Perspectivas da imunoterapia em pacientes com câncer de pulmão metastático

DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/saude/perspectivas-da-imunoterapia
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CONTEÚDO

ARTIGO DE REVISÃO

MOTTÉ, Carolina de Paula [1] , BARBOSA, Amanda Graziele Silva [2] , SOARES, Amanda Katherine Vieira Lima [3] , CAVALCANTI, Ana Carolina Damasceno [4] , BEZERRA, Ana Caroline Carvalho [5] , ASSIS, Larissa Duarte Peixoto de [6] , PRATES, Milenna Luiza da Silva [7] , SOUZA, Rafael de [8] , ROMANICHEN, Talita Cristina [9] , VASCONCELOS, Gilberto Loiola de [10]

MOTTÉ, Carolina de Paula. Et al. Perspectivas da imunoterapia em pacientes com câncer de pulmão metastático. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 06, Ed. 02, Vol. 05, pp. 62-83. Fevereiro de 2021. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/perspectivas-da-imunoterapia, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/saude/perspectivas-da-imunoterapia

RESUMO

Objetivo: Avaliar repercussões da imunoterapia em pacientes portadores de câncer de pulmão metastático através de dados da literatura vigente. Métodos: Utilizando a base de dados Biblioteca Virtual de Saúde e os Descritores em Ciências da Saúde foram triados 12 artigos para análise. Resultados: O câncer de pulmão manifesta-se por meio de sintomas específicos e de sintomas sistêmicos. Tendo em mente a elevada incidência de mortalidade desta neoplasia, os tratamentos empregados atualmente são diversificados e, dentre os quais, a variante que apresenta a maior probabilidade de cura é a ressecção cirúrgica, com associação de tratamentos adjuvantes. Entre os artigos analisados, 75% explanaram sobre tratamento com compostos de platina e imunoterapia anti-PDL1, os quais evidenciaram resultados favoráveis no manejo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) avançados. Observou-se, ainda, que a associação do inibidor PD1 a compostos como o ALT-803 (superagonista do IL-15) em pacientes com NSCLC com suporte ambulatorial se mostrou ser uma combinação tolerável e segura. Conclusão: O desenvolvimento da imunoterapia contra o câncer elevou significativamente a possibilidade de manipular células imunológicas em pacientes diagnosticados com neoplasias metastáticas, com o propósito de atenuar a propagação da doença e prolongar a vida do paciente através da potencialização de suas funções imunológicas.

Palavras-chave: Neoplasia Pulmonar, Metástase Tumoral, Imunoterapia.

INTRODUÇÃO

O câncer de pulmão manifesta-se por meio de sintomas específicos, dentre os quais pode-se citar tosse, dispneia e hemoptise, e por meio de sintomas sistêmicos, como perda de peso, anorexia e fadiga (LATIMER e MOTT, 2015). Os quadros clínicos mais frequentes envolvem, respectivamente, tosse, seguida por hemoptise, dor torácica e dispneia, já os sintomas menos frequentes são as anormalidades laboratoriais ou síndromes paraneoplásicas (DUMA et al., 2019). Neste sentido, o sintoma que mais induz a hipótese diagnóstica de câncer de pulmão é a hemoptise, contraditoriamente às estatísticas que indicam que tal quadro ocorre em apenas 20% dos pacientes (WALTER et al., 2015).

No que concerne aos fatores de risco envolvidos, é sabido que a exposição ao tabaco aumenta a suscetibilidade ao carcinoma espinocelular, ao adenocarcinoma, ao carcinoma de grandes células e ao carcinoma indiferenciado de pequenas células de pulmão, porém não exerce tamanha influência nos casos de adenocarcinoma (ARAÚJO et al., 2014).

Atualmente, as principais ferramentas diagnósticas são representadas pela radiografia de tórax ou tomografia computadorizada, pela broncoscopia e pela biópsia transtorácica (ARAÚJO et al., 2018). Ademais, também vem ganhando espaço a utilização de biomarcadores de atividade neoplásica, que são de fundamental importância para estabelecer um diagnóstico mais precoce, já que contêm alta sensibilidade e alta especificidade (WU et al., 2019).

