Análise da expressão do Gene NFR-2 em gliomas resistentes ao Temozolomida (TMZ)

ARTIGO DE REVISÃO

SILVA, Inácio Skraba ^[1], NADOLNY, Laura ^[2],  BUSCHLE, Maria Eduarda Siviero ^[3], CALASANS, Maria Vitória da Silva ^[4], BELESKI, Ana Clara Tozetto ^[5], FOSSATTI, Thiago ^[6], GARCIA, Amanda Carvalho ^[7]

SILVA, Inácio Skraba et al. Análise da expressão do Gene NFR-2 em gliomas resistentes ao Temozolomida (TMZ). Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano. 10, Ed. 06, Vol. 02, pp. 13-29. Junho de 2025. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/expressao-do-gene, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/saude/expressao-do-gene

RESUMO

Esta revisão narrativa investiga o papel do fator de transcrição NRF2 na resistência dos gliomas à Temozolomida, com foco nos mecanismos moleculares subjacentes à quimiorresistência. A metodologia envolveu busca nas bases PubMed e SciELO (2016–2023), com seleção de 22 estudos de revisão e escopo, conduzida por quatro revisores independentes. Os resultados evidenciam que, embora o NRF2 atue na homeostase redox e proteção celular, sua hiperativação favorece a evasão terapêutica. Essa hiperativação do fator de transcrição NRF2, observada em determinados gliomas, está associada à resistência à Temozolomida, por favorecer a sobrevivência celular e a progressão tumoral, diminuindo a eficácia terapêutica. Apesar da consistência molecular, faltam evidências clínicas que validem a transposição terapêutica. Com grande heterogeneidade nos estudos, as vias complementares discutidas na literatura refletem a complexidade do tema. Conclui-se que o entendimento dessas vias é crucial para o desenvolvimento de terapias que superem a quimiorresistência e melhorem o prognóstico.

Palavras-chave: Glioma, Proteína NRF2, Temozolomida, Espécies Reativas de Oxigênio.

PERSPECTIVA

A análise do fator de transcrição 2 relacionado ao fator nuclear E2 oferece muitas oportunidades para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, frente aos mecanismos de quimiorresistência à Temozolomida. Essas abordagens podem tornar-se alternativas promissoras para aumentar a eficácia do tratamento de gliomas e, assim, possibilitar novas perspectivas de intervenção terapêutica frente a resistência quimioterápica em diferentes contextos clínicos.

1. INTRODUÇÃO

1.1 EPIDEMIOLOGIA

Os gliomas malignos são o tipo mais comum e mais agressivo de tumores cerebrais primários em adultos e possuem uma taxa de incidência de aproximadamente 5 casos por 100.000 habitantes, abrangendo uma diversidade de tumores das células do SNC.^1,2 Pacientes com diagnóstico de glioma têm um prognóstico baixo, com sobrevida média de 15 meses.¹

1.2 FISIOPATOLOGIA

Os tumores possuem várias formas de apresentação e progressão de acordo com qual célula foi afetada, sexo do indivíduo, fatores genéticos, epigenéticos e ambientais, ademais são caracterizados por grande pleomorfismo celular com atipia nuclear, alta atividade mitótica, proliferação microvascular proeminente, infiltração difusa e áreas necróticas centrais, combinada com profusa instabilidade genômica e intensa resistência à apoptose, ou seja, devido a sua alta heterogeneidade apresentam um prognóstico ruim e o tratamento tem baixa eficiência.^2,3,4

Os gliomas dividem-se em gliomas circunscritos e gliomas difusos, sendo os primeiros benignos e curáveis após uma ressecção cirúrgica completa e os segundos são malignos e incapazes de serem curados apenas com essa intervenção.⁵

