PORTELA, Felipe Queiroz [1], RABELO, Ronaldo Marques Pontes [2], OLIVEIRA, Mariza Marques [3], RODRIGUES, Marcus Vinicius Gomes [4], SOUSA, Nise Alessandra de Carvalho [5], GALVÃO, Maria de Lourdes de Souza [6], VIEIRA, Aline Ferreira [7], TAKATANI, Massanobu [8]
PORTELA, Felipe Queiroz; et.al. Overlap Myasthenic Syndrome Associada a Síndrome de Sjögren: Relato de Caso. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 03, Ed. 02, Vol. 02, pp. 146-152, Fevereiro 2018. ISSN:2448-0959
RESUMO
A Miastenia Gravis e a Síndrome de Eaton Lambert são doenças caracterizadas por fraqueza muscular flutuante devido distúrbio da transmissão do impulso nervoso na junção neuromuscular. Ambas as doenças são mediadas por auto-anticorpos, e é possível a associação delas com outros distúrbios autoimunes. Este relato descreve o caso de uma paciente, de 39 anos de idade, que evoluía há 3 anos com quadro de redução progressiva da força muscular de predomínio proximal, que piorava ao final do dia; a mesma foi submetida à investigação neurológica e preencheu critérios para os diagnósticos de Miastenia Gravis e Síndrome de Eaton Lambert – quadro conhecido como Overlap Myasthenic Syndrome –, condição com poucos casos descritos. Além do diagnóstico acima, também havia critérios para o diagnóstico de Síndrome de Sjögren, e se optou pelo tratamento com imunossupressor oral e Imunoglobulina Humana intravenosa com melhora parcial dos sintomas.
Palavras-Chave: Miastenia Gravis, Síndrome de Eaton Lambert, Overlap Myasthenic Syndrome, Síndrome de Sjögren.
INTRODUÇÃO
A Miastenia Gravis (MG) e a Síndrome de Eaton-Lambert (SEL) são distúrbios que acometem a junção neuromuscular com fisiopatologia distinta (KIM et al., 2012). A MG é uma doença mediada por anticorpos, caracterizada por fraqueza muscular flutuante e que melhora com o uso de substâncias que agem inibindo a enzima acetilcolinesterase e é considerada um distúrbio da transmissão neuromuscular com envolvimento pós-sináptico (BRASIL NETO, 2013; HAUSER, 2015; ROWLAND, 2011). Tais anticorpos agem contra os receptores nicotínicos de acetilcolina na junção neuromuscular ou contra a tirosinaquinase específica do músculo; alguns casos não apresentam anticorpos mensuráveis (BRASIL NETO, 2013; HAUSER, 2015; KIM et al., 2012; ROWLAND, 2011). Diferente da MG, a SEL possui anticorpos dirigidos contra os canais de cálcio sensíveis a voltagem do tipo P/Q na membrana pré-sináptica gerando uma liberação inadequada de acetilcolina na junção neuromuscular, podendo determinar sintomas autonômicos com maior frequência que a MG (BRASIL NETO, 2013; HAUSER, 2015; ROWLAND, 2011).
Ambas as doenças apresentam associação com outros distúrbios autoimunes e com hiperplasia tímica, e podem ser a apresentação inicial de neoplasias como o timoma, observado principalmente na MG, e o carcinoma de pequenas células do pulmão como causa de SEL (BRASIL NETO, 2013; HAUSER, 2015; ROWLAND, 2011; ROOHI et al., 2006; ZHANG et al., 2015). A associação entre essas duas doenças da junção neuromuscular é rara, e é denominada como Overlap Myasthenic Syndrome (OMS). Existem poucos casos descritos na literatura de OMS, sendo de fundamental importância testes eletrofisiológicos e quantificação de anticorpos séricos para distinguir tais processos patológicos (KIM et al., 2012; ROOHI et al., 2006). Dentre os distúrbios autoimunes que podem estar associados a essas doenças está a Síndrome de Sjögren, condição auto-imune que causa disfunção das glândulas salivares e lacrimais (SHIBOSKI et al., 2016). Nesse trabalho descrevemos uma paciente com diagnóstico dessas duas doenças da junção neuromuscular associado a síndrome de Sjögren.
