Marina Matos de Moura Faíco [1]
DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/livros/1747
A endometriose caracteriza-se pela observação do tecido endometrial fora da cavidade uterina, na região pélvica e tecidos adjacentes ao útero, e pode desencadear sintomas que variam de dismenorreia a dores pélvicas intensas e infertilidade. Um sintoma chave na suspeita da doença é o surgimento ou a exacerbação de dismenorreia refratária ao tratamento convencional.
Tem sido observada forte associação entre dor pélvica crônica e endometriose. Apesar disso, a etiologia, a fisiopatologia e as vias nociceptivas que desencadeiam os sintomas de dor na endometriose permanecem não compreendidas, o que tem resultado em intervenções terapêuticas não efetivas que comprometem a qualidade de vida e a fertilidade da mulher.
A IASP (International Association for the Study of Pain) define a dor como uma experiência emocional, com sensação desagradável, associada à lesão tecidual presente, potencial ou descrita como tal43. Sendo assim, eis que a dor por si só poderia estabelecer uma interação cérebro-corpo através do estresse que provoca.
Entretanto, o estresse “inflamatório periférico” – descrito na endometriose – e a potência de sintomas clínicos como a dor crônica podem por sua vez induzir a resposta à doença, a qual pode ser intitulada “inter-relação corpo-cérebro” (Figura 1) (TARIVERDIAN et al., 2007; WANG et al., 2021).
Tal relação pode subsequentemente perpetuar a percepção do estresse e disparar a liberação de hormônio liberador de corticotropina (CRH) pelo sistema nervoso central (SNC) e dar início a alterações no comportamento, através da circulação aumentada de citocinas que cruzam a barreira hematoencefálica ou pela estimulação de vias aferentes vagais pelas citocinas pró-inflamatórias peritoneais (TARIVERDIAN et al., 2007; KONINCKX et al., 2021).
A percepção do estresse agrava a angiogênese e a inflamação peritoneal, a dor crônica e a infertilidade em pacientes com endometriose via circuitos neurais envolvendo as catecolaminas, CRH, fator de crescimento neural (NGF), substância P (SP), e peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP); isto pode ser referido como “inter-relação cérebro-corpo-cérebro” já que envolve a resposta central ao estresse. Como resultado, observa-se um ciclo vicioso “cérebro-corpo-cérebro” nas pacientes que sofrem com a endometriose (TARIVERDIAN et al., 2007; MARQUARDT et al., 2019; WANG et al., 2021).
Figura 1. Cenário hipotético para endometriose: a “inter-relação cérebro–corpo-cérebro”
BBB: barreira hematoencefálica, CGRP: peptídeo relacionado com o gene da calcitonina, CRH: hormônio liberador de corticotropina, NGF: fator de crescimento neural, SP: substância P. Fonte: Tariverdian et al. 2007.
Existem evidências da modulação de vias neuronais no SNC pelos estrogênios. Duas classes de receptores estrogênicos α e β são expressos em regiões específicas do cérebro. Outros receptores localizados na membrana plasmática auxiliam na regulação da cascata de sinalização intracelular e mediam efeitos rápidos que não envolvem ativação genômica. Algumas ações estrogênicas no SNC são potencialmente relevantes para o processamento da cognição, por exemplo (BRYAN et al., 2010; MARQUARDT et al., 2019; CHANTALAT et al., 2020; WANG et al., 2021).
Pesquisas em animais demonstraram a existência de receptores estrogênicos em regiões corticais e cerebelares, no hipocampo, no hipotálamo, no sistema límbico e na amígdala. A interação dos hormônios sexuais com receptores intracelulares resulta em alterações genômicas que incluem a modificação da sequência de transcrição de genes que regulam a síntese e o metabolismo de neurotransmissores e que modulam os receptores do fator de crescimento neural. Além disso, observa-se uma ação não-genômica que se dá em nível da membrana celular, permitindo a modulação de sistemas que regulam a serotonina (down-regulation dos receptores 5-HT2), a noradrenalina ou a dopamina (ROCCA et al., 2010; MARQUARDT et al., 2019).
