Imunopatologia da Coinfecção por Tuberculose e HIV: Uma Epidemia Negligenciada Conhecida como ‘Mal de Pott’ [1]

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LIMA, Maraiza de Sousa [2], NETO, Geraldo da Silva Xavier [3]

LIMA, Maraiza de Sousa; NETO, Geraldo da Silva Xavier. Imunopatologia da Coinfecção por Tuberculose e HIV: Uma Epidemia Negligenciada Conhecida como ‘Mal de Pott’. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Edição 9. Ano 02, Vol. 06. pp 101-123, Dezembro de 2017. ISSN:2448-0959

RESUMO

Esta pesquisa analisou a negligência de saúde em relação à imunologia da coinfecção por Tuberculose (TB) e ao Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV),  como sendo uma epidemia que mais causa morte na população em todo o mundo, devido aos casos de abandono no tratamento e aumento de multirresistência da micobactéria a medicamentos, estima-se que, anualmente exista 50 milhões de infectado, sendo que, o Brasil está 15º lugar do número absoluto, sendo diagnosticados no ano de 2016, 19.731casos, desses, 13.850 em homens e 5.880 em mulheres segundo o DATASUS. Trata-se de uma revisão narrativa, na qual, foram utilizados artigos científicos, dissertações, teses e livros no período de 1999 a 2017. Conclui-se que a infecção por Tb/HIV diminui a resposta celular agravando os sintomas e prejudicando o tratamento, sendo necessários novas estratégias de saúde, afim de buscar métodos modernos de tratamento e diagnósticos, diminuindo a resistência do agente causador da doença sem negligenciar o enfrentamento às desigualdades sociais e à proteção aos direitos humanos, afinal quanto mais investimento em prevenção, promoção e tratamento mais chance de erradicar essas duas doenças.

Palavras-chave: Tuberculose, HIV, Coinfecção, Imunologia, Tratamento.

Introdução

A tuberculose (TB) continua a ser uma das principais epidemias que mais causa morbidade e mortalidade na população em todo o mundo, incluindo o Brasil. É uma doença de caráter oportunista e infecciosa, debilita o sistema imunológico, principalmente quando associada com o vírus HIV, que aumenta em cerca de 10% ao ano a chance de desenvolver a doença, devido os casos de negligência.9

Acredita-se que, a doença no Brasil teve início no século XVI com a chegada dos europeus as comunidades indígenas. Naquela época todos os índios das aldeias não manifestavam nenhum sintoma, mas após o contato com os europeus eles começaram a morrer de uma grave doença pulmonar, também conhecida como “peste branca”,(1,2,3) “Segundo Lourival Ribeiro, um dos primeiros pacientes com TB vindos para o Brasil foi o jesuíta Manoel da Nóbrega, que ao realizar sua missão evangelizadora disseminou o bacilo de Koch entra as populações indígenas”(1)

Em 1882, o Dr. Hermann Heinrich Robert Koch, demonstrou de forma categórica em Berlin o agente etiológico da doença, o Bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis),(2) com essa descoberta ficou comprovado que era uma doença infectocontagiosa.

A partir daí começou a se utilizar o tratamento higienio-dietético, que tinha como base a educação sanitária da população visando erradicar o uso de escarradeira que na época era muito comum, sendo as partículas de aerossóis no escarro a principal forma de transmissão da TB pulmonar. Outra medida adotada era a construção de sanatórios em áreas mais tranquilas, como montanhas e florestas, que visavam o repouso, a boa alimentação, higiene e ar livre para esses doentes, o objetivo era deixar que eles ficassem isolados até a sua cura. O primeiro relato desse tipo de tratamento no Brasil foi em Campos do Jordão.(1,3)

No final do século XIX a TB foi bastante discutida nos congressos médicos por ter sido uma das principais causas de morte pelo mundo, (3) sendo chamada de tísica, que tem origem grega, seu significado foi atribuído como doença que fazia o homem se tornar debilitado, fraco.(4) O bacilo na sua forma ativa agredia o sistema imunológico e deprimia todas as formas celulares de combate.

Este trabalho tem como objetivo fazer enxergar as dificuldades enfrentadas atualmente na falta de investimento, abandono no tratamento por parte da população, multirresistência da micobactéria e procurar esclarecer a importância de novos recursos para diagnóstico e terapia específicos, de forma a possibilitar o controle efetivo da tuberculose no Brasil.

O presente trabalho trata-se de uma revisão exploratória bibliográfica, onde foram utilizados artigos científicos, livros e dissertações que podem ser encontrados online nos principais bancos de dados e bibliotecas virtuais de saúde e medicina nas bases de dados SCIELO, PUBMED, BIREME ,LILACS e também no site do Ministério da Saúde no período de 1999 a 2017 , dentro do critério de inclusão adotado que aceitava apenas matérias relacionados a história da tuberculose, o agente etiológico, os aspectos clinico/laboratorial da coinfecção entre TB/HIV, principalmente na resposta imunológica do homem e aos problemas dessa coinfecção relacionado a saúde pública e que apresentassem as seguintes palavras chaves: tuberculose, HIV, coinfecção, imunologia e tratamento.

