10. Hérnia diafragmática congênita: uma breve revisão da literatura

José Aderval Aragão ^[1]

Matheus Jhonnata Santos Mota ^[2]

Victor Petersen Dantas Moreno ^[3]

Iapunira Catarina Sant’Anna Aragão ^[4]

Felipe Matheus Sant’Anna Aragão ^[5]

Bárbara Costa Lourenço ^[6]

Vera Lúcia Correa Feitosa ^[7]

Francisco Prado Reis ^[8]

DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/livros/1770

INTRODUÇÃO

A Hérnia Diafragmática Congênita (em inglês – Congenital Diaphragmatic Hernia, doravante simbolizada pela sigla CDH) pode ser entendida como um abaulamento de parte do conteúdo abdominal para a cavidade torácica como resultado de um distúrbio no desenvolvimento embriológico do diafragma. Apresenta topografia variável e a Hérnia de Bochdalek, em região póstero-lateral, é a mais comum. A herniação do intestino grosso é a mais prevalente, sendo responsável por até 75% dos casos, seguida por omento maior com 65%, intestino delgado, estômago e fígado (SVETANOFF e RENTEA, 2021). Pode estar isolada em 50 a 60% dos casos ou associado a anomalias de outros órgãos incluindo coração, encéfalo, rins e genitálias (QI et al., 2018), com incidência de 34 a 50% (SVETANOFF e RENTEA, 2021). O prognóstico é pior na presença de hérnias hepáticas, prematuridade, baixo peso ao nascer e outras anomalias congênitas (YAMOTO et al., 2016). A mortalidade pode ser agravada por alterações pulmonares, como ramificação broncoalveolar diminuída, perda de massa pulmonar e vasculopatia pulmonar. Isso resulta em hipoplasia e hipertensão pulmonar, uma das maiores causas de morte na CDH (AL BAROUDI et al., 2020).

Com efeito, a hipertensão pulmonar persistente do neonato (PPHN – sigla em inglês) pode ocorrer como consequência da hipoplasia pulmonar e se caracteriza por aumento da resistência vascular que persiste após o nascimento, o que causa mistura veno-arterial entre os lados do coração (GIEN e KINSELLA, 2016).

Há alguns estudos promissores para a prevenção da PPHN. Desse modo, a triagem pela ultrassonografia (USG) pré-natal permite a detecção precoce de malformações e massas que ocupam a cavidade torácica, sendo dentre várias causas tumores e órgãos da cavidade abdominal na CDH (SCHIERZ et al., 2018). Com essa detecção precoce é possível melhorar o prognóstico do paciente e prevenir a PPHN.

O presente trabalho teve como objetivo revisar os aspectos epidemiológicos, etiológicos, embriológicos, assim como a fisiopatologia, classificação, principais manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento das hérnias diafragmáticas congênitas.

DESENVOLVIMENTO

EPIDEMIOLOGIA

Os dados epidemiológicos da CDH são pouco variáveis no mundo. No período de 1986 a 2013 a incidência geral de CDH foi de 2,7 a 4,9 para cada 1.000 nascidos vivos (AL BAROUDI SA et al., 2020). E Schierz et al., (2018) estimam uma incidência de 0,28% entre nascidos vivos. Ademais, dessa gama de indivíduos que possuem a enfermidade, cerca de 15% dos neonatos com CDH possuem malformações cardiovasculares e desfechos clinicamente significativos (BLANCHA et al., 2017). Deste modo, podemos afirmar que é uma entidade rara, porém clinicamente importante, que necessita de atenção devido à alta taxa de mortalidade, que, segundo Al Baroudi et al. (2020), permaneceu inalterada desde os anos 2000, sendo nos Estados Unidos de 31 a 33% e na Europa de 36 a 62%.

Em relação à prevalência, quando o defeito é anteromedial, tem-se uma hérnia de Morgagni, que corresponde a menos de 2% da totalidade das CDH. No entanto, à direita temos uma maior incidência, sendo de 90%, enquanto a bilateral é apenas 8%. É importante salientar que existe uma leve prevalência no sexo feminino, de 2 para 1 em relação aos indivíduos do sexo masculino (MARINHO et al., 2017).

Na hérnia de Morgagni, especialmente quando descoberta na primeira infância, está geralmente relacionada a outras anomalias congênitas, com uma incidência de 34 a 50%. E dentre essas anomalias congênitas, as mais comuns são cardíacos, com 25 a 60% e trissomia do cromossomo 21 de 15 a 71% (SVETANOFF e RENTEA, 2021).