Os estrogênios ainda acentuam a plasticidade sináptica, o crescimento neurítico, neurogênese hipocampal e a potenciação a longo-prazo, eventos importantes para o processamento da memória episódica e para a modulação nociceptiva. Esses hormônios influenciam vários sistemas neurotransmissores, incluindo o da acetilcolina (importante no processamento da memória), da serotonina, da noradrenalina e do glutamato. Neurônios colinérgicos na região frontal do cérebro expressam receptores estrogênicos, e a administração de estrogênios acentua/melhora a função colinérgica após ooforectomia (HENDERSON, 2008; BRYAN et al., 2010; ROCCA et al., 2010; BULUN et al., 2019; WANG et al., 2021).
A dor crônica é uma condição frequente em mulheres, geralmente caracterizada pela persistência apesar da remoção do estímulo causal ou dor que surge na ausência de qualquer dano detectável (HASSAN et al., 2014; GUYNTON & HALL, 2021). Uma vez que a prevalência de dor crônica nas mulheres é maior entre a puberdade e menopausa, ou seja, durante a vida reprodutiva, acredita-se que os hormônios ovarianos possam ser responsáveis por este evento. Estudos têm demonstrado que a diversidade de sintomas dolorosos crônicos relatados pelas mulheres pode ser atribuída às flutuações dos hormônios ovarianos durante o ciclo menstrual (HASSAN et al., 2014; BULUN et al., 2019; KONINCKX et al., 2021).
Evidências apontam que a severidade da dor relatada pelas mulheres varia conforme a fase do ciclo menstrual. Relata-se aumento da severidade da dor pélvica crônica conforme se observa redução abrupta dos níveis de estrogênios (Figura 2). No entanto, tais estudos utilizaram diferentes metodologias e não podem ser levados em consideração para se formar um consenso (HASSAN et al., 2014; CHANTALAT et al., 2020; KONINCKX et al., 2021).
Figura 2. Esquema sumarizando as alterações nos níveis de estrogênios e score de dor conforme as variações de um ciclo menstrual típico baseado na revisão de literatura realizada por Hassan et al., 2014
Fonte: Hassan et al., 2014.
Embora o mecanismo exato pelo qual os hormônios ovarianos participam da modulação da dor permaneça incerto, tais hormônios, especialmente os estrogênios, desempenham função em algumas vias de transmissão dos estímulos dolorosos como fibras nervosas aferentes as quais modulam a transdução de sinais e transmissão dos estímulos nociceptivos; na substância gelatinosa da medula espinhal, que constitui o portão de modulação da nocicepção, onde se expressam receptores de estrogênios que se modificam conforme flutuações na síntese hormonal durante o ciclo menstrual; e, em regiões do cérebro que modulam a nocicepção onde se expressam receptores de estrogênio (substância cinzenta periaquedutal, tálamo, amigdala) (HASSAN et al., 2014; BULUN et al., 2019; GUYNTON & HALL, 2021; WANG et al., 2021).
Além disso, os hormônios ovarianos podem afetar a percepção da dor pela modulação de diversos neurotransmissores incluindo: serotonina, dopamina, beta endorfinas e ácido gama-aminobutírico (GABA). A interação entre estrogênios e GABA (Figura 3) tem sido demonstrada como uma das mais importantes interações na modulação da dor, com os estrogênios modulando a síntese e liberação do GABA, produção e up regulation dos receptores GABAérgicos, assim como modulando a afinidade deste hormônio pelos receptores (MCCARTHY, 2008; HASSAN et al., 2014; CHANTALAT et al., 2020; WANG et al., 2021).
Figura 3. Esquema ilustrando a interação GABA/estrogênios em nível do SNC
Fonte: McCarthy, 2008.
A complexa interação entre flutuação dos níveis dos hormônios ovarianos durante o ciclo menstrual parece refletir sintomas em mulheres relacionados ao SNC, como migrânea/cefaleia decorrente da queda súbita de estrogênios durante o ciclo menstrual, que tende a desaparecer após a menopausa, quando os níveis de estrogênios, assim como as flutuações hormonais, diminuem (PINKERTON et al., 2010; STOVNER et al., 2011; MARQUARDT et al., 2019).