RELATO DE CASO
Uma mulher de 39 anos de idade, sem comorbidades prévias, evoluía há 2 anos com quadro de paraparesia de predomínio proximal, mais acentuada ao final do dia, com progressão para tetraparesia também de predomínio proximal e discreta ptose palpebral à esquerda. Não apresentava sintomas sensitivos, visuais, bulbares ou de comprometimento de musculatura respiratória. Diante do quadro, foi aventada a hipótese de síndrome miastênica e iniciada a investigação com exames complementares. Inicialmente se obteve dosagem do anticorpo anti-receptor de acetilcolina igual a 18,70 nmol/L (valor de referência inferior a 0,45 nmol/L). Desta forma, a paciente recebeu o diagnóstico de MG, e foi instituído o tratamento com piridostigmina oral (fármaco inibidor da acetilcolinesterase, enzima responsável pela degradação da acetilcolina na fenda sináptica), porém a resposta clínica foi pobre, o que não é esperado para pacientes portadores dessa enfermidade. Com o decorrer da investigação diagnóstica a paciente foi submetida à eletroneuromiografia dos 4 membros, que demonstrou potenciais de ação polifásicos com amplitude e duração diminuídas e teste de estimulação repetitiva com facilitação pós esforço, com incremento de aproximadamente 206% na amplitude, a qual passou de 940 mcV para 1,9 mV no nervo ulnar direito com registro no músculo abdutor do dedo mínimo. Tal resultado é compatível com SEL mas não com MG. Diante do exuberante quadro motor, optou-se pela terapia com Imunoglobulina Humana Intravenosa (IVIg), na dose de 400 mg/kg por dia, durante 5 dias, com frequência mensal, e uso diário de piridostigmina 360 mg fracionada em quatro tomadas, somada a prednisona 60 mg. Este regime terapêutico trouxe melhora importante na sintomatologia motora da paciente: a mesma estava dependente de cadeira de rodas para locomoção antes do tratamento, e passou a deambular com apoio unilateral. Após um mês da primeira infusão de IVIg, a terapia de manutenção pôde ser ajustada para 40 mg/dia de prednisona e 450 mg/dia, fracionada em cinco tomadas, de piridostigmina.
Ao longo das internações para infusão da IVIg, a paciente queixava de xerostomia e xeroftalmia, e apresentava bradicardia sinusal com síndrome de baixo débito, resolvida após implante de marca-passo definitivo. Devido à forte associação classicamente descrita entre SEL e neoplasias e outras doenças autoimunes, a paciente foi submetida a exames de triagem para neoplasias e dosagem de marcadores de autoimunidade, e assim foram identificadas: hiperplasia tímica em tomografia de tórax; sialoadenite crônica em material obtido de biopsia de glândulas salivares (representada por ácinos descaracterizados, ductos dilatados e ectásicos, septos espessados, fibrose periacinar e periductal de permeio a infiltrado inflamatório crônico difuso); e ceratoconjutivite seca após avaliação especializada, o que permitiu a confirmação dos critérios para Síndrome de Sjögren.
A paciente recebeu 3 infusões mensais com IVIg na fase de indução do tratamento, seguida por infusões trimestrais, e foi indicada a timectomia devido hiperplasia tímica, titulação positiva do anticorpo anti-receptor de acetilcolina, e quadro clínico debilitante. Durante os intervalos de entre as infusões de IVIg, notou-se piora da fraqueza muscular, antes do prazo para nova infusão, denotando a necessidade de terapia de manutenção com imunossupressor. Optou-se pelo uso da azatioprina e redução gradual da dose da prednisona. A paciente manteve a resposta parcial dos sintomas miastênicos ao longo do tratamento, e continuou com necessidade de apoio unilateral para deambulação. A timectomia não foi realizada no momento da indicação devido a bradicardia; e a paciente permanece na fila de espera para realização do procedimento.