1.3 TRATAMENTO ATUAL

Atualmente, a terapia inclui cirurgia para ressecção tumoral, seguida de radioterapia e/ou quimioterapia adjuvante concomitante e o principal protocolo de quimioterapia para esse tipo de tumor é baseado na Temozolomida (TMZ).¹ A TMZ é um agente lipofílico, da classe de agentes alquilantes das imidazotetrazinas, capaz de penetrar facilmente na Barreira Hematoencefálica (BHE) e, portanto, serve como um agente eficaz para o tratamento do glioma.⁶ Dessa forma, é usado com radiação para tratar gliomas, causando metilação de guanina e adenina no DNA e, em geral é bem aceita em comparação com outros quimioterápicos, no entanto, cerca de 90% dos pacientes sofrem recidiva precoce. ^3,7

1.4 PROBLEMA DA RESISTÊNCIA

Evidências acumuladas identificaram que a aquisição de quimiorresistência em gliomas está, entre outros mecanismos, associada ao equilíbrio redox, como a diminuição da produção de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs), assim a recorrência do tumor está associada com a redução do acúmulo de EROs intracelulares associadas a maior expressão de sistemas de eliminação de EROs.^4,6,8

O Fator de Transcrição 2 Relacionado ao Fator Nuclear E2 (NRF2), é um importante fator de transcrição que medeia a resposta de defesa celular, além de ser um controlador mestre da homeostase redox.^4,9 A sua principal função está associada à homeostasia das EROs mitocondriais, fazendo com que ocorra a expressão de sistemas de desintoxicação e antioxidantes.⁵

Consequentemente, frente aos mecanismos cancerígenos observa-se um comportamento paradoxal já que sua hiperativação favorece a sobrevivência das células malignas, promovendo a progressão de cânceres além de causar resistência à quimioterapia, radioterapia e fármacos – como a TMZ – conduzindo resistência ao tratamento.^9,10

Busca-se entender os mecanismos subjacentes à quimiorresistência de células de glioma ao tratamento com TMZ a partir da expressão do gene NRF-2 podendo assim, ampliar a gama terapêutica oferecida para pacientes acometidos.

2. METODOLOGIA

Este trabalho consiste em uma revisão bibliográfica, com busca de dados a partir da pesquisa online em plataformas virtuais entre os meses junho e julho de 2024. Foram utilizados os bancos de dados Pubmed e Scielo, com a busca de artigos em português e inglês publicados entre o período de 2016 a 2023. Para a pesquisa foram utilizados os seguintes descritores: “Glioma”, “Temozolomida”, “NRF2”, “Resistência a TMZ” e “EROs” e seus respectivos correspondentes na língua inglesa. Foram selecionados artigos de revisão de literatura, revisão integrativa e de escopo, além de estudos experimentais que incluíam perguntas e investigações detalhadas a respeito do funcionamento do NRF2, dado seu papel crucial na resistência à TMZ em gliomas. A partir desses critérios de inclusão, a seleção incluiu inicialmente 14 artigos que se encaixavam nos critérios estabelecidos e posteriormente foram adicionados mais 8 artigos com ênfase em EROs e para complementar e aprofundar a pesquisa. O acréscimo desses artigos foi motivado pela necessidade de fundamentação da interação do NRF2 com EROs. Dessa forma, o estudo foi delineado a partir dados mecanismos moleculares do NRF2, interações com EROs, quimiorresistência a TMZ e moduladores do estresse oxidativo em gliomas.

3. DISCUSSÃO

3.1 MECANISMO DE AÇÃO DA TMZ

A principal preocupação no tratamento do GBM é o desenvolvimento de resistência à TMZ.⁶ Este quimioterápico é um agente lipofílico que, por ser da classe de agentes alquilantes das imidazotetrazinas, é capaz de penetrar facilmente na Barreira Hematoencefálica (BHE).⁶ Esse quimioterápico, utilizado juntamente a radiação, se mostra uma medicação eficaz para o tratamento do glioma e costuma ser bem tolerada em comparação com outras terapias.³ No entanto, cerca de 90% dos pacientes sofrem recidiva precoce.⁷