Embora acometam partes diferentes do corpo da mulher, a endometriose e a migrânea/cefaleia, são influenciadas pelos hormônios sexuais femininos. Fatores fisiológicos como elevados níveis de estrogênios e/ou aumento da sensibilidade estrogênica tem sido utilizado para explicar a maior prevalência de migrânea/cefaleia em mulheres durante a menacme, assim como ocorre com a endometriose. Ainda, considerando que a menstruação seria pré-requisito para o desenvolvimento da endometriose e que as flutuações hormonais relacionadas ao ciclo menstrual são o gatilho para disparar os ataques de migrânea/cefaleia nas mulheres, parece aceitável que a menarca precoce seria fator comum entre ambas as desordens (STOVNER et al., 2011; BULUN et al., 2019; KONINCKX et al., 2021).
A dor pélvica pode apresentar diversas causas e pode ser difícil diferenciá-la da dor causada pela endometriose. Não existe ainda uma relação estabelecida entre a lesão (número, tamanho e infiltração) e a dor. Se a endometriose é a causa, o tratamento pode ser realizado com analgésicos, terapia hormonal e/ou cirurgia. Apesar disso, frequentemente a dor retorna, e parece não necessariamente relacionada ao retorno de lesões endometrióticas (STRATTON & BERKLEY, 2010; BOURDEL et al., 2014; WANG et al., 2021).
Por outro lado, a recorrência de lesões endometrióticas parece não estar associada ao retorno da dor; à produção de estrogênios ou outros fatores pró-inflamatórios, imunológicos, angiogênicos ou neurogênicos que, provavelmente causam a dor pélvica crônica (STRATTON & BERKLEY, 2010; KONINCKX et al., 2021). Isso tem sido observado em mulheres que necessitam ser reoperadas pelo retorno dos sintomas dolorosos. Nem todas essas mulheres, durante a segunda intervenção cirúrgica (laparoscópica), apresentam novas lesões endometrióticas, refletindo uma independência do SNC na modulação da dor e sugerindo que a dor pode ser devida a outro fator que não a endometriose (STRATTON & BERKLEY, 2010; BULUN et al., 2019; KONINCKX et al., 2021).
Figura 3. Desequilíbrio neuroendócrino-imunológico na Endometriose
A figura 3, ilustra a complexa resposta neuroendócrino-imunológica que ocorre no tecido endometrial ectópico. Destaque-se a interação das terminações nervosas com os fatores inflamatórios (TARIVERDIAN et al., 2007; KONINCKX et al., 2021). Essa resposta parece coerente para explicar a manutenção dos sintomas dolorosos apesar do tratamento cirúrgico das lesões endometrióticas.
Algumas situações clínicas de pacientes com dor deixam claro que o cérebro pode gerar dor na ausência de impulsos periféricos dos nociceptores ou da medula espinhal, por exemplo, a dor de membro fantasma. A nocicepção é a detecção de lesão tecidual por transdutores especializados, os nociceptores, que podem ser alterados por mudanças neurais ou inflamatórias. Os mediadores inflamatórios agem em sinergismo, aumentando a sensibilidade dos nociceptores, com consequente redução de seu limiar de excitabilidade (GUYNTON & HALL, 2021; KONINCKX et al., 2021).
Na endometriose, como descrito acima, tanto a persistência do estímulo hormonal para manutenção do ciclo vicioso que resulta em inflamação crônica como a estimulação/desenvolvimento de inervação própria nos implantes de endométrio ectópico poderia agir como mediadores algogênicos locais e explicar a manutenção e/ou recorrência do quadro doloroso apesar da intervenção terapêutica.
Por outro lado, considerando a expressão de receptores estrogênicos no SNC e a provável modulação exercida por estes hormônios na neurotransmissão nociceptiva, mesmo após a remoção da lesão endometriótica, as vias nervosas poderiam se manter sensibilizadas e perpetuar a manifestação dolorosa.