No que tange ao diagnóstico de metástases, faz-se necessário o rastreamento através de tomografia computadorizada de toráx e parte superior do abdome. Para investigação de metástases nas suprarrenais, por sua vez, a cintilografia óssea é essencial. Dentre os órgãos-alvo de metástases no contexto de neoplasias pulmonares, destacam-se o fígado e o sistema nervoso, este último predominante em pacientes mulheres e jovens. No adenocarcinoma de pulmão, no entanto, são mais observadas as metástases ósseas e de acometimento do sistema respiratório (RIIHIMÄKI, 2014).

Neste contexto, as estatísticas indicam que a sobrevida após o diagnóstico de câncer de pulmão é, em média, de 13 meses para os casos não metastáticos e de 5 meses para os metastáticos, tendo sido observado o pior prognóstico em pacientes com metástases hepáticas (aproximadamente, 3 meses de sobrevida). Em relação à disseminação óssea, também foi atestada uma baixa taxa de sobrevida, em contraposição ao acometimento dos sistemas nervoso e respiratório, que comumente deflagram menor morbidade (RIIHIMÄKI, 2014).

Vale salientar que o fluxo de pacientes que realizam terapia com finalidade curativa, além do grande número de pacientes que não recebem tratamento para a doença, evidencia que o diagnóstico das neoplasias pulmonares é feito de forma tardia (ARAÚJO et al., 2018). Nessa perspectiva, a imunoterapia pode ser considerada um dos maiores avanços no tratamento de câncer. Esse tipo de tratamento tem como objetivo fortalecer o sistema imunológico do paciente, melhorando as perspectivas de sobrevida da doença. Como ponto negativo, mesmo sendo um manejo revolucionário, o custo da terapia ainda permanece alto e com resultados inconclusivos para alguns tipos de câncer (ROCHA, 2014).

Considerando a alta incidência de mortalidade do câncer de pulmão, os tratamentos adotados atualmente são diversificados. Contudo, a modalidade que oferece a maior chance de cura é a ressecção cirúrgica, com associação de tratamentos adjuvantes (ARAÚJO et al., 2014). Entretanto, tal terapia é indicada apenas quando o tipo histológico é carcinoma não pequenas células, o estadiamento clínico é I, II ou, em alguns casos, III ou quando as funções cardiopulmonares não contraindicam tratamento cirúrgico (UEHARA, JAMNIK e SANTORO, 1998).

Tendo em vista que, na maioria dos casos, o diagnóstico é feito tardiamente para o sucesso da ressecabilidade, outras formas de tratamento são adotadas. A radioterapia é uma modalidade terapêutica amplamente adotada no método curativo, mas que é responsável por alguns efeitos colaterais que afetam direta e indiretamente a qualidade de vida do paciente em tratamento, gerando alterações psicossociais relevantes e que podem influenciar no êxito da terapia (MATA et al., 2019; Chen MJ et al., 2015). Nesta perspectiva de avanços na promoção de saúde de pacientes oncológicos, surge o questionamento: qual seria o papel da imunoterapia em indivíduos portadores de câncer de pulmão metastático? Este trabalho tem o fito de revisar o manejo imunoterápico de pacientes com perfil de neoplasias pulmonares acometidos por metástase.

DESENVOLVIMENTO

METODOLOGIA

Este trabalho contempla uma revisão bibliográfica integrativa da literatura vigente, com propósito descritivo, e objetiva analisar as perspectivas da imunoterapia em pacientes portadores de câncer de pulmão para, assim, compreender as nuances desta possibilidade de tratamento.