O mecanismo da TMZ se dá por sua ação antitumoral em células normais, danificando o DNA e provocando a morte celular programada (PCD) a partir da metilação de guanina e adenina.⁷ Sua forma ativa depende do pH, em pH 5 é estável mas, em pH citosólico, acima de 7, ela se torna instável e suscetível a transformações químicas.^7,8

3.2 PAPEL DO PH E EFEITO WARBURG NA EFICÁCIA DA TMZ

Os gliomas estão relacionados diretamente à criação de ambientes extracelulares e intracelulares com uma variação sutil porém significativa do grau de acidez.²² A principal característica das células tumorais é seu elevado consumo de glicose, permitindo um crescimento da massa tumoral.²² Paralelamente, há um aumento da demanda de oxigênio dessas células, favorecendo a ruptura vascular no ambiente e criando uma condição local de hipóxia.²² Para a sobrevivência das células tumorais, elas favorecem a glicólise que resulta em ácido lático e subprodutos como os íons hidrogênio, fenômeno esse conhecido como Efeito Warburg.²² Devido à vascularização local comprometida, esses íons acumulam-se contribuindo, juntamente com a hipóxia pré-existente, para a formação de um meio extracelular ácido.²² Entretanto, as células tumorais têm a capacidade de sobreviver em meios mais ácidos, regulando o pH interno de si mesmas a níveis fisiológicos, habilidade não apresentada pelas células sadias.²² Isso indica que, através da chamada Propriedade do pH Invertido, as células tumorais mantêm seu pH citosólico ligeiramente maior do que o pH do meio extracelular.²² Consequentemente, a transformação do TMZ no seu composto ativo e os danos subsequentes no DNA eram maiores nas células tumorais do que nas células normais, graças a um pH intracelular menos ácido nas células cancerosas.²² Este fato indica que a acidez local frequentemente encontrada nos tecidos tumorais continua a ser um terreno favorável à eficácia do TMZ, visto que o pH citosólico em níveis semelhantes aos fisiológicos propicia a ativação da TMZ.²² Nessa condição, ela é rapidamente convertida em 5- (3-metil-triazeno) imidazol-4-carboxamida (MTIC) que gera o metildiazônio e promove metilação na posição N7 ou O6 da guanina e N3 da adenina, gerando uma lesão citotóxica, que estim ula a incompatibilidade de bases nucleotídicas durante a replicação, o que para o ciclo celular na fase G2/ M e leva à morte programada.^3,6,7 Nas células tumorais resistentes à TMZ, as vias de reparação do DNA são frequentemente comprometidas, o que leva as células cancerosas a recuperarem das lesões induzidas pelo TMZ utilizando vias de reparação alternativas.⁷ Na literatura são descritas algumas vias de resistência ao tratamento com a TMZ.

3.3 VIAS DE RESISTÊNCIA

3.3.1 SISTEMA MGMT

Uma das consequências do dano ao DNA causado pela TMZ, é sua citotoxicidade.⁷ Diante disso, uma das principais causas de resistência ao fármaco são as vias de reparo ao DNA, sobretudo a atividade da via O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT).⁷ A eficácia da TMZ se correlaciona inversamente com o nível da proteína MGMT celular, proteína de reparo de DNA que remove os grupos alquil da posição 06 da guanina, e diretamente com a metilação (silenciamento) do promotor MGMT.^6,11 Os pacientes que apresentam as maiores taxas de sobrevivência após o tratamento com a TMZ são aqueles que apresentam o promotor MGMT metilado, ou seja, silenciado.⁷ Consequentemente, nenhum silenciamento promove a resistência ao quimioterápico, ou seja, o silenciamento da MGMT aumenta a sensibilidade da TMZ (Tabela 1).^6,11

Tabela 1 – Comparativo dos efeitos observados em pacientes com MGMT metilado e não metilado

Fonte: O autor, 2024.

