ÜBERPRÜFUNG ARTIKEL
VANZELER, Maria Luzinete Alves [1], DIAS, Fernanda Ferreira [2], ANDRADE, Fabiula [3], SOARES, Iris Alvina Guarim [4], SÁVIO, Keithiany Caroline dos Santos [5], GONÇALVES, Laís Santana [6], PAES, Melissa Ramos Santos [7]
VANZELER, Maria Luzinete Alves. Et al. Verwendung von Azithromycin zur Behandlung von Covid-19: Eine kritische Sichtweise. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Jahrgang 06, Ed. 04, Vol. 09, S. 05-21. April 2021. ISSN: 2448-0959, Zugriffsverbindung: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/gesundheit/verwendung-von-azithromycin
ZUSAMMENFASSUNG
Dieser Artikel zielt darauf ab, die pharmakologischen Eigenschaften von AZT zu verstehen und mögliche Gründe für seine Verwendung bei der Behandlung von COVID-19 allein oder im Zusammenhang mit Chloroquin (CQ) oder Hydroxychloroquin (HCQ) zu analysieren. Dazu wurde eine bibliographische Recherche in den folgenden Datenbanken durchgeführt: Scientific Electronic Library Online (SciELO), US National Library of Medicine (PUBMED) und ScienceDirect. In der Studie wurden Daten über die Pharmakologie von Azithromycin (AZT) gesammelt, seine Geschichte, seine Verwendungen, Hervorhebung der Forschung im Jahr 2020 mit diesem Medikament für die Behandlung von COVID-19 durchgeführt. Es sei darauf hingewiesen, dass AZT ein Antibiotikum der Makrolid-Unterklasse mit vielfältiger pharmakotherapeutischer Anwendung ist, insbesondere bei der Behandlung von bakteriellen, respiratorischen, genitourinären und enterischen Infektionen. Während der SARS-COV-2-Pandemie wurde HCQ-assoziiertes AZT aufgrund seiner In-vitro-Ergebnisse für die Behandlung der Krankheit in Betracht gezogen. Es gab viel Debatte über die Verwendung der Kombination dieser Medikamente und noch bevor die Ergebnisse der klinischen Studien veröffentlicht wurden, hat das Gesundheitsministerium bereits Empfehlungen zur Verwendung dieser Medikamente zur Behandlung von COVID-19 abgegeben. Nationale und internationale Gesundheitsorganisationen waren vorsichtiger und wiesen auf den Mangel an wissenschaftlichen Erkenntnissen für diese Verwendung hin. Die in dieser Literatursammlung gesammelten Informationen legen nahe, dass die Verabreichung von AZT oder AZT im Zusammenhang mit HCQ oder CQ bei der Behandlung von COVID-19-Patienten sowohl in leichten als auch in mittelschweren oder schweren Fällen nicht wirksam war.
Schlüsselwörter: Azithromycin, Verwendung, COVID-19, Pharmakologie.
1. EINLEITUNG
Azithromycin (AZT) ist ein Antibiotikum der Makrolid-Unterklasse mit vielfältiger pharmakotherapeutischer Anwendung, insbesondere bei der Behandlung von bakteriellen, respiratorischen, genitourinären und enterischen Infektionen. Seine chemische Bezeichnung ist 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, hat ein Molekulargewicht von 749,0 und wird aus der Zugabe eines Stickstoffatoms im Lactalring von Erythromycin A gewonnen, das sich durch sein breiteres Wirkungsspektrum, eine größere Halbwertszeit, eine gute orale Toleranz und eine geringe Toxizität von ihm unterscheidet (ASTRO, 2015; MATZNELLER et al., 2013).
AZTs Hauptleistung ist bakteriostatisch, d.h. es wirkt, um die Vermehrung des Bakteriums zu verhindern. Einige Studien deuten jedoch darauf hin, dass Makrolide neben der antimikrobiellen Aktivität antiflammatorische und antivirale Eigenschaften aufweisen und zu den immunmodulatorischen Wirkungsmedikamenten bei verschiedenen Atemwegserkrankungen gehören (JOHNSTON, 2006).
Während der Covid-19-Pandemie wurde AZT Gegenstand von Diskussionen über seine Verwendung, insbesondere in Verbindung mit Hydroxychloroquin (HCQ), zur Behandlung von SARS-CoV-2. AZT erlangte große Bedeutung nach der Veröffentlichung einer französischen Studie “Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial” von Gautret et al., (2020), auch mit harscher Kritik, die die Wirkung der Nullierung der Viruslast von Patienten, die von der Krankheit durch die kombinierte Verwendung dieser Medikamente betroffen. Seitdem begannen Gesundheitseinrichtungen, diese Medikamente in klinischen Studien mit Patienten zu verwenden, die von COVID-19 betroffen waren, einschließlich in Brasilien (BRASIL, 2020a).