DISCUSSÃO
O caso mostra uma paciente que apresentou a associação entre patologias de origem autoimune, quadro classicamente encontrado mais no sexo feminino (TÉLLEZ-ZENTENO et al., 2004). A apresentação clínica exibiu padrão ascendente de acometimento muscular, o que é observado com maior frequência nos pacientes com SEL quando comparados àquele dos portadores de MG, a qual tendem a apresentar progressão craniocaudal (KIM et al., 2012; ROOHI et al., 2006; ZHANG et al., 2015). A investigação mostrou a presença de altos títulos de anticorpos anti-receptor de acetilcolina; tal achado é bem associado à forma mais comum de MG, encontrado em 85% dos pacientes com essa condição (OH, 2016; ROOHI et al., 2006). O fato da paciente apresentar eletroneuromiografia com potenciais de ação com amplitude reduzida e incremento ao teste pós esforço superior a 100% demonstrou que essa paciente não só apresentava MG, como também critérios clínicos e eletrofisiológicos para a SEL. Estas alterações no estudo eletrofisiológico possuem sensibilidade entre 84% a 96%, e a presença de incrementos do potencial de ação muscular acima de 100% são praticamente patognomônicos da doença (KIM et al., 2012; MINATO et al., 2015; OH, 2016; ZHANG et al., 2015).
Uma parcela dos pacientes portadores de MG apresentam, assim como nesse caso, hiperplasia tímica, e em pacientes com SEL, é primordial a investigação para neoplasias, que estão presentes em até metade dos pacientes, sobretudo o carcinoma de pequenas células pulmonares (MINATO et al., 2015; OH, 2016; ZHANG et al., 2015). A literatura mostra que pacientes com OMS apresentam maior incidência de outras doenças autoimunes; isso também foi observado em nossa paciente, já que haviam critérios suficientes para o diagnóstico de Síndrome de Sjögren (HUGHES, 1986; MINATO et al., 2015; ROOHI et al., 2006; SHIBOSKI et al., 2016; TÉLLEZ-ZENTENO et al., 2004; ZHANG et al., 2015). Minato et al. (2015) descreveu também uma associação entre hiperplasia tímica e Síndrome de Sjögren mostrando que essas condições podem apresentar um processo fisiopatológico em comum.
A paciente descrita nesse trabalho apresentou resposta insatisfatória com o tratamento sintomático com a piridostigmina. Isto não é comum em pacientes com MG, portanto justifica a investigação para outras morbidades associadas permitindo a continuidade da realização de exames, culminando no achado peculiar da SEL na eletroneuromiografia. Os sintomas musculares da SEL pouco respondem à piridostigmina, mas respondem satisfatoriamente a 3,4-diaminopiridina, droga que não está disponível no Brasil (OH, 2016). A terapia inicial para o controle da atividade das doenças foi realizada com Imunoglobulina Humana Intravenosa mensal por 3 meses, seguida por infusão trimestral, na dose de 400 mg/kg/dia, associado a doses imunossupressoras de prednisona e posterior introdução da azatioprina, com dose alvo entre 2 e 3 mg/kg/dia, como poupador de corticoide; esquemas diferentes de uso desses tratamentos também foram descritas na literatura, porém, devido à raridade dessa associação de doenças, não há evidência científica de qualidade sobre qual seria a melhor opção terapêutica para esses pacientes (ROOHI et al., 2006). Não se sabe ainda quais são os reais mecanismos que levam a associação dessas doenças, porém sabe-se da associação dessas síndromes miastênicas com outras doenças autoimunes conforme observado também nesse caso (KIM et al., 2012; MINATO et al., 2015; ROOHI et al., 2006).