3.3.2 AUTOFAGIA

A autofagia é um sistema de reciclagem conservado que ocorre sob condições de estresse e é controlado por uma série de proteínas, por meio das quais as células mantêm a homeostase através da autodegradação, além de atuar como um supressor de tumor também é responsável pela adaptação a resposta ao estresse  nas  células  tumorais  que  ajuda  na  sobrevivência  das  células cancerígenas durante a terapia do câncer.⁶ Nesse contexto, a P62 é uma proteína envolvida na execução da autofagia e promoção da degradação de Keap-1, controlando indiretamente os níveis de NRF2.⁷ A supressão de NRF2 aumenta a autofagia induzida por TMZ em células de glioma, logo NRF2 também atua em vias de autofagia.⁷ Em resumo, o NRF2 aumenta a atividade do proteassoma, juntamente com a expressão de antioxidantes, e contribui para a adaptação ao estresse.¹⁰

3.3.3 CÉLULAS-TRONCO E EROS

A Subpopulação de Células-tronco Cancerígenas (CSCs), por ter a capacidade de sofrer autorrenovação, proliferação indefinida e diferenciação de múltiplas linhagens, é um dos fatores que auxilia na resistência à TMZ.⁶ Desse modo, sugere-se que o tratamento com TMZ favorece o aumento de CSCs, estando associado tanto à quimiorresistência quanto à recorrência tumoral; Tal recorrência, por sua vez, relaciona-se à redução do acúmulo de EROs intracelulares, o que decorre da maior expressão de sistemas de eliminação dessas espécies.^4,6

A capacidade antioxidante pode ser benéfica para as células cancerígenas, a fim de minimizar os danos no DNA, na membrana lipídica e nas proteínas, de forma semelhante às células normais.⁴

As EROs têm sido muito estudadas em diversas doenças humanas, incluindo o câncer.¹² Essas espécies podem ser produzidas de forma exógena ou endógena, sendo a mitocôndria a principal produtora de EROs endógeno e a radiação, o tabagismo, o consumo de álcool e tipos específicos de drogas e terapias contra o câncer as principais fontes exógenas.^12,13 Já entre as fontes endógenas, a maioria das espécies reativas intracelulares é formada na mitocôndria durante a produção de ATP, quando elétrons reagem com o oxigênio (O₂), formando o ânion superóxido (O ^–).¹⁴ O ânion superóxido pode vir a interagir com outras moléculas formando outras espécies reativas como: peróxido de hidrogênio (H₂O₂), radical hidroxila (OH^–) e peróxidos orgânicos.¹⁴ Outras fontes de EROs endógeno, além da cadeia respiratória mitocondrial, são a NADPH oxidase e os peroxissomos.¹⁵ Logo, o estresse oxidativo é resultado de um desequilíbrio entre a produção de EROs e a incapacidade dos sistemas antioxidantes de neutralizar os radicais livres e pode levar à desregulação celular, produzindo efeitos como danos ao DNA, mutagênese e peroxidação lipídica.^5,16

As Espécies Reativas de Oxigênio são naturalmente produzidas nas células durante seu metabolismo em condições aeróbicas.¹⁵ Em células normais, as EROs intracelulares são utilizadas para uma série de acontecimentos fisiológicos, como a sinalização celular contra patógenos e carcinógenos e eventos como proliferação, apoptose e diferenciação além de induzir mudanças patológicas incluindo câncer e inflamações que, quando crônicas, se mostram um dos principais estágios da carcinogênese.^5,16 Um alto nível de EROs cria um ambiente propício para que células normais sofram danos em seu DNA, proteínas e lipídios na membrana plasmática ou citoplasma e, posteriormente, promove a oncogênese a partir dessas modificações biomoleculares.¹⁷ Em outras palavras, as EROs possuem duplo papel no câncer, inibindo o desenvolvimento de tumores, mas também ativando a transformação de uma célula normal para um oncogênica.¹⁷