Evolução nas formas de prevenção e tratamento da doença

No ano de 1902, Albert Calmette, Camille Guérin e Edmond Nocard conseguiram isolar e cultivar uma cepa de Mycobaterium bovis a partir do “leite de vaca com mastite tuberculosa bovina, a “Lait Nocard””(2) , passados treze anos de pesquisa e estudo, Calmette e Guérin conseguiram desenvolver uma vacina chamada BCG (Bacillus Calmette-Guérin) que  é  a liofilização do M. bovis atenuado,  essa vacina foi desenvolvida no Instituto Pasteur(2) com o objetivo de aumentar as chances de cura e diminuir o índice de infecção pela doença.

Com as primeiras pesquisas clinicas evidenciou-se a eficácia da BCG em crianças, a administração da vacina era via oral no leite, mas em 1930 ocorreu o desastre de Lubeck, onde, de 249 bebes que receberam a vacina 67 morreram por contaminação da vacina com uma cepa  de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), após esse acidente a vacina passou a ser introduzida via intradérmica na população.(2) Em 1973 a vacinação da BCG em crianças de até 5 anos se tornou obrigatória e o principal meio de prevenir a tuberculose miliar.( 5)

“A OMS recomenda o uso de uma dose única de BCG na proteção contra TB, considerando a ausência de evidências que sustentem utilização de doses adicionais de BCG”(6), mas a vacina é contraindicada para  crianças infectadas pelo HIV que apresentem sinais clínicos da doença.(6)

Em países com elevada taxa de incidência de TB, a vacina de BCG é dada via intradérmica logo ao nascer, essa medida visa evitar a ocorrência de formas graves de TB em crianças, como a TB miliar. Tem-se observado que a proteção conferida pela vacina BCG declina com o passar do tempo. No Brasil, em alguns anos atrás era adotado uma segunda dose da vacina em adolescentes de 15 anos, entretanto essa medida foi erradicada devido a sua ineficiência, observou-se que a vacina só é eficaz em crianças ocorrendo um declínio da imunidade a partir dessa idade, prevenindo das formas mais graves e que ela não é eficiente para prevenir a forma de TB pulmonar em adultos.(6)

O tratamento medicamentoso só ocorreu a partir no século XX, na década de 30, (2) surgiu a estreptomicina (SM) e o ácido p-aminosalicílico (PAS) na tentativa de cura, porém o que se observou foi um aumento na resistência do bacilo, então foi produzida a isoniazida (INH) em 1950. Por volta dos anos 60 surgiram o etambutol (EMB) e a rifampicina (PRMP) e a partir daí houve uma mudança na medicação e duração do tratamento( 1,7).

O tratamento possui duas fases: a de ataque, que consiste no controle da infecção, isso ocorre devido a morte da maioria dos bacilos que não adquirirem resistência ao medicamento de escolha, por isso é necessário utilizar drogas com alto poder bactericida que tem a capacidade de destruir a micobacteria e por último temos a fase de manutenção, que visa a eliminação daqueles bacilos que ainda não morreram, prevenção e casos de recidivas (7), mas  o que se observa em muitos casos é o interrompimento no tratamento por parte dos pacientes e o aumento da resistência do bacilo aos medicamentos devido a suas várias formas genéticas.(8,1)

No Brasil, o tratamento da tuberculose padronizados pelo Ministério da Saúde, consiste na utilização de quatro drogas em um único comprimido com dose fixa combinada: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol por dois meses e, numa segunda fase, isoniazida e rifampicina por mais quatro meses, o tratamento indicado para todos os casos novos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar, assim como para todos os casos de recidiva e de retorno após abandono(7).

Quadro 1 –   Resistência aos fármacos de primeira escolha utilizados no tratamento da tuberculose pulmonar por Mycobacterium tuberculosis disponível para acesso na Revista de Saúde, em 2012.

FármacosTempo de usoMecanismo de ação
Isoniazida (10escolha)2 meses (10fase) + 4 meses (20fase)Faz a inibição da síntese de ácidos micólicos que são componentes essenciais da parede bacilar
Rifampicina (10escolha)2meses (10fase) + 4 meses (20fase)É capaz de atuar tanto intracelular como extracelularmente através da inibição da transcrição de genes do bacilo por bloqueio da RNA polimerase, produzindo morte celular.
Etambutol (10escolha)2 meses (10fase)Atua sobre os bacilos intracelular e extracelulares, normalmente os de multiplicação rápida.
A importância de seu emprego reside em sua capacidade de suprimir o crescimento da maioria dos bacilos resistentes à isoniazida e estreptomicina.
Interfere na síntese de componentes da parede bacteriana de M.Tb, principalmente de arabinogalactano.
Pirazinamida (10escolha)2 meses (10fase)É um derivado do ácido nicotínico, com estrutura molecular similar à da isoniazida, mas sem resistência cruzada com a mesma.