CONCLUSÃO
A paciente aqui relatada apresentou quadro clínico, confirmado em exames complementares, de MG associada a SEL, determinando uma condição conhecida na literatura como Overlap Myasthenic Syndrome; esta condição é bastante rara, conforme demonstrado no trabalho de Oh (2016), que encontrou somente 39 casos que contemplavam os critérios diagnósticos para as duas doenças. Além desta incomum associação de síndromes miastênicas, a paciente relatada também apresentava síndrome de Sjögren, outra condição autoimune associada à MG descrita na literatura.
REFERÊNCIAS
BRASIL NETO, J. P.; TAKAYANAGUI, O. M. Tratado de Neurologia da Academia Brasileira de Neurologia. In: DIAS-TOSTA, E.; LENZI, H. L.; FERNANDEZ, R. M. Miastenia Grave Adquirida e Síndromes Miastênicas Autoimunes. 1. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013. cap. 75.
HAUSER, S. L.; JOSEPHSON, S. A. Neurologia Clínica de Harrison. In: DRACHMAN, D. B. Miastenia Gravis e Outras Doenças da Junção Neuromuscular. 18. ed. Porto Alegre: AMGH, 2015. cap. 47.
HUGHES, R. L.; KATIRJI, B. The Eaton-Lambert (Myasthenic) Syndrome In Association With Systemic Lupus Erythematosus. Arch Neurol, v. 43, p. 1186-1187, 1986.
KIM, J. et al. A Patient with Coexisting Myasthenia Gravis and Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome. J Clin Neurol, v. 8, p. 235-237, 2012.
MINATO, H. et al. Thymic Lymphoid Hyperplasia With Multilocular Thymic Cysts Diagnosed Before The Sjögren Syndrome Diagnosis. Diagnostic Pathology, v. 10, n. 103, p 1-6, 2015.
OH, S. J. Myasthenia Gravis Lambert-Eaton Overlap Syndrome. Muscle Nerve, v. 53, p. 20-26, 2016.
OH, S.J.; SHER, E. MG And LEMS Overlap Syndrome: Case Report With Electrophysiological And Immunological Evidence. Clinical Neurophysiology, v. 116, p. 1167-1171, 2005.
ROOHI, F. et al. A Diagnostic And Management Dilemma Combined Paraneoplastic Myasthenia Gravis And Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome Presenting As Acute Respiratory Failure. The Neurologist, v. 12, n. 6, p. 322-326, 2006.
ROWLAND, L. P.; PEDLEY, T. A. Merrit Tratado de Neurologia. In: PENN, A. S.; ROWLAND, L. P. Miastenia Gravis. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011. cap. 136.
ROWLAND, L. P.; PEDLEY, T. A. Merrit Tratado de Neurologia. In: PENN, A. S. Síndrome de Lambert-Eaton. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011. cap. 137.
SHIBOSKI, C. H. et al. 2016 American College Of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria For Primary Sjögren’s Syndrome. Arthritis & Rheumatology, v. 0, n. 0, p 1-11, 2016.
TÉLLEZ-ZENTENO, J. F. et al. Associated Conditions In Myasthenia Gravis: Response To Thymectomy. European Journal of Neurology, v. 11, p. 767-733, 2004.
ZHANG, K. et al. Mediastinal Small Cell Cancer Associated With Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome: A Case Report. Experimental And Therapeutic Medicine, v. 10, p. 117-120, 2015.
[1] Médico Residente de Neurologia do Hospital Universitário Getúlio Vargas
[2] Médico Residente de Neurologia do Hospital Universitário Getúlio Vargas
[3] Médico Neurologista pelo Hospital Universitário Getúlio Vargas
[4] Médico Neurologista pelo Hospital Universitário Getúlio Vargas
[5] Médica Neurologista supervisora do programa de residência médica em Neurologia do Hospital Universitário Getúlio Vargas
[6] Médico Neurologista do Hospital Universitário Getúlio Varga
[7] Médico Neurologista do Hospital Universitário Getúlio Varga
[8] Médico Neurologista do Hospital Universitário Getúlio Varga