3.4 NRF2

O Fator de Transcrição 2 Relacionado ao Fator Nuclear E2 (NRF2), é um importante fator de transcrição que medeia a resposta de defesa celular, além de ser um controlador mestre da homeostase redox.^4,8 É pertencente à família capʹnʹcollar (CNC) e/ou proteínas CNC-bZIP, possuindo sete domínios conservados de homologia NRF2-ECH (hNe) com diferentes funções para controlar a atividade de transcrição do NRF2.^5,18 Esse fator de transcrição é formado por uma proteína primária solúvel que está localizada no citoplasma e tem como principal função a homeostase de EROs mitocondriais, fazendo com que ocorra a expressão de sistemas de desintoxicação e antioxidantes.^5,17

A transcrição dos genes de tais sistemas de controle redox é realizada pelo NRF2 juntamente com o Elemento de Resposta Antioxidante (ARE).⁵

Além disso, NRF2 induz a expressão de enzimas glicolíticas que aumentam o fluxo glicolítico e mantém as reservas de intermediários glicolíticos para as reações anabólicas.¹⁰

A função do NRF2 em um ambiente normóxico é a defesa contra agentes exógenos e endógenos, induzindo expressões genéticas citoprotetoras e desintoxicantes e aumentando a sensibilidade das células a oxidantes e eletrófilos.⁹ No entanto, frente aos mecanismos cancerígenos observa-se um comportamento paradoxal, já que sua hiperativação favorece a sobrevivência das células malignas, promovendo a progressão de cânceres, além de causar resistência à quimioterapia, radioterapia e fármacos – como a TMZ – conduzindo resistência ao tratamento. ^9,10

Duas enzimas-chave da glutaminólise, a glutaminase (GLS2) e a transaminase do piruvato glutâmico 2 (GPT2), são ativadas pelo NRF2 e controlam a produção de glutamato, aspartato, alanina e α-cetoglutarato, que são necessários para a síntese de nucleotídeos e aminoácidos não essenciais nas células cancerígenas.¹⁰ A ativação constitutiva do NRF2 foi observada em muitos cânceres humanos com mau prognóstico e o NRF2 contribui para a glicólise aeróbica para produzir precursores anabólicos para os blocos de construção do crescimento tumoral com uma produção de energia muito menos eficiente, um estado conhecido como efeito Warburg.¹⁰

Entre as funções da NRF2, há a regulação da inflamação, autofagia, metabolismo, proteostase e Resposta Proteína Desdobrada (UPR) – processo onde a presença de proteínas deformadas no RE desencadeia essa resposta UPR para proteger a célula contra o acúmulo de toxinas de proteínas deformadas, particularmente no contexto da carcinogênese.¹⁰

Em vista disso, o NRF2 expressado em excesso está ligado com a alta demanda dessas biomoléculas na proliferação de células cancerígenas e pode ser ativado transcritivamente por KRAS, BRAF e MYC em muitos tipos de câncer^5,7 . Além disso, é importante para homeostase mitocondrial e, uma vez que o estresse oxidativo, a inflamação e a integridade mitocondrial contribuem para o desenvolvimento de doenças, a ativação farmacêutica do NRF2 pode ser uma chave tanto para a prevenção como para o tratamento das mesmas.¹⁹

Outra função do NRF2 é regular as respostas celulares que causam danos ao DNA e modula a expressão de enzimas relacionadas à síntese de NADPH, que tem extrema importância no metabolismo de biomoléculas.⁵ Consequentemente, quando  expressado em excesso, está ligado com a alta demanda dessas biomoléculas na proliferação de células cancerígenas, estando associado ao crescimento do câncer e aumento da quimiorresistência.⁵ Portanto, o NRF2 tem duplo envolvimento no câncer, quando constantemente ativo, age na promoção de atividades oncogênicas, já quando transitoriamente ativo, demonstra atividade supressora de tumor.¹⁹