ETIOLOGIA

No contexto da etiologia, a CDH isolada é geralmente de caráter esporádico, no entanto, quando associado a um distúrbio congênito a causa mais provável é a mutação cromossômica ou distúrbio de um ou mais genes. Farrell et al. (2017) observaram dois fetos, irmãos, com padrão único de anomalias congênitas múltiplas, incluindo a hérnia diafragmática, intestino curto e asplenia. Ambos homozigotos para variantes do gene HLX, que é a provável causa das anomalias fetais. Diante desse fato, o mesmo estudo relatou a confirmação por estudos em camundongos com deleção para este gene, e eles tiveram morte precoce por hipoplasia hepática, intestino curto e hipoplasia do músculo diafragma; um fenótipo análogo aos dos irmãos citados, sendo considerada a mutação homozigótica HLX como a explicação dos achados nos fetos (FARRELL et al., 2017).

Kammoun et al. (2018) identificaram variantes provavelmente patogênicas em 10% da coorte. Essas variantes afetam ambos os genes causadores de CDH conhecidos, ZFPM2, GATA4 e NR2F2, e novos genes, nomeadamente TBX1, TBX5, GATA5 e PBX1. Além disso, a análise da carga de mutação identificou LBR, CTBP2, NSD1, MMP14, MYOD1 e EYA1 como genes candidatos com enriquecimento em variantes prejudiciais raras, mas previstas. Skoric-Milosavljević et al., (2019) relataram que as mutações GATA 6 podem estar associadas à hérnia diafragmática congênita.

A Hérnia de Morgagni possui forte associação a trissomia do cromossomo 21. Acredita-se que isso se deve a uma migração dos rabdomioblastos causada pelo aumento da adesividade entre eles, que é muito vistos em pacientes com essa trissomia. Isto pode explicar o motivo pelo qual pacientes portadores de CDH e Síndrome de Down possuem maior probabilidade de reincidências após reparo da hérnia (SVETANOFF e RENTEA, 2021).

Chen et al. (2020) relataram um caso em que um feto de 21 semanas com hérnia diafragmática congênita apresentou uma deleção no cromossomo 10q26 e uma duplicação de 5q31.3-q35.5 abrangendo 195 genes, inclusive, os genes candidatos NDST1, NSD1, MAML1 e ADAM19. A deficiência do gene NDST1 está associada à hérnia diafragmática congênita porque afeta a angiogênese e a migração endotelial (TAKAHASHI et al., 2017; ZHANG et al., 2014). A deleção NSD1 está associada à síndrome autossômica dominante Sotos, que já foi associada à CDH em uma criança com deleção 5q35.3 (SEARLE; BALA e DOBBIE, 2012). MAML1 e ADAM19 são genes que já foram associados à CDH (DALMER e CLUGSTON, 2019).

Hongjian et al. (2018) observaram variantes de novo no fator MYRF (Myelin Regulatory Factor) em quatro indivíduos sem parentesco com hérnia diafragmática congênita. Por meio de análise da literatura, Hongjian et al., (2018) relataram um total de treze pacientes com variantes de novo em MYRF, sendo 7 com hérnia diafragmática congênita e todos com cardiopatia congênita. Observado também que GATA 4, um gene já associado a CDH esporádica e familiar (YU et al., 2013), esteve significativamente “down regulated” na casuística. Russell et al. (2012) mostraram que os níveis de MYRF estão elevados no desenvolvimento diafragmático de ratos. Com isso, Hongjian et al., (2018) concluíram que as variantes de novo em MYRF estabelecem esse fator como um gene sindrômico da hérnia diafragmática congênita.

FISIOPATOLOGIA

A base embriológica pode estar associada a um defeito no fechamento do diafragma, resultando em um canal pleuroperitoneal patente ou a um prejuízo no desenvolvimento da placa mesenquimal pós-hepática, gerando um diafragma defeituoso (CHANDRASEKHARAN et al., 2017; IRITANI, 1984).

A hipótese de dois acertos afirma que há um defeito na organogênese com hipoplasia bilateral, seguida de compressão do pulmão ipsilateral secundária à herniação das vísceras abdominais posteriormente. Por isso, há uma variabilidade da hipoplasia pulmonar no lado contralateral (CHANDRASEKHARAN et al., 2017; KEIJZER et al., 2000). Além disto, há uma remodelação vascular pulmonar devido à redução do número de vasos, resultando em hipertensão pulmonar e disfunção ventricular (CHANDRASEKHARAN et al., 2017).

