, em estudos primários descritivos, e de abordagem qualitativa.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A etimologia da palavra narcolepsia tem origem do grego “narke” que significa “estupor, insensibilidade” e “lepsis” que significa “crise” (SAGILI; KUMAR, 2014). As pesquisas relacionadas à narcolepsia tiveram início no século XX, e os pesquisadores, Yoss e Daly, foram os pioneiros, em 1957, na descrição dos sinais, estabelecendo a “tétrade narcoléptica” ou “tétrade de Gelineau”.  A relação entre o sono REM e a narcolepsia veio mais tarde, identificada por Gerald Vogel, apesar de Kleitman ter descrito o sono REM já em meados de 1950 (SAGILI; KUMAR, 2014).

Conforme a Classificação Internacional dos Transtornos do Sono (ICSD-2), são presentes dois tipos de apresentações. A Narcolepsia do Tipo I, também denominada narcolepsia-cataplexia, é caracterizada por períodos diários de necessidade irresistível de sono ou lapsos de sono durante o dia por mais de 3 meses. Associa-se à presença de cataplexia e uma latência média de sono menor ou igual a 8 min e 2 ou mais períodos REM no início do sono no TLMS e/ou concentração liquórica de hipocretina 1 menor ou igual a 110 pg/ml ou menor que um terço dos valores médios obtidos em indivíduos normais (CHEN et al, 2014); (CAO; GUILLEMINAULT, 2011). A Narcolepsia do Tipo II, ou narcolepsia sem cataplexia, muito se assemelha ao subtipo I, exceto pela ausência de cataplexia e por não haver alteração significativa nos níveis de hipocretina líquórica (NISHINO et al, 2010)

Outro fator de extrema importância na estruturação diagnóstica é descartar diagnósticos diferenciais, como por exemplo sono insuficiente, apneia obstrutiva do sono, transtorno de fase atrasada do sono ou efeito de medicação ao substâncias ou suas abstinências (ALÓE, 2011), (FLEMONS, 2002).

Em relação à epidemiologia, infelizmente, não existem dados significativos e atuais. Pouco do que se sabe se baseia em estudos populacionais realizados no Japão, Estados Unidos, Israel e Noruega, evidenciando a prevalência de 25 casos a cada 100.000 habitantes (CANOSANTAMARÍA, 2012).

A narcolepsia pode ser esporádica ou familiar. A primeira forma é descrita em 95% dos casos em seres humanos. (NISHINO, 2007). A forma familiar manifesta-se por padrão genético autossômico recessivo (LIN; HUNGS; MIGNOT, 2001).

O diagnóstico dessa patologia tem como padrão ouro atualmente o teste de latência múltipla do sono (TLMS), mas outros exames complementares também corroboram o diagnóstico, como a polissonografia, o teste de manutenção da vigília (TMV) e até mesmo a análise do líquor, que permite a detecção da ausência ou diminuição do neuropeptídio hipocretina (RIPLEY et al, 2001), (RODRIGUES; RAMALHEIRA; LOPES, 2012). Apesar dos exames complementares, a anamnese é uma das principais ferramentas no diagnóstico e pode ser aplicada à escala de sonolência de Epworth (ESE). A ESE é um questionário de oito situações rotineiras, em que o paciente gradua de 0 até 3 a possibilidade de adormecer (0: nenhuma chance de adormecer; 3: chance total de adormecer). A sonolência é considerada excessiva quando a pontuação for maior que 9 pontos nesta escala (JOHNS, 1991).

Tabela 1 – Escala de Epworth- BR

Os primeiros esboços de tratamento foram feitos por Willis e Gélineau, que identificaram o uso da cafeína como aparentemente favorável. A efedrina logo adiante passou a ser o tratamento de escolha, até 1935, quando as anfetaminas foram propostas por Prinzmetal e Bloomberg. Já o metilfenidato foi introduzido, em 1960,por Yoss e Daly (ST LOUIS, 2014).

O tratamento dual, com estimulantes e antidepressivos, se iniciou em 1957 por Honda e colaboradores, quando a imipramina foi descoberta. Até hoje, a farmacoterapia da Narcolepsia se baseia nestes pilares. Sabe-se que o uso dos antidepressivos é útil no sinal da cataplexia, presente na Narcolepsia do Tipo I, enquanto os estimulantes atuam na hipersonolência, presente nos tipos I e II (GOMES; QUINHONES; ENGELHARDT; 2010).

Atualmente, a primeira escolha do psicoestimulante é a modafilina em doses diárias de 50-400 mg. O metilfenidato também constitui uma das opções farmacoterápicas. Já o antidepressivo de escolha é a Venlafaxina em doses de 75-300 mg diários, podendo utilizar também outros antidepressivos como a Clomipramina, Imipramina, Fluoxetina e Citalopram. O Oxibato de sódio ou gama-hidroxibutirato (GHB) tem sido indicado em grande escala por atuar tanto na sonolência excessiva como na cataplexia, mas ainda é indisponível no Brasil (ALÓE, 2011)

O maior conhecimento acerca da etiologia da Narcolepsia, como por exemplo na sustentação da hipótese de Honda, como uma doença autoimune, poderia auxiliar em um tratamento mais específico. Além disso, um maior entendimento do sistema orexinérgico e seus receptores, proporcionariam possivelmente um grande avanço no tratamento (SAPER; CHOU; SCAMMELL, 2001). O tratamento não farmacológico se baseia em medidas de higiene do sono, cochilos programados, medidas sociais como a adaptação aos horários de trabalho e suporte psicológico. (ALÓE, 2010)

CONCLUSÃO

Sabe-se que a narcolepsia continua sendo uma patologia subdiagnosticada, embora desperte cada vez mais o interesse das pesquisas neurobiológicas. Apesar de sua baixa incidência e prevalência, os esforços referentes a novas descobertas são de extrema importância tendo em vista a relevância clínica.

A escassez de informações sobre a narcolepsia para a divulgação à população geral, como sua sintomatologia e o impacto na vida cotidiana, são alguns dos complicadores na detecção da doença e, portanto, na procura por atendimento médico. Mesmo com tratamentos bastante eficientes para a múltipla sintomatologia pela qual a doença se apresenta, não há nenhum farmacoterápico específico.

Além disso, em relação ao meio acadêmico e clínico, ainda hoje, há grande dificuldade de estabelecer um diagnóstico fidedigno, pois há o confundimento com doenças mais prevalentes como o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), síndrome da apneia obstrutiva de sono e síndrome do sono insuficiente de causa comportamental.

Portanto, urge-se a necessidade de maiores investimentos na pesquisa referente à etiopatogenia e seu respectivo tratamento, assim como na divulgação do conhecimento clínico atual referente à Narcolepsia, uma vez que sua manifestação clínica gera significativo impacto psicossocial e funcional na vida dos acometidos.

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[1] Médica pela Universidade São Francisco e Residente de Psiquiatria pelo Hospital Universitário São Francisco na Providência de Deus.

[2] Médica pela Universidade São Francisco. Psiquiatra pelo Hospital Universitário São Francisco na Providência de Deus. Mestre pela Universidade São Francisco em Ciências da Saúde, com pesquisa na Universidade de Coimbra. Docente nos cursos de medicina e psicologia da Universidade São Francisco do Campus de Bragança Paulista. Docente e preceptora na Residência Médica de Psiquiatria do Hospital Universitário São Francisco.

Enviado: Novembro, 2020.

Aprovado: Dezembro, 2020.

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