No tocante ao tempo de pesquisa, o período de estudo se deu entre os dias 30 de novembro de 2020 e 07 de dezembro de 2020, utilizando a base de dados online Portal da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). Diante disso, foram necessários no corpo de trabalho descritores que elucidem a temática por meio do vocabulário disponível no DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), sendo esses “Imunoterapia”, “Neoplasias Pulmonares”, “Câncer Pulmonar”, “Câncer de Pulmão, “Câncer do Pulmão”, “Neoplasia Pulmonar”, “Metástase Linfática” e “Metástase Neoplásica”. Tais descritores possibilitaram, nos idiomas inglês e espanhol, a configuração da seguinte fórmula de busca: “(Imunoterapia OR Immunotherapy OR Immunoterapia) AND (Lung Neoplasms OR Neoplasias Pulmonares OR Câncer Pulmonar OR Câncer de Pulmão OR Câncer do Pulmão OR Neoplasia Pulmonar OR Cancer of Lung OR Cancer of the Lung OR Lung Cancer OR Lung Cancers OR Lung Neoplasm OR Pulmonary Cancer OR Pulmonary Cancers OR Pulmonary Neoplasm OR Pulmonary Neoplasms OR Non-Small-Cell Lung OR Small Cell) AND (Metástase Linfática OR Lymphatic Metastasis OR Metástasis Linfática OR Metástase lymphatique OR Metástase Neoplásica OR Metástase OR Metástase Tumoral OR Neoplasm Metastasis OR Metástase tumorale OR Metástasis de la Neoplasia)”.

Dessa forma, amparado no formato de busca citado acima, inicialmente foi encontrado um total de 64 artigos na base de dados consultada (BVS). Os critérios utilizados para incluir artigos na pesquisa foram a publicação entre 2015 e 2020, a escrita em inglês, português, espanhol ou francês e a evidência de que os trabalhos eram ensaios clínicos controlados. Ademais, foram excluídas revisões sistemáticas, metanálises e artigos publicados antes de 2015. Após passar pela triagem anteriormente preconizada e pela leitura do título e do resumo dos 64 trabalhos iniciais, restaram doze artigos a serem analisados nesta pesquisa.

É válido salientar que a ordem da pesquisa não é de caráter prático, evidenciando, dessa forma, a dispensa de análise pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP).

Perante o exposto, foi configurada uma tabela contendo as principais informações dos artigos que foram utilizados na pesquisa para a apresentação dos resultados.