Dalmer e Clugston (2018), defendem que cada fenótipo de hérnia tem uma fisiopatologia distinta. Eles estudaram 218 genes associados à hérnia diafragmática congênita para identificar possíveis vias patogênicas (Figura 1). 

Figura 1. Ilustração das vias patogênicas associadas à hérnia diafragmática congênita

Dalmer e Clugston (2018), fizeram um importante estudo dos genes associados à hérnia diafragmática congênita e correlacionaram aos principais fenótipos de hérnias. A hérnia de bochdalek esteve relacionada a 34,9% dos 218 genes. Sua causa está mais ligada a um distúrbio na sinalização do ácido retinóico. É válido assinalar que a hérnia de Bochdalek não surge de mutações em genes associados ao desenvolvimento muscular (DALMER e CLUGSTON, 2018). O fenótipo eventração ou defeito muscular do diafragma esteve associado a 21,6% dos genes, sendo causado por alterações no desenvolvimento do campo cardíaco e proliferação de cardioblastos. O fenótipo de defeitos no tendão central esteve relacionado a 2,821,6% dos genes, tendo como causa a angiogênese aberrante e não a alteração da orientação axonal. O fenótipo hérnia de Morgagni esteve relacionado a 2,3% dos genes (DALMER e CLUGSTON, 2018). Uma revisão recente explica que a hérnia de morgagni é causada por uma falha de fusão entre a pars tendinalis do arco costocondral e a pars sternalis. Normalmente ocorre do lado direito e tem tamanho pequeno (SVETANOFF e RENTEA, 2021).

CLASSIFICAÇÃO

As hérnias póstero-laterais conhecidas como Hérnias de Bochdalek são as mais comuns (70-75%) com a maioria ocorrendo do lado esquerdo (85%). Defeito anterior ou Hérnia de Morgagni (23-28%) e hérnia central são outros tipos (CHANDRASEKHARAN et al., 2017).

Figura 2. Classificação quanto à localização das hérnias diafragmáticas

A hérnia pode ser classificada como intrapleural ou mediastinal. A primeira inclui a hérnia de bochdalek, hérnias anteriores ou mediais. Na segunda o defeito ocorre ora anteriormente na região retroesternal, envolvendo o tendão central, tendo como subtipo a hérnia de Morgagni, ora posteriormente, sendo conhecido o hiato esofágico ou hiato da veia cava inferior (MEHOLLIN-RAY, 2020).

Figura 3. Classificação quanto ao tamanho do defeito.

A hérnia pode ser classificada como isolada, quando não há outras anormalidades congênitas adicionais, ou complexa, se estiver associada a outras anormalidades congênitas ou distúrbios do neurodesenvolvimento (HONGJIAN et al., 2018).

Há divergência em relação a classificação do fenótipo eventração. Esse é caracterizado por uma fraqueza no diafragma e pode ser considerado uma hérnia (DALMER e CLUGSTON, 2018) ou ser um diagnóstico diferencial com uma hérnia diafragmática verdadeira (CHANDRASEKHARAN et al., 2017).

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A apresentação clínica pode variar conforme o conteúdo herniário.  A hérnia de hiato esofágico normalmente engloba estômago e, se for grande, pode ter intestino delgado, mas não envolve fígado. A hérnia de veia cava inferior é tipicamente pequena e pode conter fígado. Já a hérnia mediastinal anterior pode causar deslocamento do coração e herniação do fígado. E a hérnia de morgagni, pode ter conteúdo do intestino e do fígado. Em crianças, pode haver taquipneia e infecção pulmonar recorrente. Em adultos, sintomas respiratórios, dispneia e gastrointestinais incluindo dor retroesternal. O exame físico pode evidenciar sons intestinais na ausculta torácica. Pode ter volvo intestinal evoluindo com vômito persistente, taquicardia e sangramento retal (MEHOLLIN-RAY, 2020).

Hongjian et al. (2018) relatam que a síndrome MYRF pode se manifestar com hérnia diafragmática congênita associada a cardiopatia congênita, anomalia genital e outras malformações congênitas.