Seu mecanismo de ação é pouco conhecido, supõe-se que o fármaco penetre no bacilo e seja convertido em ácido pirazinóico que diminui o pH intracelular causando inativação de enzimas, prejudicando principalmente a formação do ácido micólico. Além disso tem uma potente ação esterilizante, principalmente em meio ácido no interior dos macrófagos e em áreas de inflamação aguda.

Estreptomicina (20escolha)Utilizado em caso de falência aos fármacos de primeira escolhaInibe a síntese de proteínas ao se ligar de maneira irreversível à subunidade 30S do ribossomo bacteriano afetando a membrana celular.

Fonte: 7

Com a criação do Sistema Único de Saúde na década de 80 que visava descentralização, reorganização e investimento em prevenção e promoção de saúde, criou-se vários programas como o Programa de Saúde da Família (PSF) e Programa de Agente Comunitário (PAC), assim os casos de tuberculose passaram a receber tratamento e controle no nível básico. (9)

Em 1996 ocorreu a criação de novos programas como o Plano de Ação do Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) que acompanha todos os casos e dados novos de TB divulgados no Sistema Nacional (SINAN) adotado para o registro e processamento de dados de notificação de novos casos e acompanhamento da doença. (10,1) Entre os principais objetivos do PNCT está o estabelecimento de alcançar uma taxa de cura de 85% e uma taxa de incidência abaixo de 25,6 casos / 100.000 habitantes, bem como a diminuição da taxa de não-adesão ao tratamento e a prevenção do surgimento de Resistentes, de forma a possibilitar o controle efetivo da tuberculose no Brasil. (10,11)

Estima-se que anualmente exista 50 milhões de infectados, com cerca de 111.000 casos novos e 6.000 óbitos, e um coeficiente de incidência de 47,2/100.000 hab., variando de 29,6/100.000 habitantes no mundo, segundo a Organização mundial de saúde (OMS), que classifica a TB como uma pandemia negligenciada, sendo a segunda causa de morte no mundo.(8)

O Brasil está 15º lugar do número absoluto de casos, (12) no ano de 2016 forma diagnosticados 19.731casos, desses, 13.850 em homens e 5.880 em mulheres. Do total de 2016, 1.563 casos foram registrados em municípios de extrema pobreza.(13) A TB era tratada como uma “doença de pobre” que matava milhares de pessoas pelo mundo, mas atualmente se sabe da sua ocorrência em países ricos, por se tratar de uma doença oportunista e infecciosa e quando associada a outras doenças imunocompetentes como o HIV, tem sua potencialização aumentada deixando o organismo debilitado e o número de mortes cada vez maior. (10)

Com o surto de HIV na década de 80, surgiram casos de coinfecção por Hiv e TB e a preocupação em criação de programas de tratamento.(2) Atualmente os casos de coinfecção por tuberculose e HIV no Brasil, segundo dados do SINAN, vem crescendo nos últimos 4 anos, em 2013 foi registrado apenas 1 caso já em 2016 o número saltou para 1.987, (13)isso se deve  pelo fato do vírus do Hiv ser o causador da Aids, uma doença sexualmente transmissível.

O vírus HIV pertencente a classe dos retrovírus e ao subgrupo dos lentivirus, característica que lhe oferece um longo intervalo de tempo entre a infecção e o surgimento de sintomas graves, possui uma enzima chamada transcriptase reversa que traduz o RNA viral em DNA na célula do hospedeiro infectado, principalmente linfócitos TCD4 que tem a  função de reconhecimento de antígenos através da presença de outros componentes, visando produzir uma resposta imunológica aumentada de combate ao vírus, com isso ele consegue se reproduzir e prejudicar a resposta imunológica no organismo facilitando sua infecção e disseminação, sua transmissão se dá principalmente em relações sexuais.(14) “No Brasil são notificados cerca de 85.000 casos de tuberculose e 30.000 casos de Aids por ano, com exceção da candidíase oral, a TB é a doença oportunista mais frequente no paciente infectado pelo HIV”. (12)

Já a transmissão do Mycobacterium tuberculosis ocorre através da eliminação de partículas de saliva, ou pela tosse ou pelo escarro, de indivíduos contaminados. Esses bacilos conseguem sobreviver aproximadamente algum tempo fora do corpo em ambiente externo e adquirem diâmetros de até 5 µm e com 1 a 2 bacilos em suspensão, eles entram pelas vias aéreas de indivíduos saudáveis, por isso para que uma pessoa possa se infectar ela necessariamente tem que ter tido um tempo maior de exposição, contato, intimidade e proximidade com o ambiente de pessoas contaminadas. Os mais propícios são: prisões, asilos, albergues, ambientes de atenção à saúde e pessoas com alguma doença imunossuprimida como as que estão infectadas pelo vírus do Hiv e a sua predisposição genética estão mais sujeitos a desenvolver a forma ativa da doença (2,1)