Die Entscheidungen zugunsten der therapeutischen Akzeptanz von AZT für den Kampf gegen SARS-CoV-2 basierten auf In-vitro-Studien wie denen von Poschet et al., (2020). Obwohl sie gute Ergebnisse zur Verringerung der Viruslast gezeigt haben, haben mehrere neuere klinische Studien diese Wirksamkeit nicht bewiesen, und ihre Verwendung bei Atemwegserkrankungen wie COVID-19, die eine immunmodulatorische Wirkung erzielen wollen, ist immer noch umstritten (CAVALCANTI et al., 2020; ROSENBERG et al, 2020; MAGAGNOLI et al, 2020)
Darüber hinaus hat AZT in der Regel leichte bis mäßige Intensität Nebenwirkungen. Einige Studien deuten jedoch auf mögliche kardiovaskuläre Effekte hin, da Makrolid-Antibiotika das QT-Intervall verlängern, was zu Erkrankungen der Herzritmienität führen kann (ASTRO, 2015). Darüber hinaus kann dieses Medikament auch hepatotoxische Wirkungen haben, daher sollte die Verwendung dieses Medikaments gut berücksichtigt werden, insbesondere bei der Behandlung von COVID-19 (OLRY et al,, 2020). In diesem Sinne bestand das Ziel dieses Artikels darin, eine beschreibende Studie durchzuführen, in der Informationen über die pharmakologischen Eigenschaften von AZT, wie therapeutische Verwendung, Wirksamkeit und Nebenwirkungen, gesucht wurden, sowie die Gründe für seine Verwendung bei der Behandlung und/oder Prävention von COVID-19 sowohl als ein einziges Medikament, als in Verbindung mit CQ oder HCQ, zu klären.
2. METHODIK
Um die pharmakologischen Eigenschaften von AZT zu verstehen und mögliche Gründe für seine Verwendung bei der Behandlung von Covid-19 zu analysieren, wurde eine Überprüfung von Gesundheitspublikationen durch Forschungen in der Scientific Electronic Library Online (SciELO), der US National Library of Medicine (PUBMED) und der ScienceDirect-Datenbank durchgeführt. Für die Suche wurden folgende Deskriptoren verwendet: “Azithromycin“, “Utilization” “COVID-19” und “pharmacology” und deren jeweilige sportugiesischische. Der Forschungszeitraum war von 1997 bis 2021, dieser Zeitrahmen wurde aufgrund der Tatsache durchgeführt, dass diese Studie auch darauf abzielt, die bereits bekannten Eigenschaften von Azithromycin zu verstehen, aber die überwiegende Mehrheit der verwendeten Artikel stammt aus jüngster Zeit, da während der Pandemie viele Studien zu diesem Thema durchgeführt wurden, da die überwiegende Mehrheit der Weltbevölkerung den Impfstoff noch nicht erhalten hat und die Suche nach einer wirksamen Behandlung noch immer notwendig ist. Darüber hinaus wurden Sprachfilter angewendet, um nur Veröffentlichungen in Portugiesisch, Englisch und Spanisch zu erhalten.
Für den Bau der vorliegenden Arbeiten erfolgte die Auswahl der Artikel in drei Etappen. In der ersten wurden 833 Veröffentlichungen aus der Identifizierung der bereits erwähnten Betreffdeskriptoren ausgewählt; in der zweiten wurden Titel und Zusammenfassungen des gefundenen Materials und die Auswahl dessen, was mit dem Zweck des Werkes im Einvernehmen stand, durchgeführt; in der dritten wurde eine Voranalyse mit Lesen der ausgewählten Artikel durchgeführt, und schließlich wurden 52 Referenzen verwendet.
3. ENTWICKLUNG
3.1 GESCHICHTE UND THERAPEUTISCHE BESCHÄFTIGUNG
AZT ist das erste Antibiotikum der Makrolid-Unterklasse, abgeleitet von Erythromycin, das sich durch die Zugabe eines Stickstoffatoms im laktonischen Ring von Erythromycin (ASTRO, 2015) unterscheidet. Diese Modifikation verbesserte die Stabilität bei der Penetration von sauren Medien und Geweben und erweiterte das Aktivitätsspektrum und sorgte für eine verlängerte Gewebehalbwertszeit, die eine Dosisreduktion während der Behandlung ermöglicht, da es sich um ein Antibiotikum mit abwechslungsreicher pharmakotherapeutischer Anwendung handelt, hauptsächlich bei der Behandlung von respiratorischen, enterinären und genitourinären bakteriellen Infektionen (BAKHEIT et al., 2014).