O NFR2 identifica e ativa transcricionalmente genes com Elementos de Resposta Antioxidante (ARE) no promotor e está envolvido em muitos processos biológicos, como o desenvolvimento de tumor, atividade de células-tronco cancerígenas e a resistência a medicamentos, além de ter um papel crucial na proteção contra EROs, o que explica sua atividade aumentada no GMB.^4,8 Os altos níveis de NRF2 foram observados em uma variedade de cânceres, incluindo gliomas, predominantemente em suas células-tronco de glioma.⁸ Estas proteínas citoprotetoras abrangentes codificadas por genes alvo do NRF2 são essenciais para a proteção contra uma variedade de insultos tóxicos e oxidativos e, por conseguinte, contra muitas doenças que têm o estresse oxidativo como características patológicas subjacentes, como o câncer.¹⁰

3.5 NRF2 E KEAP-1

O NRF2 está localizado no citoplasma celular de forma inativa, devido a sua ligação com uma molécula repressora nomeada como Keap-1 (Proteína 1 Associada à ECH Semelhante a Kelch) que auxilia em sua ubiquitinação e degradação.^17,18 A proteína Keap-1 possui vários resíduos de cisteínas que funcionam como sensores das condições redox do ambiente intracelular.¹⁷ Keap1-NRF2 é uma via antioxidante mestre na promoção de um ambiente adequado para que as células exerçam funções como proliferação e crescimento celular, além de atuar na neutralização de EROs e seus efeitos nocivos.¹⁷

Sob condições normóxicas, o NRF2 liga-se ao Keap-1 (Proteína 1 Associada à ECH Semelhante a Kelch), que direciona o NRF2 continuamente para a degradação do proteassoma (Figura 1).¹ Já em situações de estresse oxidativo, o Keap-1 é oxidado e o NRF2 é facilmente translocado para o núcleo, onde pode ativar uma variedade de genes distintos.⁷

Figura 1 – Ativação da via NRF2 e sua interação com KEAP-1 em situações basais e de estresse oxidativo

Portanto, NRF2 tem sido considerada um pró-tumor nos estágios avançados do câncer, já que sua hiperativação protege as células cancerígenas do estresse oxidativo, o que leva à resistência ao tratamento.⁷ Mutações, normalmente encontradas nos motivos responsáveis pela interação com Keap-1, são associadas ao câncer que levam à ativação de NRF2 foram descritas em muitos tipos de tumores e são normalmente encontradas nos motivos responsáveis pela interação com o Keap-1, comprometendo a ligação do Keap-1/NRF2 e impedindo seu pareamento.⁷ Além disso, mutações de perda de função Keap-1 foram observadas em uma ampla variedade de carcinomas, bem como a hipermetilação da região promotora de Keap-1 presente em gliomas estando associada a um mau prognóstico.⁷

A participação do NRF2 no câncer é marcada por uma dualidade complexa, de modo que ele atua tanto na prevenção do câncer durante os estágios iniciais da doença como também contribuindo para a progressão do tumor em estágios avançados.⁷ Em vista disso, em células normais, a ativação do NRF2 ocorre de forma controlada e transitória, enquanto nas células tumorais, o NRF2 é ativado constitutivamente, conferindo citoproteção e levando à resistência à quimioterapia.⁷

3.6 NRF2 e GSH

A glutationa (GSH) é um peptídeo de baixo peso molecular, altamente nas células, que desempenha um papel essencial na manutenção do equilíbrio redox. É a principal molécula do sistema antioxidante e atua na prevenção da acumulação de EROs.^6,7

O NRF2 controla a expressão de duas enzimas responsáveis pela síntese de glutationa (GSH), nomeadamente a subunidade modificadora de glutamato-cisteína ligase (GCLM) e a subunidade catalítica de glutamato-cisteína ligase (GCLC), e também enzimas relacionadas à utilização de GSH, como a glutationa redutase, glutationa peroxidase e glutationa S-transferase (GST).⁷ A GSH e a atividade de GST têm sido associados há muito tempo à resistência à quimioterapia em numerosas linhas celulares e tecidos tumorais.⁷