O agente causador da tuberculose é o Mycobacterium tuberculosis (Mtb), do gênero Mycobacterium e da família Mycobacteriaceae, uma bactéria aeróbica estrita, intracelular facultativa, sua forma é bacilar varia entre 0,2 μ e 0,6 μ por 1 μ e 10 μ, podem sobreviver em ambientes com pouca umidade, são imóveis, não capsulados e nem formadores de esporos. (2)

O M.Tb é classificado como um bacilo álcool-resistente (BAAR) devido à resistência da descoloração pelo método de Ziehl-Neelsen, por ácidos e álcoois e ao alto teor de lipídeos presentes na sua parede, além disso essa parede também é composta por uma camada interna de peptidoglicano que se liga por covalência “a ramos de polissacarídeos, os arabinogalactanos, cuja porção final é esterificada com ácidos graxos de alto peso molecular, os chamados ácidos micólicos”(2),existem os lipídeos livres que se ligam à parte externa da parede e os glicolipídeos  que ancoram na membrana plasmática, intercalados aos lipídeos e ao glicolipideos. Também tem uma quantidade de proteínas permanentes ou encontrada em processo.(6,1)

É parede celular que dá a forma característica da micobactéria e protege contra ações mecânicas que ocorre no momento da infecção no corpo do ser humano e a partir disso células fagocitárias iram secretar enzimas hidrolíticas e radicais tóxicos para tentar destruí-lo. (2,1) existem outros bacilos como o M. africanum, M. bovis, M. canetti, M. microti, M. pinnipedii e M. caprae todos eles fazem parte Complexo Mycobacterium tuberculosis, mas somente os dois primeiros, juntamente com Mtb, causam tuberculose em humanos (2).

Tipos de tuberculose

A infecção pelo bacilo da TB pode apresentar várias formas de desenvolvimento, a mais comum delas é a pulmonar. Atualmente no Brasil, no ano de 2016, foram diagnosticados 16.883 na forma pulmonar, 2.322 na forma extra-pulmonar e 511 casos nas duas formas segundo dados do SINAN. (13)

Quando a pessoa entra em contato com a micobactéria ela poderá apresentar três caminhos: primeiro, a resposta imunológica inata e adquirida combate o patógeno; segundo, o indivíduo pode desenvolver a doença e terceiro, o bacilo permanece em estado de latência(1,2).

O estado de latência é o mais perigoso quando a pessoa adquire o vírus do Hiv, pois a latência controla a infecção mas não elimina o bacilo, ele fica retido num granuloma se replicando, apenas dormente, por isso quando o indivíduo adquire outra doença que deprime o sistema imunológico esse bacilo consegue retornar sua atividade novamente ainda mais forte potencializando os seus sinais e sintomas, a doença passa a atingir outros órgãos, se infiltrando pela região do tórax, pleuras e outras partes do corpo,(1) além disso a probabilidade desses indivíduos desenvolverem TB ativa é 100 vezes maior em casos com coinfecção por HIV(15).

Quando o M.Tb entra em contato com o ser humano, na maioria das vezes o sistema imunológico consegue evitar a doença destruindo totalmente os bacilos, ou mantendo em estado de latência, nesse último caso, o indivíduo apresenta Prova Tuberculínica (PT) positiva, pois ele se mantem infectando sem manifestar sintomas.(4)

A TB pulmonar é a forma mais comum de infecção, ela ocorre quando o sistema imune está deprimido por algum motivo. Seu diagnóstico e feito a partir de baciloscopia e o meio utilizado é de Lowenstein-Jensen (LJ), que ainda é o método de detecção e referência, porém a M.tb tem um crescimento muito lento, apresenta sintomas característicos como febre, tosse persistente com mais de 2 a 3 semanas.(1)

Já a disseminação da TB extrapulmonar ocorre pela circulação linfática e sanguínea denominada de forma linfo-hematogênica, ocorre mais em casos de coinfecção com outras doenças, como na Aids, meningite tuberculosa e na tuberculose pleural ou renal, o bacilo só irá se disseminar em órgãos que tenha um alto teor de oxigênio e compactação frouxa.(1) Essa TB pode-se desenvolver em locais de difícil acesso e causarem graves danos à saúde, por não apresentar sintomas característicos, seu diagnóstico é dificultado. Também conhecida como TB miliar é uma manifestação grave da doença, sendo responsável por 3-7% dos casos é mais comum em crianças de até 5 anos que não foram vacinadas com a BCG. (16)

A Tuberculose primária (paucibacilar) ocorre logo em seguida ao contato com o bacilo M.tb ativo em que o sistema imunológico não produz uma resposta eficiente, por isso é mais comum em crianças e adolescentes. A doença pode se manifestar como um foco pulmonar, com uma pequena compactação na região média e lobos inferiores do pulmão e também na forma ganglionar, na região do mediastino, hilar ou paratraqueal, quanto mais o organismo demorar a responder como uma resposta inflamatória, pode se ter casos de formação de fibrose e calcificação, formando os granulomas denominada como tubérculo ou o foco de Ghon. Quando essa tuberculose primaria consegue se desenvolver através da necrose caseosa e alcança a circulação sanguínea, ocorre disseminação na forma hematogênica para outras partes do corpo, esse tipo é denominado miliar, chamada de disseminação de Hüebschmann. (1,2)