RESULTADOS

Tabela 1: Desfechos mais Relevantes dos Artigos Incluídos
Título Autores, ano de publicação e país Principais Resultados
ARTIGO I Toxicity management with combination chemotherapy and programmed death 1/programmed death ligand 1 inhibitor therapy in advanced lung cancer. Hoffner et al., 2020, Reino Unido. A associação de imunoterapia anti-PDL-1 com quimioterapia à base de platina tem demonstrado resultados satisfatórios em pacientes com câncer avançado de pulmão não pequenas células e câncer de pulmão de pequenas células. A toxicidade, apesar de estar presente, estava dentro do previsto/ aceitável.
ARTIGO II Subgroup Analysis of Japanese Patients in a Phase III Study of Atezolizumab in Extensive-stage Small-cell Lung Cancer (IMpower133). Nishio et al., 2019, Estados Unidos. O uso de atezolizumabe junto à carboplatina e etoposídeo foi satisfatório em pacientes japoneses com câncer de pulmão de células pequenas em estágio extensivo.
ARTIGO III Phase 2 Study of Afatinib Alone or Combined With Bevacizumab in Chemonaive Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations: AfaBev-CS Study Protocol. Ninomiya et al., 2018, Estados Unidos. A utilização de afatinibe com bevacizumabe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado com mutações EGFR e que não realizaram nenhuma terapêutica anteriormente deve ser melhor investigada para verificar se há uma eficácia relevante.
ARTIGO IV Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. Socinski et al., 2018, Massachusetts. O tratamento utilizando atezolizumabe com bevacizumabe junto à quimioterapia foi favorável quanto à sobrevida livre de progressão e sobrevida global em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células metastático não escamoso, independente da alteração genética do EGFR ou ALK e da expressão de PD-L1.
ARTIGO V Consolidation systemic treatment after radiochemotherapy for unresectable stage III non-small cell lung cancer. Skrzypski e Jassem, 2018, Polônia. A radioquimioterapia radical simultânea ainda é a principal opção de tratamento para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio III. Apesar disso, atualmente, a utilização de imunoterapia com a inibição da via PD-1 tem se mostrado bastante favorável, apresentando bons resultados de sobrevida livre.
ARTIGO VI ALT-803, an IL-15 superagonist, in combination with nivolumab in patients with metastatic non-small cell lung cancer: a non-randomised, open-label, phase 1b trial. Wrangle et al., 2018, Reino Unido. A utilização de ALT-803 em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) junto à nivolumab é segura e eficaz.
ARTIGO VII Efficacy and Safety of Necitumumab Continuation Therapy in the Phase III SQUIRE Study of Patients With Stage IV Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer Ciuleanu et al., 2017, Estados Unidos. Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas livres de progressão da doença que concluíram o tratamento com necitumumab e quimioterapia junto à gencitabina-cisplatina receberam terapia de continuação com necitumumabe, obtendo bons resultados com relação à sobrevivência.
ARTIGO VIII Indirect comparison between pembrolizumab and nivolumab for the treatment of non-small cell lung cancer: A meta-analysis of randomized clinical trials. Peng et al., 2017, Holanda. O uso de inibidores de PD-1 em pacientes já tratados por câncer de pulmão de células não pequenas escamosas ou não escamosas é mais seguro e possui vantagens sobre a sobrevivência quando comparado ao docetaxel. Pembrolizumabe e nivolumabe possuem potencial para sobrevida similares.
ARTIGO IX Phase I/II study of tecemotide as immunotherapy in Japanese patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer. Katakami et al., 2017, Holanda. Este estudo não conseguiu demonstrar eficácia ou melhoria importantes sobre o uso de tecemotida em relação ao placebo em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) que receberam quimioterapia simultânea ou para pacientes que estavam em estágio III do NSCLC.
ARTIGO X Long-Term Results of a Trial of Concurrent Chemotherapy and Escalating Doses of Radiation for Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer: NCCTG N0028 (Alliance). Schild et al., 2017, Estados Unidos. A administração de 2 Gy junto à carboplatina e paclitaxel semanais concomitantes foi vantajosa em relação à sobrevida média dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio III.
ARTIGO XI Efficacy of the MAGE-A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small-cell lung cancer (MAGRIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Vansteenkiste et al., 2016, Reino Unido. A utilização de MAGE-A3 como tratamento adjuvante em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ressecado cirurgicamente positivo para a expressão de MAGE-A3 não foi eficaz, já que não houve aumento da sobrevida livre de doença em relação ao placebo.
ARTIGO XII FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Progression On or After Platinum-Based Chemotherapy. Kazandjian et al., 2016, Estados Unidos. Pacientes com recidiva de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) que fizeram uso de nivolumabe obtiveram resultados satisfatórios na sobrevida global em relação ao docetaxel, indicando que esse tratamento possa ser uma possibilidade para os pacientes que progrediram com a quimioterapia com dupleto de platina. A eficácia do nivolumabe indica que este pode ser o tratamento de pacientes com metástases.

Fonte: Autoria Própria, 2020.

Entre os artigos analisados, 75% explanaram sobre tratamento com compostos de platina e imunoterapia anti-PDL1. Esta abordagem demonstrou possuir grande relevância para o câncer de pulmão metastático, sendo estabelecidos resultados consideráveis e positivos em ensaios que abrangiam pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) avançados. Aos pacientes com SCLC, por exemplo, a terapia com platina junto ao atezolizumab (anti-PDL1) levou a efeitos favoráveis, assim como a combinação de agentes anti PDL1 associados à quimioterapia à base de platina não exibiu toxicidade intensa e inesperada, tendo, como efeito colateral mais comum, a pneumonite (HOFFNER et al., 2020).