CONDIÇÕES ASSOCIADAS

As CDH possuem diversas complicações importantes, dentre elas, cardiopatias congênitas e pneumopatias como a hipoplasia pulmonar. Nesse sentido, há fatores relacionados à CDH que auxiliam na predição diagnóstica e possíveis complicações associadas. Por exemplo, quando o conteúdo herniado é um órgão sólido, como o fígado, o grau de hipoplasia pulmonar é maior. além da questão relacionada aos órgãos sólidos tem-se complicações relacionadas à hipertensão pulmonar, que gera hipoplasia de ventrículo esquerdo (VE), o que contribui para o defeito e resultados adversos. (GIEN e KINSELLA, 2016).

Em relação aos fatores prognósticos, já foram realizados diversos estudos que conseguem, no pós-natal, predizer o curso clínico da doença. Com isso, os fatores são: Posição do fígado, gravidade da hipoplasia do pulmão, hipoplasia de ventrículo esquerdo e desenvolvimento e reatividade da vasculatura pulmonar. Adicionando-se a isso, a presença de doenças cardíacas congênitas ou síndromes genéticas possui relação no prognóstico assim como os fatores supracitados. E, além disso, cada um desses parâmetros deve estar associados para ter uma boa validade prognóstica (GIEN e KINSELLA, 2016).

A hipertensão pulmonar na hérnia diafragmática congênita possui um mau prognóstico e está associada a uma remodelação vascular pulmonar sobreposta à hipoplasia. Essas alterações pulmonares são responsáveis por aumentar o tônus vascular e alterar a vasorreatividade ao nascimento. Nesse sentido, o manejo da hipertensão pulmonar no recém-nascido (RN) com CDH é complicado devido às alterações estruturais e funcionais do coração, circulação pulmonar, vias aéreas e parênquima pulmonar e os objetivos do tratamento dessa condição muda conforme fisiopatologia subjacente em dias ou semanas após o nascimento. Desse modo, a hipertensão pulmonar pode ser vista de 3 formas principais dependendo do tempo de aparecimento, em aguda, subaguda e crônica.

Em relação à hipertensão pulmonar aguda, após o nascimento a criança com CDH tipicamente apresenta hipoxemia severa com falências respiratórias e choque. A etiologia da hipoxemia, na CDH é multifatorial, ocorrendo secundariamente a shunts intrapulmonares, assim como nos condutos fetais (ducto arterioso e forame oval). Com isso, a direção do fluxo nos shunts é de extrema importância prognóstica, pois quando o RN com CDH grave possui shunt extrapulmonar no forame oval do lado esquerdo para o lado direito para esquerdo no ducto arterioso. Decorrente desse fato, a direção do shunt ao nível atrial é determinada pelas pressões relativas diastólicas finais dos ventrículos direito e esquerdo. Assim, o shunt da esquerda para direita no septo interatrial ocorre quando a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo excede a pressão diastólica do ventrículo direito com enchimento do ventrículo esquerdo prejudicado e pressão no átrio direito prejudicado.

Ademais, a hipertensão pulmonar subaguda possui a mesma causa que a aguda, porém ocorrendo mais tardiamente, o que leva a um alto índice de mortalidade após alta hospitalar. Outrossim, na hipertensão pulmonar crônica há alguns achados na realização do cateterismo, que é hipoplasia ou estenose da artéria pulmonar esquerda, estenose da veia pulmonar ou retardo do retorno venoso. Por fim é importante salientar que o tratamento da hipertensão pulmonar aguda em CDH com vasodilatador é limitado devido às alterações estruturais e funcionais no ventrículo esquerdo. Alguns RNs podem persistir com hipertensão pulmonar por meses ou semanas até obter melhora do desempenho cardíaco. E, em contrapartida, na hipertensão pulmonar tardia essa terapia é fundamental para a sobrevida. (GIEN e KINSELLA, 2016).

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da CDH é feito por radiologia, se iniciando com raio x de tórax em incidência póstero-anterior e perfil. Em 71% dos casos e principalmente quando o intestino se encontra dentro do saco herniário, apenas a radiografia é suficiente para confirmação. Entretanto, quando o conteúdo herniário for um órgão sólido ou omento, será vista uma opacidade arredondada no seio cardiofrênico. Nesse sentido, em casos como este, outros métodos podem ser necessários, como tomografia computadorizada, estudo de deglutição por enema opaco de bário para confirmação diagnóstica. É importante salientar que a tomografia computadorizada possui 100% de acurácia para o diagnóstico de CDH, sendo o omento visualizado como uma massa retroesternal com densidade de gordura e as alças intestinais visualizada com nível hidroaéreo (SVETANOFF e RENTEA, 2021).