Formas de diagnóstico para tuberculose

A principal maneira de conter o avanço e a disseminação da tuberculose é com o diagnóstico e tratamento precoce, já que a vacina BCG só é eficaz até os 5 anos de idade e previne somente a forma miliar, mesmo assim ela é recomendada, excluído os casos onde a criança possui Aids, depois dessa idade todos ficamos susceptíveis a infecção pelo bacilo. A baixa eficácia da vacina se deve dentre outros fatores a variação genética da população ou dos bacilos, casos de coinfecção, situação econômica e social da população e ao ambiente de exposição, por isso é necessário o estudo de novas vacinas e métodos de diagnósticos mais eficazes.(6,10) 

Um dos exames mais baratos e realizados, principalmente na atenção básica de saúde pública, é o Teste tuberculínico (TT) ou Prova Tuberculínica (PT) que são testes intradérmicos utilizado para diagnostico de TB latente, outros exames também são realizados como, a cultura de micobacterias, baciloscopia pelo BAAR, exames de imagem (raio x, tomografia), exames imunológicos, fenotípicos e moleculares que são métodos sensíveis e rápidos (esses em menos uso devido ao custo elevado).(3,1)

O TT é utilizado como método auxiliar e triagem para o diagnóstico da doença, principalmente na forma latente dá TB, foi criado por Robert Koch, em 1890. É realizado a introdução de 0,1ml de PPD­RT23 (preparada pelo Statens Serum Institute, Copenhague), uma mistura de proteínas de baixo peso molecular via intradérmica no antebraço do paciente, aguardar de 24 a 72 h após a introdução, se for positivo vai ocorrer um crescimento de 5-15mm, isso depende da condição a que cada paciente foi exposto.(3)

Atualmente o Ministério da Saúde (MS) recomenda o tratamento da tuberculose latente em indivíduos com crescimento de 5mm, mas o que se observa na realidade da rede pública de saúde é o tratamento com crescimento de 10mm, eles justificam essa medida adotada pelo fato da população brasileira ser vacinada por BCG, as reações adversas que acontecem, a coinfecção por HIV e outras doenças e também o risco de seleção de cepas resistentes pelo uso da isoniazida.(3) Esse método é baseado na reação inflamatória e o posterior acumulo de células no local da introdução do teste, porém não é um método 100% sensível e especifico podendo levar a casos de falso positivos até mesmo pelo fato da vacinação por BCG, idade, déficit imunitário e outros casos que deprimem o sistema imunológico. O fato desse teste continuar em uso demonstra a necessidade se se desenvolver novos métodos para o diagnóstico. (17)

Em casos de tuberculose latente em indivíduos infectados por HIV, o teste deve ser analisado com cautela. Nos casos positivos deve se investigar a TB, e quando for negativo, fazer a contagem do número de linfócitos TCD4+ (não pode ser menor que 200 por milímetro cubico) e se existe alergia cutânea, após feito isso fazer novamente o teste, se ele continuar negativo o paciente deve realizar esse procedimento de ano em ano. (18, 12)

Quanto o paciente apresenta sinais clínicos com suspeita de tuberculose pulmonar o método adotado pela rede SUS é o método de cultura e baciloscopia para micobacterias, por se tratar de um método de fácil realização, acesso, barato e rapidez no resultado.(19)

Um dos principais sintomas do paciente com TB é a produção de escarro, por isso esse material é o mais utilizado para cultura. A coleta do material do paciente deve ser de manhã, após a higiene oral e antes das refeições, deve ser evitado a coleta de saliva. A coleta é feita em frasco estéril e com tampa, assim se evita a contaminação do material com outras bactérias ou fungos. A amostra deve ser preparada o mais rápido possível ou mantida em temperatura de 4 a 10°C, se o paciente não conseguir fazer a coleta espontânea pode ser usado solução salina hipertônica para induzir a secreção de escarro, o lavado broncoalveolar e o lavado gástrico, mais utilizado em crianças, também podem ser usados para o exame. (19)

No método de cultura com semeadura é possível isolar o Mtb, o meio de primeira escolha é o de Lowenstein Jensen (LJ), meio solido a base de ovos e adicionado o verde de malaquita para evitar o crescimento de bactéria gram positivas. O crescimento em estufa é lento, se duplicando a cada 12-20h em temperatura ideal de 34-38°C para ocorrer o crescimento da primeira colônia, essas são secas e de superfície irregular, inicialmente branco-cremosas tornando-se posteriormente amareladas, sendo que existem outros meios, como o  Middlebrook, meio sólido ou líquido à base de ágar, o de  Ogawa Kudoh que vem sendo adotado para diagnostico  da TB paucibacilar em mais de 25% dos casos, além dele existem os métodos automatizados que aceleram o crescimento, porém tem um custo mais elevado e um risco de contaminação com outras micobacterias gerando um resultado falso-positivo. (2,1,19)