Observou-se, ainda, que pacientes portadores de NSCLC sem progressão de doença que receberam terapia continuada apenas com o uso do necitumumab após o tratamento de necitumumab e quimioterapia junto à gencitabina-cisplatina mantiveram a eficácia e a segurança dos resultados (CIULEANU et al., 2017).

Vale salientar que em japoneses com câncer de pulmão de células pequenas em estágio extensivo (ES-SCLC), a junção de atezolizumab ao carboplatina e ao etoposídio foi satisfatória e bem tolerada (NISHIO et al., 2019). Ademais, a administração de 2 Gy junto à carboplatina e paclitaxel semanal e concomitante mostrou bons resultados em relação à sobrevida média dos enfermos com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em estágio III (SCHILD et al., 2017).

No que tange à associação de atezolizumabe com bevacizumab, carboplatina e paclitaxel como tratamento de mais alto grau para NSCLC metastático, evidenciou-se boa repercussão, com respostas consideráveis na sobrevivência sem progressão e na sobrevivência global, independentemente da alteração genética de EGFR ou de ALK e da expressão PD-L1. O fato de haver independência da expressão PD-L1 é significativo, uma vez que boa parte dos doentes com NSCLC metastáticos apresentam tumores com PD-L1 de expressão desconhecida, negativa ou baixa, o que pode interferir em uma adequada reação terapêutica. Além disso, a manutenção do tratamento com atezolizumab, bevacizumab (anti-VEGF), ou ambos resultou em baixos efeitos adversos graves, o que é de grande valor, pois a manutenção da terapia pode ser prolongada (SOCINSKI et al., 2018). Por outro lado, a associação deste fármaco anti-VEGF com afatinibe em pacientes portadores de NSCLC avançado com mutações EGFR que não passaram por algum tratamento prévio ainda não mostrou conclusões, sendo necessários resultados de estudos para determinar os possíveis desfechos desta combinação (NINOMIYA et al., 2018).

Cabe ressaltar que, após a radioquimioterapia radical simultânea, que é a principal opção de tratamento para pacientes em fase 3 do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), a imunoterapia que faz uso da inibição da via PD1 é, atualmente, uma das escolhas com perspectivas mais favoráveis de consolidação (SRKZYPSKI; JASSEM, 2018).

Os inibidores PD-1, que foram estudados em 33,3% dos artigos analisados, apresentam maior benefício tanto em relação à sobrevivência como no tocante à segurança, quando comparado, por exemplo, ao docetaxel, em pacientes avançados com NSCLC de células escamosas ou não escamosas anteriormente tratados. Por sua vez, pembrolizumab e nivolumab, exemplos de imunoterápicos anti-PD1, mostraram benefícios semelhantes naqueles pacientes com NSCLC avançado após quimioterapia. No entanto, o nivolumab ainda tem a vantagem de apresentar melhores custos econômicos em relação ao pembrolizumab e possuir uma menor chance de ocasionar reações graves (PENG et al., 2017). Também em comparação ao docetaxel, os pacientes com recidiva de câncer de pulmão de células não pequenas apresentaram melhores resultados na sobrevida global após o uso de nivolumab, que foi apresentado como uma nova alternativa medicamentosa para aqueles pacientes que progrediram com a quimioterapia de dupla platina (KAZANDJIAN et al., 2016).

Além disso, há compostos que podem associar-se ao inibidor PD1, sendo esse, por exemplo, o ALT-803 (superagonista do IL-15), em pacientes com NSCLC com suporte ambulatorial, uma vez que essa combinação se mostra tolerável e segura. Quando associado ao nivolumab, o ALT-803 não intensificou nem induziu efeitos adversos graves. Ademais, o ALT-803 pode fornecer novas respostas objetivas à imunoterapia anti-PD1 após falha deste tratamento, uma vez que possibilita o aumento da atividade antitumoral de inibidores de pontos de controle no processo do tratamento do câncer metastático de pulmão. Nos pacientes que não têm a expressão PDL1, nos quais a maioria não consegue uma resposta clínica ao tratamento anti-PD1, o ALT-803 pode ser útil para aumentar o alcance dos inibidores de pontos de controle (WRANGLE et al., 2018).