Die schnelle Ausbreitung der Krankheit, die durch das neue Coronavirus SARS-CoV-2 (akutes schweres respiratorisches Coronavirus-Syndrom 2) zwischen Ländern und Gemeinschaften verursacht wird, die auf die hohe virale Übertragbarkeit zurückzuführen ist, verbunden mit dem Mangel an spezifischen Impfstoffen und antiviralen Medikamenten, die für die Prävention und Behandlung der Krankheit wirksam sind, macht nicht-pharmakologische Interventionen zu den effizientesten Optionen für die Abschwächung und Kontrolle von COVID-19 auf lokaler und globaler Ebene.
In diesem Zusammenhang hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) am 11. März 2020 die COVID-19-Pandemie verfügt, als die Epidemie, die in China begann, bereits in mehr als 100 Ländern präsent war und im Januar 2021 weltweit 1.940.352 Todesfälle erreichte (WHO, 2021).
Angesichts der steigenden Zahl von Infizierten und Todesfällen aufgrund von Komplikationen der Krankheit wurden einige Medikamente getestet, wobei der Schwerpunkt auf der Verwendung von AZT bei der Behandlung von Patienten lag und das Ziel zahlreicher Studien über ihre Anwendung war.
In diesem Sinne ist es wichtig zu erwähnen, dass die Neupositionierung alter Medikamente, die bereits für die antivirale Behandlung verwendet wurden, eine gute Strategie ist, da Nebenwirkungen, Dosierung, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und das Sicherheitsprofil (GAUTRET et al,2020) bereits bekannt sind. So haben einige Studien eine synergistische Wirkung der Kombination von HCQ und AZT vorgeschlagen, vor allem, weil dieses Makrolid nachweislich in vitro gegen Zika- und Ebola-Viren aktiv ist, zusätzlich zur Verhinderung schwerer Infektionen der Atemwege bei der Verabreichung an Patienten mit Virusinfektion (GAUTRET et al., 2020), sowie ein Therapieschema der Kombination von AZT mit Chloroquin (CQ) bei der Behandlung von Malaria in Fällen von Chloroquin-Resistenz verwendet wurde. , und eine Synergie dieses In-vitro-Effekts wurde ebenfalls berichtet (COOK et al, 2006).
AZT wirkt überwiegend als bakteriostatisch und verhindert die Vermehrung des Mikroorganismus. Während der COVID-19-Pandemie war es jedoch Gegenstand zahlreicher Debatten und Kontroversen, insbesondere in der Hypothese seiner Verwendung im Zusammenhang mit HCQ aufgrund antiviraler Wirkungen, die in vitro nachgewiesen wurden (CAVALCANTI et al., 2020).
In erster Linie ist AZT für die Behandlung von Infektionen der unteren Atemwege, einschließlich Bronchitis und Lungenentzündung, Haut- und Weichteilinfektionen, akute Otitis Media, Infektionen der oberen Atemwege, einschließlich Sinusitis und Pharyngitis/Tonsillitis (ASTRO, 2015).
Es wird auch bei leichtem oder mittelschwerem Typhus aufgrund von Organismen angewendet, die gegen mehrere Antibiotika resistent sind, zur Behandlung oder Prophylaxe von Mycobacterium avium-intracellulare-Infektionen bei AIDS-Patienten (BAKHEIT et al., 2014), zusätzlich zu vermutlich unkomplizierter nicht-Gonokokken-Urethritis von C. trachomatis und zur Vorbeugung von bakterieller Endokarditis bei Patienten mit zahnärztlichen Eingriffen, bei denen ein hohes Risiko für Endokarditis, Keuchhusten und mykobakterielle Infektionen besteht, bei Patienten, die gegen β-Lactam-Erreger allergisch sind (JOINT FORMULARY COMMITTEE, 2009; MORENO et al., 2009) ).
Bei sexuell übertragbaren Krankheiten bei Männern und Frauen, insbesondere während der Schwangerschaft, wenn Tetracyclinstämme kontraindiziert sind, wurde AZT bei unkomplizierten Genitalinfektionen aufgrund von Chlamydia trachomatis und Neisseria gonorrhoeae, Krebsbehandlung aufgrund von Haemophilus ducreyi und Granulom Inguinal- oder Geschlechtsvedunolomom (ASTRO, 2015; BAKHEIT et al, 2014; MORENO et al, 2009). AZT wurde auch für die Behandlung anderer Pathologien zusätzlich zu seiner antimikrobiellen Wirkung untersucht, viele befinden sich noch in der Studienphase, aber positive Ergebnisse wurden bei der Behandlung von Gastroparese und gastrointestinaler Unähnlichkeit beobachtet (RANG und DALE, 2007; SWEETMAN, 2009), spät aufgehendes Asthma (MOSHIREE et al, 2010), unkomplizierte Falciparum-Malaria, in Kombination mit Artesunat oder Chinin (CHINI et al, 2012), Zahnfleischhyperplasie, bei Verbindung mit Cyclosporin, insbesondere bei Verabreichung zu Beginn des Prozesses (GÓMEZ et al,1997).