Após o crescimento do bacilo é feito o teste de sensibilidade, o antibiograma, para verificar quais os medicamentos de escolha e quais os resistentes, esse exame é importante para casos de tuberculose multirresistente, coinfeccção por Hiv e casos de recidiva.(3)

O exame de baciloscopia com escarro é o método mais utilizado para diagnostico rápido, ele consiste na pesquisa de bacilo na secreção pela técnica de coloração Ziehl­Neelsen (ZN), onde é utilizado fucsina fenicada aquecida, seguida de descoloramento com álcool­acido (BAAR) e fixadas com azul de metileno, no final somente as micobacterias se coram de vermelho em razão da grande concentração de ácidos micólicos na sua parede celular, depois as laminas serão analisadas no microscópico comum ou com fluorescência.(2,19)

O método de coloração com Auramina é uma técnica de fluorescência, pouco utilizada devido ao custo elevado e a necessidade de capacitação para visualização, apesar desse método ser tão eficiente quanto o de ZN. Com todas vantagens da baciloscopia em permitir o isolamento do bacilo, ela ainda se apresenta negativa em 30 a 50% dos casos devido a contaminação e a quantidade de material coletado ser insuficiente, assim não é possível diferenciar a espécie de micobacteria e pacientes imunossuprimidos correm o risco de a lâmina corar fracamente. (2,19)

A baciloscopia e a cultura para micobactérias podem ser feitas com outras matérias além do escarro, como: aspirado gástrico, lavado broncoalveolar, biópsia transbronquial, urina, sangue, líquor, líquido pleural e peritoneal. (2,19) Para um teste positivo de escarro de BAAR, são necessários pelo menos de 5.000 a 10.000 bacilos /milímetro e a cultura necessita de 10-100 microorganismos. (16)

O diagnóstico por imagem é utilizado como um método auxiliar e confirmatório para casos de pacientes que apresentam sinais clínicos específicos da doença tuberculose, mas a baciloscopia foi negativa. No exame de raio x e tomografia é possível visualizar a formação de nódulos na maioria dos casos na região dos pulmões, linfonodos e alguns outros órgãos no caso de TB extra-pulmonar. (1)

Existem estudos com novos métodos de diagnóstico, como os testes imunológicos para reconhecimento da resposta de antígenos do M.tb através da produção de IFN­Y por células T, esses estudos superam o TT pela especificidade, rapidez e menor risco de resultado falso devido à vacinação com BCG ou infecção com outras bactérias e as várias formas de expressão do bacilo quanto a resposta imunológica humoral.( 20)

O primeiro teste utilizado foi QuantiFERON­TB®, que detecta anticorpos específicos no soro do paciente, porém seu custo é elevado e inviável na rede pública de saúde.(20) A determinação da resposta humoral em pacientes com Hiv que possuem células T muito abaixo do normal seria o mais importante método de diagnóstico precoce para controle endêmico de uma coinfecção por TB/Hiv. A amplificação in vitro do DNA também vem sendo estudada, mas não é tão sensível em algumas formas. ( 17)

Diversos antígenos com considerado valor sorológico foram identificados, como o antígeno 85A, a proteína de 38 kDa, alfacristalina (16 kDa), MTB48 e PGL­Tb1. Alguns desses antígenos são secretados ou estão presentes na parede do bacilo, acreditasse que um coquetel de antígeno será necessário para um melhor exame sorológico (17)

Sendo assim novos métodos de diagnósticos vem sendo estudados e testados de acordo com o comportamento do agente etiológico da TB no nosso corpo e a resposta imunológica que ele produz.

Sinais e sintomas

O sintoma clássico da TB pulmonar inclui tosse persistente por duas semanas ou mais, com ou sem expectoração. O escarro começa a ser produzido quando ocorre aumento da inflamação e a necrose do tecido pulmonar, hemoptise e outros sintomas, como, febre, sudorese noturna e emagrecimento, anorexia e quando não a tratamento e controle da infecção. No entanto existem casos em que nem sempre existe manifestação de sintomas clínicos, sendo caracterizado como forma latente e é comum em cerca de 90% da população. (1)

Em muitos casos de tuberculoses atípicas como as extra-pulmonares, miliar e meningoencefálica, as mais graves, pois se disseminam rapidamente por via hematogênica, provocam lesões granulomatosas em vários órgãos. Geralmente os sintomas podem ser de febre (94%), desnutrição (84,1%), adenopatia (79,3%), tosse (68%), perda de peso (57%), queixas respiratórias (57%) e hepatoesplenomegalia (44,4%), cerca de 50-90% de todos os pacientes apresentam o padrão miliar com tuberculose disseminada. (16)Com ausência de tosse e baciloscopia negativa, aumenta a dificuldade no diagnóstico, principalmente na rede pública de saúde das atenções primarias e o início do tratamento adequado, levando a um tempo maior de internação e mortalidade. Quanto mais o paciente demorar a procurar o diagnóstico e tratamento mais grave a doença vai ficar. (1,3)