Por fim, tratamentos com tecemotida e MAGE-A3 não obtiveram resultados satisfatórios dentre os estudos avaliados (16,6%). Em relação ao tecemotida, não houve maiores efeitos de tratamento quando comparado ao placebo nos pacientes japoneses acompanhados a longo prazo com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) que receberam quimioterapia simultânea ou naqueles que estavam no estágio III do NSCLC (KATAKAMI et al., 2017).

Por conseguinte, em relação ao MAGE-A3, o seu uso como tratamento adjuvante se mostrou seguro, porém ineficaz, uma vez que não houve evidência clínica de aumento da sobrevida livre de doença nos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas ressecados e cirurgicamente positivos para a expressão de MAGE-A3, sendo a quimioterapia adjuvante à base de cisplatina o modelo de cuidados aos pacientes que estão em estágios II e IIIA da doença (VANSTEENKISTE et al., 2016).

DISCUSSÃO

O câncer de pulmão configura-se como a principal causa de morte por câncer entre o sexo masculino e a segunda principal causa de morte entre as mulheres em todo o mundo (TORRE; SIEGEL; JEMAL, 2016). Segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), a estimativa, no Brasil, para o triênio 2020-2022 é de aproximadamente 30.200 novos casos de câncer de pulmão. Dessa forma, o progresso na área da imunoterapia desempenha um papel de suma importância, aventando a possibilidade de reversão dessa estatística horrenda (EDWARDS; HOEVENAAR; COFFELT, 2020).

O avanço na imunoterapia contra o câncer progrediu significativamente a possibilidade de manipular células imunológicas em pacientes diagnosticados com câncer metastático, a fim de aniquilar a propagação da doença e prolongar a vida do paciente (EDWARDS; HOEVENAAR; COFFELT, 2020). Tal forma de tratamento pode atuar por meio de substâncias estimulantes que potencializam as funções imunológicas do paciente para que este se torne apto a atacar as células cancerígenas ou ainda por meio do uso de substâncias exógenas (anticorpos tumorais ou células mononucleares), que são administradas com o intuito de proporcionar uma melhor capacidade imunológica de combate à doença (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2019).

No que tange às opções de tratamento para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células metastáticas (NSCLC), estas eram escassas e sofreram considerável expansão a partir da disponibilidade de terapias inibidoras de ponto de verificação imune (NOVELLO et al., 2016). Como evidenciado nos resultados, os dados atuais sugerem que a adição de atezolizumabe (anti-PDL1) ao bevacizumab mais quimioterapia à base de compostos de platina como tratamento de primeira linha para NSCLC metastático não escamoso demonstrou uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão e benefício global na sobrevivência, independentemente da expressão PDL1. Dessa forma, pacientes com NSCLC não escamoso metastático com menos de 1% de expressão de PDL1 e sem receptor de fator de crescimento epitelial (EGFR) ou mutações de linfoma anaplásico quinase (ALK) são agora elegíveis para receber atezolizumabe em combinação com bevacizumab, carboplatina e paclitaxel (BCP) (CRISS et al., 2019). Isto porque o primeiro uso de imunoterapia foi com o pembrolizumabe em monoterapia, aprovado como tratamento de primeira linha em 2016, com restrição a pacientes com NSCLC metastático cujos tumores tinham expressão PDL1 de pelo menos 50% e nenhum receptor de fator de crescimento epitelial ou mutações de ALK (FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, 2016). Além disso, o perfil de segurança da associação de atezolizumab, bevacizumab, carboplatina e paclitaxel (ABCP) foi coerente com a avaliação dos medicamentos individuais e nenhum novo sinal de segurança foi observado. Logo, o regime ABCP não apresenta maior grau de toxicidade se comparado ao uso das associações de atezolizumabe, carboplatina e paclitaxel (ACP) e bevacizumab, carboplatina e paclitaxel (BCP) (RECK et al., 2020).