Outras malformações que ocupam o espaço torácico, podem ocorrer, a exemplo a malformação adenomatóide cística congênita que ocorre em 0,11% dos nascidos vivos, sendo, portanto, um diagnóstico diferencial (SCHIERZ et al., 2018).

TRATAMENTO

O tratamento da hérnia diafragmática congênita é cirúrgico. Porém, ainda não há um consenso podendo ser laparotomia, toracotomia, toracoscopia e laparoscopia. Atualmente, as técnicas minimamente invasivas são consideradas padrão ouro. No estudo de Almeida et al. (2019) foi escolhido a laparoscopia por motivo de a equipe cirúrgica ter uma boa experiência nessa abordagem com reparos simples ou uso de prótese.

Desse modo, defendem que defeitos herniários pequenos, ou seja, menores que 20 cm cúbicos na CDH podem ser tratados apenas com fios de sutura não absorvíveis, enquanto, maiores que 30 cm cúbicos, a tela já é indicada. Nesse sentido, por motivo de localização anatômica a CDH não possui uma borda anterior, sendo difícil seu fechamento. Com isso, há duas diferentes propostas: a primeira é sutura intracorporal entre a borda posterior e a parede muscular anterior abdominal, e a segunda é sutura extra-abdominal da borda da parede posterior para a totalidade da parede anterior abdominal (ALMEIDA et al., 2019).

No entanto, um estudo de Alkady et al. (2018) demonstra um caso clínico onde foi escolhido a esternotomia como abordagem terapêutica, com o saco herniário sendo aberto e reduzido com parte do cólon nele contido. Após a redução houve reparação com tela e junto a ela o saco herniário reduzido foi utilizado como reforço, para assim evitar uma recidiva. Ademais, o autor argumenta preferência pela abordagem torácica tendo em vista o número de incidências de cardiopatias congênitas e por isso, esse tipo de abordagem garante também a possibilidade de reparo dessas cardiopatias (ALKADY et al., 2018).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Pode-se concluir que a hérnia diafragmática congênita é uma enfermidade rara, mas com diversas complicações importantes, que podem levar o indivíduo ao óbito ou a graves comorbidades. Neste sentido, em relação à clínica dessa doença é sabido que ela varia com a localização da hérnia e com o conteúdo herniado, sendo assim relativo a cada caso clínico.

O diagnóstico precoce junto ao tratamento adequado, portanto, é uma boa opção na prevenção das complicações dessas hérnias.

REFERÊNCIAS

AL BAROUDI, Sahar et al. Clinical features and outcomes associated with tracheostomy in congenital diaphragmatic hernia. Pediatric pulmonology, v. 55, n. 1, p. 90-101, 2020.

ALKADY, Hesham et al. Repair of Morgagni hernia and ventricular septal defect through sternotomy. Asian Cardiovascular and Thoracic Annals, v. 26, n. 2, p. 158-160, 2018.

ALMEIDA, Carlos Costa et al. Laparoscopic repair of a Morgagni hernia with extra-abdominal transfascial sutures. BMJ Case Reports CP, v. 12, n. 1, p. e227600, 2019.

BLANCHA, Victoria L. et al. Survival of three neonates with congenital diaphragmatic hernia and D-transposition of the great arteries. World Journal for Pediatric and Congenital Heart Surgery, v. 8, n. 2, p. 239-241, 2017.

CHANDRASEKHARAN, Praveen Kumar et al. Congenital Diaphragmatic hernia–a review. Maternal health, neonatology and perinatology, v. 3, p. 1-16, 2017.

CHEN, Chih-Ping et al. Prenatal diagnosis of concomitant distal 5q duplication and terminal 10q deletion in a fetus with intrauterine growth restriction, congenital diaphragmatic hernia and congenital heart defects. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology, v. 59, n. 1, p. 135-139, 2020.

DALMER, Timothy RA; CLUGSTON, Robin D. Gene ontology enrichment analysis of congenital diaphragmatic hernia-associated genes. Pediatric research, v. 85, n. 1, p. 13-19, 2019.