Mukoviszidose mit Langzeitanwendung von AZT hat Hinweise auf eine Verringerung des Lungenfunktionsrückgangs und der Exazerbationsrate gezeigt, wahrscheinlich durch Dasminatorialfilm Pseudomonas aeruginosa (HURT und BILTON, 2012). Darüber hinaus wurde die Verwendung von AZT bei der Prävention von ischämischen Herzerkrankungen untersucht, basierend auf einem vorgeschlagenen Zusammenhang zwischen Arteriosklerose und Chlamydophila pneumoniae Infektion. Obwohl die vorläufigen Ergebnisse einiger Pilotstudien vielversprechend waren, waren Langzeitstudien an einer großen Anzahl von Patienten frustrierend, haben keine ischämischen Ereignisse verringert und auch keinen klinischen Nutzen erbracht (MORENO et al, 2009; NOEDL et al., 2006). AZT wurde auch für die Behandlung von COVID – 19 untersucht, sowohl für seine antibiotische Wirkung, wenn Patienten bakterielle Infektion haben, sowie für seine mögliche antivirale Wirkung.
3.2 PHARMAKOLOGIE
In Bezug auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von AZT, die Absorption, Verteilung und Elimination umfassen. Nach oraler Verabreichung beim Menschen, AZT ist weit verbreitet im ganzen Körper, mit Bioverfügbarkeit von etwa 37%, und kann seine Bioverfügbarkeit um 50% reduziert haben, wenn in Form von Kapseln und nach einer wesentlichen Mahlzeit verabreicht. Die Zeit, die benötigt wird, um Plasmakonzentrationsspitzen zu erreichen, beträgt 2 bis 3 Stunden (BAKHEIT et al, 2014; MORENO et al, 2009).
AZT hat eine umfangreiche Verteilung in Geweben und hohe Konzentrationen von Medikamenten in Zellen (einschließlich Phagozyten), was zu viel höheren Konzentrationen von Medikamenten in Geweben oder Sekreten im Vergleich zu gleichzeitigen Serumkonzentrationen führt. In experimentellen Tiermodellen werden bei aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen von AZT freigesetzt als bei nicht stimulierten Phagozyten, was dazu führt, dass hohe Konzentrationen von AZT an den Infektionsstellen freigesetzt werden (BAKHEIT et al. 2014; MORENO et al, 2009; ASTRO, 2015).
Bei oraler Verabreichung wird AZT schnell absorbiert und im ganzen Körper weit verbreitet, mit Ausnahme des Gehirns und der Zerebrospinalflüssigkeit (BAKHEIT et al, 2014; MORENO et al, 2009). AZT-Spiegel in Geweben ist bis zu 50-mal die maximale Konzentration im Plasma beobachtet, nach pharmakokinetischen Studien am Menschen. (YANG et al, 2009; ASTRO, 2015)
Makrolide, eine Klasse, zu der AZT gehört, drücken ihre Aktivität als Antibiotika aus, indem sie an RNAr 23S der ribosomalen Untereinheit 50S von Mikroorganismen binden, die die Proteinsynthese blockieren, indem sie den Transpeptidation/Translokationsschritt hemmen (ASTRO, 2015; MATZNELLER et al, 2013). Die Zellen sind deutlich durchlässiger für die ionisierte Form des Arzneimittels, was wahrscheinlich die Zunahme der antimikrobiellen Aktivität in alkalischen pH-Wert erklärt.
Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass Makrolide zusätzlich zu ihrer antimikrobiellen Aktivität zur Verhinderung einer bakteriellen Superinfektion, wodurch eine durch SARS COV-2 verursachte Virusinfektion abgeschwächt wird, entzündungshemmende und antivirale Eigenschaften aufweisen (JOHNSTON, 2006).
In diesem Sinne wird in Bezug auf den Mechanismus der antiviralen Wirkung die wiederkehrende Assoziation von AZT mit HCQ beobachtet, da sie auf ähnliche Weise wirken und die sogenannte “Arzneimittelinteraktion” durchführen, die in diesem Fall die potenziert Wirkung von Drogen im Kampf gegen COVID-19. Einige Studien bestätigen auch die Überschneidung der Wirkungsweise von AZT in Bezug auf HCQ. Studien behaupten, dass diese Medikamente eine Änderung des pH-Werts in intrazellulären Organellen verursachen, insbesondere im Golgi-Apparat. Die Abnahme der endosomalen Ansäuerung führt somit zu einer Störung der Glykosylierung des ACE2-Rezeptors mit dem SARS-COV-2-Virus-S-Protein, wodurch der Eintritt und die Verbreitung von Viren blockiert werden (POSCHET et al., 2020).