Além disso, foi observado por meio do estudo clínico IMPower 150 que a combinação ABCP promove uma melhor resposta ao tratamento com uma maior redução do tumor (63,5% versus 48%), diminuindo o risco de óbitos em 22% (SOCINSKI et al., 2018). No entanto, apesar de o uso de ABCP ter demonstrado esses benefícios, o seu custo não é proporcional à melhoria que ele pode proporcionar, pois a simulação de 1 milhão de pacientes sendo tratados com BCP na primeira linha foi associado a um custo médio de US$ 112.551 (IC95%, US $ 112.450-$112.653) e uma sobrevida média de 1,48 ano de vida ajustado pela qualidade (QALYs) (95% CI, 1,47-1,48 QALYs) por paciente. Em contrapartida, a combinação de ABCP foi associado a um custo médio de $244.166 (IC95%, $243.864-$244.468) e uma sobrevida média de 2,13 QALYs (IC 95% 2,12-2,13 QALYs) por paciente. Logo, a combinação de atezolizumab não foi adequadamente econômica. Diante disso, foi observado que a fim de mover a ABCP em direção à custo-efetividade deveria haver uma redução no preço do atezolizumabe estimada em 60% para permitir que a associação de ABCP alcançasse uma relação custo-efetividade incremental abaixo do limite de US$ 100.000 por QALYs (CRISS et al., 2019).

Quanto ao uso de pembrolizumabe, associado ou não à quimioterapia, percebeu-se que houve melhorias significativas na sobrevida global e sobrevida livre de progressão, independentemente da pontuação de proporção de tumor (TPS) do ligante de morte celular programada 1 (PDL1). No entanto, para o subgrupo com PDL1 e TPS ≥ 50%, a razão de risco de sobrevida livre de progressão foi de 0,49 (IC de 95%, 0,32-0,76; P = 0,001), e o de sobrevida global foi de 0,57 (IC de 95%, 0,45-0,73 ; P <0,001). Já com relação à sobrevida livre de progressão, pembrolizumabe mais quimioterapia foi superior à monoterapia com pembrolizumabe com uma razão de risco de 0,52 (IC 95%, 0,27-0,99; P = 0,048) para o subgrupo com PDL1 e TPS ≥ 50% (KIM et al., 2019).

Conforme o estudo americano apresentado no artigo XII da tabela 1, pacientes com recidiva de NSCLC que fizeram uso de nivolumabe alcançaram resultados eficazes na sobrevida global. No entanto, apesar de ter sido julgado como terapia de primeira linha em enfermos com NSCLC avançado, o nivolumabe não afetou, de maneira significativa, a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão em pacientes que se encontram em estágio avançado da doença e sem tratamento prévio (ZHOU et al., 2020).

Cabe salientar que o estudo CheckMate-227, um estudo de fase III, analisou a função do nivolumabe associado a ipilimumabe como terapêutica de primeira linha para pacientes portadores de NSCLC avançado com ECFR ou ALK sem alterações. A análise inicial consistiu em dois parâmetros: o primeiro avaliou a sobrevida livre de progressão com nivolumabe associado a ipilimumabe versus quimioterapia em pacientes com alta carga mutacional tumoral (TMB) maior ou igual a 10 mutações por megabase e o segundo analisou o sistema operacional com nivolumabe e ipilimumabe versus quimioterapia em pacientes com PDL1 maior ou igual a 1%. De acordo com esse estudo, foi possível concluir que em doentes com TMB elevado, o nivolumabe associado ao ipilumumabe melhorou, consideravelmente, a sobrevida livre de progressão (7,2 meses versus 5,5 meses) e a taxa de resposta objetiva (45,3% versus 26,9%). Ademais, esta mesma associação prolongou a sobrevida global quando comparada à quimioterapia (17,1 versus 14,9 meses) em pacientes com PDL1 maior ou igual a 1%. Entretanto, estes fármacos não estão isentos de efeitos colaterais e, sendo assim, a maior parte das reações adversas relacionadas à tal combinação farmacológica e à monoterapia com o nivolumabe foram manifestações cutâneas (33,9% e 20,7%, respectivamente); e as reações mais associadas ao tratamento de grau 3 ou 4 foram eventos hepáticos (8,0% e 3,3%, respectivamente). Porém, houve uma redução na taxa de eventos adversos referente ao tratamento dos eventos de grau 3 ou 4 com nivolumabe mais ipilumumabe em relação à quimioterapia, 31,2% e 36,1%, respectivamente (HELLMANN et al., 2018).