A inflamação parece ter ainda outro papel sobre os nervos periféricos. Nociceptores silentes, uma classe de aferentes primários não mielinizados que normalmente não são sensíveis a estímulos térmicos e mecânicos intensos, em presença de sensibilização inflamatória ou química, tornam-se responsivos, despolarizando-se vigorosamente, mesmo na ausência de estímulo (GUYNTON & HALL, 2021; KONINCKX et al., 2021). Talvez, este seja o mecanismo pelo qual a denominada inflamação neurogênica resultaria na variedade de sintomas dolorosos e na persistência destes, mesmo após a excisão das lesões na endometriose.
Assim, há de se considerar que provavelmente, além da diversidade de fatores etiológicos envolvidos na fisiopatogênese da endometriose, o envolvimento do SNC via modulação hormonal estrogênica direta ou indireta da nocicepção contribuiria para a dificuldade no estabelecimento da adequada intervenção terapêutica para a doença e as manifestações associadas como a dor pélvica crônica (DJOKOVIC & CALHAZ-JORGE, 2014; BULUN et al., 2019; KONINCKX et al., 2021).
Apesar dos inúmeros estudos sobre a patogênese da endometriose, permanece não estabelecida a etiologia das lesões, sendo provável que uma combinação de diversos mecanismos e a interação entre eles contribua para o início e desenvolvimento da doença (Figura 4) (DJOKOVIC & CALHAZ-JORGE, 2014).
Figura 4. Esquema demonstrando a dependência estrogênica na correlação entre Endometriose e Dor Pélvica Crônica
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Existem evidências da modulação de vias neuronais no SNC pelos estrogênios. Agindo em seus receptores α e β em diferentes regiões cerebrais, os estrogênios interferem na modulação sináptica e neurotransmissão colinérgica, noradrenérgica, serotoninérgica, glutamatérgica, gabaérgica entre outros, desempenhando diferentes funções, inclusive na modulação das vias nociceptivas. Estudos tem demonstrado que a diversidade de sintomas crônicos dolorosos relatados pelas mulheres pode ser atribuída às flutuações dos hormônios ovarianos durante o ciclo menstrual.
No entanto, de uma forma ou de outra se observa o estabelecimento de um quadro inflamatório crônico que é influenciado pelas variações dos hormônios sexuais femininos e que resulta em constante manifestação dolorosa nas mulheres acometidas pela doença, inclusive em dor pélvica crônica.
O conceito de que a queda abrupta ou a redução dos níveis de estrogênio aumentaria a severidade da dor sugere que além dos efeitos na sensibilização das terminações nervosas, quer pela modulação direta quer pela manutenção da resposta inflamatória crônica na endometriose, as variações nos níveis deste hormônio desencadeiam ou disparam sintomas dolorosos diversos.
Em se tratando dos implantes endometrióticos, a dor parece ocorrer independente das lesões e pode realmente ser decorrente de modulação exercida pelos estrogênios nas terminações nervosas envolvidas na modulação e processamento das informações nociceptivas. Tanto, que a ablação da inervação uterina e a neurectomia pré-sacral, dois procedimentos cirúrgicos que avançaram com a intervenção pélvica laparoscópica, interrompem a maioria das fibras nervosas sensoriais na região pélvica e nem sempre promovem benefícios nas mulheres que sofrem com dor pélvica crônica.
As evidências de participação estrogênica na modulação periférica e central das vias nociceptivas devem ser consideradas durante a abordagem terapêutica. Uma provável interação “cérebro-corpo-cérebro” parece justificar, pelo menos em parte, a perpetuação dos sintomas dolorosos relacionados à endometriose. As terapias alternativas, em especial a acupuntura, que demonstra resultados bastante satisfatórios no tratamento da dor pélvica crônica ilustra bem tal possibilidade.
Embora não se possa estabelecer como, as evidências sugerem que existe correlação estreita e importante entre a endometriose e a dor pélvica crônica quer do ponto de vista clínico ou terapêutico. Os estrogênios, envolvidos no estabelecimento e desenvolvimento de ambas as condições, parece ser o eixo desta correlação.
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[1] Mestre e Doutora em Fisiologia pela UFMG, Médica Ginecologista e Obstetra. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4694-7008. Currículo lattes: http://lattes.cnpq.br/5256973785497421.