Frühere Studien haben gezeigt, dass AZT gegen Viren vorgeht, die frühere Ausbrüche wie Ebola und Zika verursachen (ANDRIANI et al, 2020; GAUTRET et al,2020). Darüber hinaus zeigte dieses Medikament Wirksamkeit bei der Verhinderung der Progression zu schwereren Virusinfektionen der Atemwege (BACHARIER et al, 2015; GAUTRET et al,2020). Dies ergibt sich aus einer positiven Regulierung von Interferon (IFN) I und IFN III. (ANDREANI et al, 2020; LI, et al, 2019).
Obwohl In-vitro-AZT dieses Potenzial hat, die Viruslast von SARS COV-2 zu reduzieren, bleibt dieses Merkmal in der Praxis nicht bestehen (GAUTRET et al, 2020; TOURET et al,2020). Jüngste Studien an Patienten mit COVID-19 zeigen, dass die Anwendung von AZT mit HCQ keine Verbesserung des klinischen Status bewirkt hat (CAVALCANTI et al., 2020). Unter diesen Studien ist eine retrospektive Kohortenstudie von 1.438 Patienten, die im Großraum New York stationär behandelt wurden, einschließlich AZT in einer Gruppe, HCQ in einer anderen Gruppe und die dritte, die von beiden assoziierten Medikamenten medikamentös behandelt wird. Am Ende wurde der Schluss gezogen, dass keine der Alternativen zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Patientenbilder führte (ROSENBERG et al,2020).
Eine weitere Studie, die dieses Mal in verschiedenen medizinischen Zentren in Brasilien durchgeführt wurde, bewertete 504 Patienten, deren Tests SARS COV-2 Infektion bestätigten. In dieser Gruppe wurde die zweite ebenfalls in drei Gruppen eingeteilt, wobei die erste Kontrollgruppe war, die zweite wurde nur mit Hydroxychloroquin medikamentös behandelt und diese verwendete die damit verbundene Hydroxychloroquin-Therapie mit AZT, und wiederum wurde keine Verbesserung des klinischen Status von Patienten mit dem Medikament in Bezug auf die Placebo-Gruppe beobachtet (CAVALCANTI et al., 2020). Schließlich zeigte eine relevante Studie, die in verschiedenen medizinischen Zentren in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, dass AZT und HCQ nicht nur keine Verbesserung des klinischen Status von Patienten verursachten, sondern auch wenig oder kaum relevant für die Verringerung des Risikos einer mechanischen Beatmung von Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden (MAGAGNOLI et al., 2020).
Darüber hinaus wird diese Klasse von Medikamenten als immunmodulatorische Medikamente bei verschiedenen Atemwegserkrankungen bewertet. Forschung behauptet, dass seine Auswirkungen im Zusammenhang mit erhöhter Sekretion von entzündungshemmenden Zytokinen aus neutrophiler Aktivität durch Hemmung ihrer Migration zu Entzündungsstellen, sowie Hemmung der Synthese und Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen (GOOD et al, 2012; ZAROGOULIDIS et al,2012).
In diesem Sinne haben Studien gezeigt, dass diese immunmodulatorische Wirkung von AZT und HCQ während der Zellbeteiligung auftritt, insbesondere bei der Hemmung des ICAM1-Moleküls und der Entwicklung von Zytokinen wie Interleukins (IL) – 6 und IL- 8 von Rhinovirus in Lungenepithelzellen (JANG et al, 2006). Darüber hinaus können sie die Degranulation von Leukozyten hemmen, eosinophile Entzündungen reduzieren, phagozytose Makrophagen aktivieren und den Schleimweg erhöhen, die Schleimproduktion in vivo und in vitro verringern (BARKER et al, 2015; BEIGELMAN et al, 2009; GOOD et al, 2012; ZAROGOULIDIS et al,2012). Obwohl es viele Studien zu diesem Thema gibt, ist die Indikation von AZT, solche immunmodulatorischen Maßnahmen als Reaktion auf SARS COV-2-Infektionen zu erreichen, immer noch etwas umstritten (JOHNSTON et al, 2006; SOUTHERN et al,2012).