Diversos estudos avaliaram, ainda, o MAGE-A3, um gene humano silencioso em quase todos os tecidos humanos, com exceção na placenta e nos testículos, sendo considerado um antígeno estritamente específico do tumor (VANSTEENKISTE et al., 2016). Conforme apresentado anteriormente, o uso do MAGE-A3 como terapia adjuvante se mostrou seguro, no entanto, o tratamento com esse imunoterápico não evidenciou nenhum efeito em termos de sobrevida livre da doença, de sobrevida global ou de qualquer outro resultado clínico (CHO et al., 2019).

Finalmente, um dos inevitáveis e grandes desafios no tratamento do câncer de pulmão é a resistência à imunoterapia. Vale ressaltar que existem dois tipos de resistências: a primária e a adquirida. A primeira faz referência aos casos em que os pacientes não apresentam respostas iniciais à imunoterapia e a segunda faz correlação àqueles enfermos que, inicialmente, apresentam uma resposta aos inibidores do controle imunológico (ICI), porém, desenvolvem uma resistência inesperada. Sendo assim, o entendimento desses tais mecanismos de resistência é de extrema relevância, uma vez que contribui para o avanço de novas estratégicas terapêuticas e para a melhoria daquelas já existentes. Por isso, futuramente, apoios colaborativos serão necessários para a imunoterapia tornar-se apropriada para o tratamento dos componentes do microambiente tumoral (ZHOU et al., 2020).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Diante do cenário exposto, é notória uma progressão significativa da imunoterapia contra o câncer através da manipulação de células imunológicas de câncer metastático, com o intuito de impedir a propagação da doença. Contudo, com relação ao tratamento para câncer de pulmão não pequenas células metastáticas (NSCLC) houve um avanço a partir de terapias inibidoras de ponto de verificação imune. Dentre as quais, destacam-se a adoção do atezolizumabe (anti-PDL1) associado ao bevacizumab e quimioterapia à base de compostos de platina, bem como a combinação de atezolizumabe, bevacizumab, carboplatina e paclitaxel (ABCP), dentre outros.

Neste sentido, a imunoterapia propiciou melhora da resposta ao tratamento, reduzindo consideravelmente a atividade do tumor e melhorando a sobrevida dos pacientes com câncer de pulmão. Não obstante, a avaliação do custo-benefício e efeitos da terapêutica adotada se faz necessária, uma vez que a resistência à imunoterapia ainda é um obstáculo à sua adoção.

BIBLIOGRAFIA

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[1] Discente do curso de Medicina da Universidade José do Rosário Vellano.

[2] Discente do curso de Medicina da UNIFACID.

[3] Discente do curso de Medicina do Centro Universitário FIPMoc.

[4] Discente do curso de Medicina da Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri.

[5] Discente do curso de Medicina da UNIFACID.

[6] Discente do curso de Medicina da Faculdade da Saúde e Ecologia Humana.

[7] Discente do curso de Medicina do Centro Universitário do Espírito Santo.

[8] Discente do curso de Medicina do Centro Universitário do Espírito Santo.

[9] Discente do curso de Medicina da Universidade Federal do Paraná.

[10] Médico residente em Clínica Médica, formado pela Universidade Federal do Ceará.

Enviado: Janeiro de 2021.

Aprovado: Fevereiro de 2021.

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