A TB primária, na maioria dos casos, não apresenta sintomas, mas quando se trata de pacientes imunossuprimidos, ela pode apresentar casos de taquicardia e dispneia, febre alta, alta sensibilidade ao TT e algumas manifestações cutâneas e oculares, se o bacilo ganhar a corrente sanguínea e for para outras regiões ricas em oxigênio pode causar sintomas incomuns. (4)

Imunopatologia da doença

 O bacilo entra em contato com o organismo do ser humano através das vias aéreas indo parar nos pulmões, geralmente esse primeiro contato ocorre na infância, onde a grande maioria não desenvolve sintomas devido a eficácia da resposta  imunológica, porém quando essa resposta não é efetiva, no caso de imunossupressores, infecção por HIV, ou problemas genéticos na produção de alguns genes e proteínas, os sintomas aparecem podendo ser graves e levar a morte do infectado se não for tratado corretamente o mais rápido possível.(1,2,7)

Quando o agente etiológico da TB entra no organismo as células apresentadoras de antígeno (APCs), células dendríticas, capturam o antígeno e levam para órgãos linfoides secundários, o linfonodo regional, nele ocorre a apresentação aos linfócitos naive, TCD4+. Sua  ativação só vai ocorrer após o reconhecimento do peptídeo ligado a presença do Complexo Maior de Histocompatibilidade II (MHCII) que libera citocinas, como o de IFN-γ (interferon gama), que é a principal molécula ativadora de macrófagos, TNF-α (fator de necrose tumora) e IL-1 que iram recrutar mais células para o local da infecção, principalmente monócitos e neutrófilos, esses últimos fazem parte da resposta imunológica inata, através da liberação de IL-12 pelas APCs que iram induzir a produção de IFN-y em células Natural Killer(NK) , elas por sua vez tentam destruir o patógeno ou o macrófago infectado.(1,21,22) 

Os receptores Toll Like(T.lk) fazem uma importante ligação entre resposta imune inata e adquirida com  a liberação de moléculas coestimuladoras, como a CD80 e CD86, presente em macrófagos e células dendríticas, que iram interagir com CD28  dos linfócitos T. Ocorre ligação com substâncias específicas presentes na parede do bacilo como, lipoproteínas, lipoarabinomananas e outros lipídeos, além da liberação de IL-12 que induz a produção, diferenciação e ativação de IFN-γ para recrutar mais macrófagos e aumentar a produção do mesmo em  células NK. Essa resposta e chamada de resposta pro-inflamatória, onde fazem parte dela antígenos, Linfócitos T, macrófagos e células dendríticas. (12,21,17)

Com o recrutamento e ativação de macrófagos para a fagocitose, o bacilo ficara fagocitado dentro de vacúolos citoplasmático e vai impedir a fusão do lisossoma com o fagossomo. Dentro do fagossoma ele sofrerá a ação do ph ácido, enzimas serina esterases e peptídeos tóxicos, reativos de nitrogênio e oxigênio, porém isso não impedira a fusão devido a composição da parede bacteriana ser de glicolipideo lipoarabinomanana (LAM) que impede a fosforilização do fosfatidilinositol 3 fosfato (PI3P) e consequentemente não ocorre a fusão. Além de inibir a maturação do fagolisossomo, o bacilo consegue retardar o início da resposta imune por até 2-3 semanas. (2)

O processo infeccioso formado pelo bacilo gera um acumulo de células que fazem parte da resposta inata, são elas: neutrófilos, monócitos, células dendriticas e macrófagos, o resultado desse agrupamento e união de células é primeiro passo para formação de um granuloma.(2)

Na fase inicial alguns macrófagos infectados conseguem sair desse granuloma e morrem liberando os bacilos, é nesse momento que começa a resposta adaptativa. Linfócitos T chegam no local do granuloma e fazem o reconhecimento do antígeno especifico, essa infiltração de células T vai fazer novamente a organização, liberando citocinas para recrutar mais células e gerar o aumento do granuloma em que os bacilos, juntamente com os macrófagos, ficam preferencialmente no centro e células T na periferia.  Esse granuloma pode aumentar de tamanho ou ficar contido, vai depender da resposta imunológica do infectado. Quando essa resposta não é controlada pode ocorrer o desenvolvimento de uma necrose caseosa dentro do granuloma e a necrose se liquefaz(2,1)

Na resposta adaptativa, a mais especifica e importante é a TCD4+, junto com MHCII, mas além dela temos a resposta TCD8+, que reconhecem fragmentos peptídicos ligados ao MHCI em células não fagocíticas. Todas as células nucleadas expressam moléculas de MHC de classe I, isso aumenta sua gama de alcance do TCD8+, que através de uma apresentação cruzada de substâncias secretadas em vesículas apoptoticas oriundas de células infectadas, uma atividade citotóxica, esses linfócitos vão produzir IFN-y e liberar grânulos enzimáticos ricos em granulisina para ativar enzimas que fazem lise celular, porém se observa que a resposta TCD8+ não é tão eficiente, e é dependente de TCD4+.(21,22) Em muitos casos podem ocorrer uma coinfecção pelo vírus de Hiv, que infecta células do sistema imunológico principalmente TCD4+, o vírus faz a fixação e fusão com a membrana dessas células, após contaminar o material genético celular, ele para o processo de ativação de TCD8+ e linfócitos B, além do que o processo de expansão clonal, promove a lise celular de TCD4+, resultando numa produção abaixo de 200 unidades por mm³ de sangue e causando uma severa imunodepressão ( 14,22)