4. POSITIONIERUNG NATIONALER UND INTERNATIONALER MEDIZINISCHER EINRICHTUNGEN
Die Unsicherheiten bezüglich der Behandlung von Patienten in der Pandemie durch SARS-VOC-2 im Jahr 2020 wurden sicherlich viel diskutiert. Die Verwendung mehrerer Medikamente und Protokolle zur Behandlung und Prophylaxe von COVID-19 wurde in Betracht gezogen und Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit dieser Therapien zu überprüfen. Eines der in Betracht gezogenen Medikamente war AZT, in vielen Fällen im Zusammenhang mit HCQ und CQ. Obwohl es nicht viele Beweise für diese Medikamente gab, wurde diese Kombination vom Gesundheitsministerium (MS) im Mai für erwachsene Patienten mit leichten bis schweren Fällen empfohlen, wobei die frühzeitige Verabreichung, dh in den ersten Tagen der Symptome, betont wurde (BRASIL, 2020a; UFRGS, 2020).
Die Brasilianische Ärztekammer (AMB) veröffentlichte im März 2020 eine Position zur Anwendung von AZT+HCQ/CQ, in der sie den Mangel an wissenschaftlichen Beweisen für dieses Verhalten hervorhob, da viele der Studien, die zu dieser Zeit durchgeführt wurden, keine zuverlässigen wissenschaftlichen Kriterien hatten, da sie partielle, nicht randomisierte oder in vitro Forschung waren. Darüber hinaus wird die Berücksichtigung der medizinischen Autonomie in dieser Mitteilung des MBA hervorgehoben, insbesondere im Hinblick auf die Durchführung schwerer und lebensbedrohlicher Fälle (AMB, 2020).
Die Position der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zu diesem Thema war vorsichtiger, und in der “Interim Guidance” vom Mai wurde zum Ausdruck gebracht, dass die Verabreichung von antiviralen Medikamenten, immunmodulatorischen Medikamenten, Kortikosteroiden, unter anderem für die klinische Forschung reserviert werden sollte und dass die damals verfügbaren Daten unzureichend und von geringer wissenschaftlicher Qualität waren, um jede Art von wirksamer Behandlung für COVID-19 vorzuschlagen. Die WHO weist auch darauf hin, dass viele dieser Medikamente, einschließlich der AZT+HCQ/CQ-Kombination, Nebenwirkungen haben, die in Betracht gezogen werden müssen, so dass diese experimentelle Anwendung für einige Patienten schädlich sein kann (WHO, 2020).
In der zweiten Juniwoche veröffentlichte die MS eine neue Informationsnotiz, die die im Mai ersetzte. Sie befürwortete auch eine frühzeitige Behandlung und wies auf die Verwendung der Kombination AZT + HCQ / CQ neben Erwachsenen, pädiatrischen Patienten und schwangeren Frauen mit leichten Erkrankungen hin mittelschwer oder schwer (BRASILIEN, 2020b). Ende Juni veröffentlichte die brasilianische Gesellschaft für Infektionskrankheiten (SBI) ihre Position zur frühen medikamentösen Therapie und hob hervor, dass doppelblinde, randomisierte klinische Studien keinen Nutzen aus der Verwendung von HCQ / CQ oder AZT bei kritisch kranken Patienten gezeigt haben (SBI, 2020).
In Bezug auf die Verwendung von AZT und anderen Medikamenten zur COVID-19-Prophylaxe wird diese Praxis von der SBI, der Brasilianischen Gesellschaft für Pulmonologie und Tisiologie (SBPT) und der WHO abgeraten. Die SBPT nahm Ende Juni Stellung und warnte, dass es keine wissenschaftlichen Beweise gibt, die die Verwendung von Medikamenten unterstützen, um die Installation der Krankheit zu verhindern. Darüber hinaus ist AZT ein Antibiotikum, so gibt es keine Indikation für seine Verwendung bei viralen Infektionen, mit der Möglichkeit, die Auswahl von resistenten Bakterienstämmen zur Verfügung zu stellen (SBI, 2020; SBPT, 2020; NIH, 2020a).
Darüber hinaus behaupten international andere Gesundheitsorganisationen wie die Panamerikanische Gesundheitsorganisation (OPAS), die Centers for Disease Control and Prevention (CDC), das U.S. National Institute of Health (NIH), dass es kein Medikament mit wissenschaftlichem Wirksamkeitsnachweis zur Behandlung oder Vorbeugung einer Infektion durch SARS-COV-2 (CDC, 2020; NIH, 2020b; OPAS, 2020).
Die Ergebnisse mehrerer randomisierter, doppelblinder klinischer Studien wurden im Laufe des Jahres 2020 veröffentlicht, und viele davon wiesen auf die Unwirksamkeit der Behandlung mit HCQ / QC mit oder ohne AZT hin. Die von brasilianischen Wissenschaftlern durchgeführten und im Juli bzw. Oktober veröffentlichten Studien “Coalizão I” und “Coalizão II” zeigten keine Unterschiede in der klinischen Entwicklung von Patienten in den Gruppen, die eine Standardbehandlung verwendeten, nur HCQ / CQ oder AZT + HCQ / CQ (CAVALCANTI et al., 2020; FURTADO et al., 2020).