Estudos que utilizaram linhagens celulares de glioma sensíveis ou resistentes à TMZ, observaram que o NRF2 desempenha um papel crucial na resistência à TMZ através da síntese e utilização de GSH.^1,7 Portanto, há uma correlação entre níveis elevados de GSH intracelular e a resistência a vários fármacos antitumorais como ao agente alquilante TMZ devido à expressão de NRF2.⁷

3.7 NRF2 E CD147

A CD147 é uma glicoproteína transmembranar envolvida na regulação redox e composta por 269 aminoácidos que pode interagir com múltiplas proteínas, como associadas a proliferação e progressão tumoral e é altamente expresso em tecidos de glioma associando-se ao grau e prognóstico do tumor.⁸ Os altos níveis de expressão de CD147 estão associados à resistência das células de glioma ao tratamento com TMZ, potencialmente através da eliminação da produção intracelular de EROs.⁸

A indução de NRF2 dependente de CD147 desempenha um papel fundamental na regulação da homeostase redox através da eliminação da produção de EROs, e promove resistência das células de glioma ao tratamento com TMZ.⁸ As enzimas antioxidantes HO-1, NQO-1 e GCLC-1, induzidas por CD147, são alvos NRF2 e contém elementos ARE.²

Resumidamente, a resistência do glioma à TMZ é potencialmente devida à ativação do eixo CD147/NRF2.⁸ O CD147 promove a estabilidade da proteína NRF2 através da relação regulatória recíproca entre CD147 e NRF2 e este é responsável pela eliminação dos EROs desencadeados a partir do uso de tmz, afetando os resultados clínicos do uso desse quimioterápico, ou seja, a resistência aos medicamentos induzida por CD147 é potencialmente via NRF2-dependente.⁸

A expressão elevada de NRF2 está associada a curtos períodos de sobrevivência em pacientes com alguns tipos de gliomas, uma vez que há associação de NRF2 com o grau tumoral e é positivamente regulado em vias associadas à transição mesenquimal.³

4. CONCLUSÃO

A resistência das células do glioma frente ao quimioterápico TMZ, mediada por diversos mecanismos, representa um obstáculo de extrema relevância no tratamento do glioma maligno.^7,9,19 O acionamento das vias dependentes do NRF2 tem sido amplamente documentada como elemento essencial de defesa celular contra estresse oxidativo e danos causados por agentes quimioterápicos.^7,20 Isso indica que, o entendimento dos mecanismos subjacentes à quimiorresistência é fundamental para construção de novas perspectivas para superar essa resistência e aumentar a sobrevida dos pacientes.^7,9,19

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NOTA

Os autores utilizaram a Inteligência Artificial “Google Tradutor” (versão não identificada na plataforma) e “DeepL” (versão não identificada na plataforma) para tradução de artigos em inglês, os quais foram selecionados dos bancos de dados e serviram de base para redação do nosso manuscrito, e consequentemente auxiliaram em uma parcela da redação do trabalho. No entanto, todas as buscas pelos conteúdos, classificação da qualidade dos artigos, seleção das informações relevantes, redação do manuscrito em sua maioria e sua revisão – isto é, correções na coesão e ortografia – foram realizadas de maneira autoral.

^[1] Graduando de Medicina. ORCID: https://orcid.org/0009-0008-4585-9157. Currículo Lattes: https://lattes.cnpq.br/8342951238893492.

^[2] Graduanda de Medicina. ORCID: https://orcid.org/0009-0003-2757-7862.

^[3] Graduanda de Medicina. ORCID: https://orcid.org/0009-0000-0477-5768.

^[4] Graduanda de Medicina. ORCID: https://orcid.org/0009-0007-7318-1366.

^[5] Graduanda de Medicina. ORCID: https://orcid.org/0009-0005-1467-9207.

^[6] Graduando de Medicina. ORCID: https://orcid.org/0009-0000-5015-2916.

^[7] Orientadora. Professora Doutora. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2314-5774.

Material recebido: 28 de abril de 2025.

Material aprovado pelos pares: 14 de maio de 2025.

Material editado aprovado pelos autores: 18 de junho de 2025.