O principal antígeno da M.tb é o EAST-6, que inibe a produção de IL-12 por fagócitos mononucleares, com isso diminui a secreção de IFN-y e consequentemente a  resposta TCD4+ e TCD8+, (20) denominada resposta celular adquirida, ela é considerada como uma resposta Th1, a principal fonte de IL-2 responsável pela ampliação , expansão, ativação e proliferação de linfócitos T e IFN-y, que é responsável por aumentar a expressão de diversos genes de macrófagos e de MHC, aumento de receptores para imunoglobulinas, recrutamento de linfócitos T, participação da produção de oxido nítrico sintase, nitrogênio e controle da manutenção de granuloma através do controle de quimiocinas, essas citocinas são necessárias para controle da fase crônica da doença.

O IFN-y em sinergia com TNF-α, principal mediador da resposta inflamatória aguda, ativa macrófagos infectados na resposta T helper 1 (Th). A produção aumentada e controlada de IFN-y, oxido nítrico e TNF-α são fundamentais para o controle de tuberculose latente.(21) “Pacientes com mutação recessiva de genes para receptores ligantes de IFN-γ, a subunidade IL-12p40 e a cadeia β1 do receptor de IL-12, e os portadores de SIDA adoecem gravemente quando infectados pelo Mtb”.(17,22)

Outras interleucinas fazem parte da resposta imunológica contra o M.tb, como a IL-23, que é essencial para secreção da IL-17, essa induz as quimiocinas a recrutar mais leucócitos da corrente sanguínea para a inflamação. As quimiocinas tem um papel muito importante no desencadeamento da ação do sistema imune, elas induzem a sinalização ou quimiotaxia que focaliza, recruta e intensifica a chegada dos leucócitos, várias quimiocinas são secretadas no decorrer da infecção. O IFN-y é capaz de regular a produção de várias delas, coma a MIG, presente nos macrófagos em resposta a antígenos específicos. Pessoas vacinadas com BCG, o número de MIG é menor.(17) A IL-23, IL-18 e IL- 27 também são parecidas com IL12 e induzem a produção de IFN-y, essas interleucinas atuam e sinergia. (21,22)

A resposta Th2 são produtoras de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 citocinas envolvidas na ativação de células B, que depende da cooperação de células TCD4+e na produção de anticorpos da resposta humoral, não estão envolvidas na proteção contra TB. A produção de IL4 pode causar um efeito maléfico na resposta Th1, regulando negativamente a expressão de linfócitos reguladores e ativação de macrófagos, o aumento de IL10 pode ser prejudicial pois reduz TNF-α no infectado e causa uma maior inibição de apoptose de macrófagos, diminui IL12 e causa mais adoecimento, ela é aumenta na ausência da vacina. (17,22) Ausência de TNF-α aumenta o risco de desenvolver TB pulmonar.

Considerações finais

A partir do que se diz respeito a parte imunológica do M.tb no organismo humano, ele possui várias formas de driblar e retarda as principais linhas de defesa do sistema imunológico, inibindo a formação de citocinas e reativos capazes de gerar a morte bacilar. A composição estrutural da parede micobacteriana e fundamental na sua proteção, além de possuir uma multirresistência a vários fármacos.

Uma das principais patologias que agravam a TB está relacionado com a também infecção pelo vírus do HIV, essas duas doenças juntas são responsáveis por milhares de mortes ao ano em todo o mundo, essa coinfecção prejudica a formação de granulomas, através de vários mecanismos, os mais comum são: aumento da carga viral dentro do tecido; diminuição do número total de linfócitos T CD4 +, comprometimento na função dos macrófagos; alterações nas respostas das células T quanto a produção de citocinas no combate a micobactéria prejudicando o tratamento.

Conclui-se assim que, este estudo deve contribuir para o reconhecimento das estratégias de saúde em buscar novos recursos e métodos de tratamento e diagnósticos sem negligenciar o enfrentamento às desigualdades sociais e à proteção aos direitos humanos, onde, gestores, governantes e sociedade civil se mobilizem para o controle da doença em saúde pública, afinal quanto mais investimento em prevenção e tratamento mais chance de erradicar essas duas doenças.

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[1] Artigo apresentado à Faculdade Patos de Minas como requisito parcial para a conclusão do Curso de Biomedicina

[2] Curso de Biomedicina – Faculdade Patos de Minas

[3] Curso de Biomedicina – Faculdade Patos de Minas

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