So veröffentlichte der SBI Ende 2020 das Dokument “Aktualisierungen und Empfehlungen zu COVID-19”, in dem betont wurde, dass es bisher keine frühzeitigen Behandlungen für die Krankheit gibt und bei Bedarf symptomatische Medikamente verschrieben werden könnten. Bald darauf erklärte das SBPT seine Unterstützung für SBI und seine Position zur Infektion durch SAR-COV-2 (SBI, 2020; SBPT, 2020).
5. MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN VON AZT AUF DIE BEHANDLUNG VON COVID-19
AZT wird im Allgemeinen von den meisten Patienten weitgehend toleriert, wobei die berichteten Nebenwirkungen eine leichte bis mittlere Intensität haben. Die häufigsten Auswirkungen beeinflussen das Magen-Darm-System, wie Magersucht, Dyspepsie, Übelkeit und Erbrechen, Blähungen, Verstopfung, unter anderem. Es gibt auch Berichte über Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel, Arthralgie, Schlaflosigkeit, Hepatitis, Hypotonie, Juckreiz, Anaphylaxie, Angst, Unruhe, Tinnitus, vorübergehende Neutropenie und Thrombozytopenie (ASTRO, 2015).
Es ist wichtig zu betonen, dass AZT als eine der möglichen Behandlungen für COVID-19 betrachtet wurde, insbesondere als Prophylaxe für sekundäre bakterielle Infektionen. Viele klinische Studien wurden durchgeführt, die die Verabreichung von AZT mit HCQ oder CQ kombinierten, um die Wirksamkeit dieser Medikamente gegen COVID-19-Infektionen zu überprüfen (SULTANA et al, 2020; ZEQUN et al., 2020).
Einige Faktoren können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, von denen eines Medikamente wie AZT, HCQ und CQ sind (REY et al, 2003; RAY et al, 2012; WU et.al 2020;). Azt hat als eine seiner bekannten Nebenwirkungen einige Störungen der Herzritmicity. Palpitationen, Arrhythmien, ventrikuläre Tachykardie und, seltener, Verlängerung des QT- und Torsades de Pointes-Intervalls (ASTRO, 2015). Darüber hinaus werden sowohl HCQ als auch CK als kardiotoxische Medikamente anerkannt, insbesondere bei längerem Gebrauch (WHITE, 2007; ZEQUN et al., 2020). Diese Änderung des QT-Intervalls bei der Anwendung dieser Medikamente tritt aufgrund der Blockade des Kaliumkanals hERG auf, und die Kombination von AZT+HCQ/CQ kann die Hemmung dieser Kanäle potenzieren und zu Arrhythmien führen (ZEQUN et al,, 2020).
Das QT-Intervall im Elektrokardiogramm umfasst die gesamte elektrische Aktivität des Herzens von der Depolarisation bis zur ventrikulären Repolarisation. Dieser Wert schwankt entsprechend der Herzfrequenz (HR), daher ist es notwendig, diese Messung gemäß der HR zu korrigieren, um die Messung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) zu erhalten. QTc wird als normal angesehen, wenn es im Bereich von ≤ 440 ms für Männer und ≤ 460 ms für Frauen liegt (WU et al., 2020).
Ein weiterer zu berücksichtigender Punkt ist, dass SARS-COV-2-Infektion allein bereits Leberschäden verursachen kann, und serumspiegel einiger Leberenzyme erhöhen kann, wie Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (RIDRUEJO und SOZA, 2020; ZHANG et al, 2020;). AZT kann auch zu einer Zunahme von AST und ALT führen, aber es ist eine akute und vorübergehende Zunahme bei Patienten, die für einen kurzen Zeitraum behandelt werden. AZT Hepatotoxizität kann auch zu cholestatischer Hepatitis innerhalb von drei Wochen nach der Verwendung des Medikaments führen (OLRY et al, 2020; LIVERTOX, 2017). Diese Nebenwirkungen sollten gut analysiert werden, wenn die Verwendung von AZT bei der Behandlung von COVID-19 vorgeschlagen wird.