FARRELL, Sandra A. et al. HLX is a candidate gene for a pattern of anomalies associated with congenital diaphragmatic hernia, short bowel, and asplenia. American Journal of Medical Genetics Part A, v. 173, n. 11, p. 3070-3074, 2017.

GIEN, J.; KINSELLA, J. P. Management of pulmonary hypertension in infants with congenital diaphragmatic hernia. Journal of Perinatology, v. 36, n. 2, p. S28-S31, 2016.

IRITANI, Isao. Experimental study on embryogenesis of congenital diaphragmatic hernia. Anatomy and embryology, v. 169, p. 133-139, 1984.

KAMMOUN, Molka et al. Genetic profile of isolated congenital diaphragmatic hernia revealed by targeted next‐generation sequencing. Prenatal Diagnosis, v. 38, n. 9, p. 654-663, 2018.

KEIJZER, Richard et al. Dual-hit hypothesis explains pulmonary hypoplasia in the nitrofen model of congenital diaphragmatic hernia. The American journal of pathology, v. 156, n. 4, p. 1299-1306, 2000.

MARINHO, Ana Sofia et al. Hérnia diafragmática de Morgagni: um caso clínico. Nascer E Crescer-Birth And Growth Medical Journal, v. 25, p. S22-S22, 2016.

MEHOLLIN-RAY, Amy R. Congenital diaphragmatic hernia. Pediatric Radiology, v. 50, n. 13, p. 1855-1871, 2020.

QI, Hongjian et al. De novo variants in congenital diaphragmatic hernia identify MYRF as a new syndrome and reveal genetic overlaps with other developmental disorders. PLoS genetics, v. 14, n. 12, p. e1007822, 2018.

RUSSELL, Meaghan K. et al. Congenital diaphragmatic hernia candidate genes derived from embryonic transcriptomes. Proceedings of the National Academy of Sciences, v. 109, n. 8, p. 2978-2983, 2012.

SCHIERZ, Ingrid Anne Mandy et al. Clinical cardiac assessment in newborns with prenatally diagnosed intrathoracic masses. Italian Journal of Pediatrics, v. 44, n. 1, p. 1-6, 2018.

SEARLE, Claire; BALA, Pronab; DOBBIE, Angus. Diaphragmatic hernia: a previously unreported association with Sotos syndrome. Clinical dysmorphology, v. 21, n. 3, p. 177-178, 2012.

ŠKORIĆ‐MILOSAVLJEVIĆ, Doris et al. GATA6 mutations: Characterization of two novel patients and a comprehensive overview of the GATA6 genotypic and phenotypic spectrum. American Journal of Medical Genetics Part A, v. 179, n. 9, p. 1836-1845, 2019.

SVETANOFF, Wendy Jo; RENTEA, Rebecca M. Morgagni Hernia. StatPearls, 2020. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557501/. Acesso em: 25 jun. 2021.

TAKAHASHI, Toshiaki et al. Down-regulation of N-deacetylase-N-sulfotransferase-1 signaling in the developing diaphragmatic vasculature of nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia. Journal of Pediatric Surgery, v. 52, n. 6, p. 1035-1039, 2017.

YAMOTO, Masaya et al. Echocardiographic predictors of poor prognosis in congenital diaphragmatic hernia. Journal of Pediatric Surgery, v. 51, n. 12, p. 1926-1930, 2016.

YU, Lan et al. Variants in GATA4 are a rare cause of familial and sporadic congenital diaphragmatic hernia. Human genetics, v. 132, p. 285-292, 2013.

ZHANG, Bing et al. Heparan sulfate deficiency disrupts developmental angiogenesis and causes congenital diaphragmatic hernia. The Journal of clinical investigation, v. 124, n. 1, p. 209-221, 2014.

^[1] Professor Titular de Anatomia Clínica. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2300-3330. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/6911783083973582.

^[2] Estudante de medicina. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3229-7796. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/3093741290380090.

^[3] Estudante de medicina. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8072-6618. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/4953798121626759.

^[4] Residente de Clínica Médica. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5298-537X. Currículo lattes: http://lattes.cnpq.br/6291628187714859.

^[5] Residente de Clínica Médica. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9211-7000. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/4619345212343744.

^[6] Estudante de medicina. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5924-8658. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/1862815448788019.

^[7] Professor Titular de Biologia Molecular. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5705-6433. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/3337321488338686.

^[8] Professor Titular da Faculdade de Medicina. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7776-1831. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/6858508576490184.