6. ENDGÜLTIGE ÜBERLEGUNGEN
Es ist unbestreitbar, welche Bedeutung AZT bei der Behandlung verschiedener bakterieller Erkrankungen hat, die den Menschen betreffen. Darüber hinaus werden Studien durchgeführt, um die möglichen antiviralen und immunmodulatorischen Wirkungen zu überprüfen, was immer noch sehr ungewiss ist. Obwohl dieses Medikament in vitro vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat, hat AZT in den verschiedenen weltweit durchgeführten klinischen Studien in Kombination mit oder ohne HCQ / CQ weder Wirksamkeit bei der Behandlung von leichten bis schweren Fällen noch als Prophylaxe für COVID-19 gezeigt. Obwohl die endgültigen Ergebnisse der Forschung zur Wirksamkeit dieser Anwendung nicht veröffentlicht wurden, haben einige Länder, einschließlich Brasilien, frühzeitig Protokolle erstellt und die Verwendung der Kombination AZT + HCQ / CQ für alle Arten von Fällen empfohlen, wobei die von mehreren empfohlene Vorsicht ignoriert wurde Gesundheitsorganisationen. nationale und internationale Gesundheit. Während dieser Zeit gab es auch Studien, die sich mit den möglichen Nebenwirkungen befassten, die solche Medikamente verursachen könnten. Die Verlängerung des QTc-Intervalls war besonders bei Patienten mit Risikofaktoren bemerkenswert. Ende 2020, mit der Veröffentlichung mehrerer doppelblinder und randomisierter klinischer Studien, kann gesagt werden, dass die Verabreichung von AZT + HCQ / CQ keine Verbesserung der klinischen Entwicklung von Patienten fördert. Diese ganze Situation während der COVID-19-Pandemie unterstrich die Bedeutung einer gut konzipierten und durchgeführten Wissenschaft. Für die Verwendung von AZT zur Behandlung anderer Krankheiten als bakterieller Infektionen, bei denen die Wirksamkeit bereits wissenschaftlich nachgewiesen wurde, müssen weitere Studien durchgeführt werden.
VERWEISE
ANDREANI, Julien et al. In vitro testing of combined hydroxychloroquine and azithromycin on SARSCoV-2 shows synergistic effect. Microbial Pathogenesis, v. 145, p. 01-04, abr. 2020.
ASSOCIAÇÃO MÉDICA BRASILEIRA (AMB). Posição da AMB sobre o uso da Hidroxicloroquina e Azitromicina no Combate ao Covid-19. 21 de março de 2020. Disponível em: <https://amb.org.br/wp-content/uploads/2020/03/OF.DIR_.042.2020-POSI%C3%87%C3%83O-DA-AMB-SOBRE-O-USO-DA-HIDROXICLOROQUINA.pdf>. Acesso em: 12/01/2021.
ASTRO: comprimidos. Responsável Técnica: Maria Benedita Pereira. São Paulo: Eurofarma, 2015. Bula de remédio.
BACHARIER, Leonardo B. et al. Early Administration of Azithromycin and Prevention of Severe Lower Respiratory Tract Illnesses in Preschool Children With a History of Such Illnesses: A Randomized Clinical Trial. JAMA, v. 314, n. 19, p. 2034–2044, nov. 2015.
BAKHEIT, A. H. H.; AL-HADIYA, B. M. H.; ABD-ELGALIL, A. A. (2014). Azithromycin. In: BRITTAIN, Harry G. Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. Elsevier, 2014, cap. 01, p. 01–40.
BARKER, Pierre M et al. Effect of macrolides on in vivo ion transport across cystic fibrosis nasal epithelium.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, v. 171, n. 8, p. 868-871, 2005.
BEIGELMAN Avraham et al. Azithromycin attenuates airway inflammation in a noninfectious mouse model of allergic asthma. Chest, v. 136, n. 2, p. 498-506, 2009.
BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Orientações do Ministério da Saúde para Manuseio Medicamentoso Precoce de Pacientes com Diagnóstico da COVID-19. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2020a, 19 p. Disponível em: <https://docs.bvsalud.org/biblioref/2020/05/1096794/orientacoes-manuseio-medicamentoso-covid19.pdf>.
BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Orientações do Ministério da Saúde para Manuseio Medicamentoso Precoce de Pacientes com Diagnóstico da COVID-19. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2020b, 36 p. Disponível em: <http://antigo.saude.gov.br/images/pdf/2020/August/12/COVID-11ago2020-17h16.pdf>. Acesso em: 12/01/2021.
CAVALCANTI, Alexandre B. et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. The New England Journal of medicine, v. 383, n. 21, p. 2041-2052, set. 2020.
CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (CDC). Interim infection prevention and control recommendations for healthcare personnel during the Coronavirus Disease 2019 Pandemic. Georgia; 4 de novembro de 2020. Disponível em: <https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/infection-control-recommendations.html> . Acesso em: 12/01/2021.
CHINI, Payam et al. Effect of azithromycin on small bowel motility in patients with gastrointestinal dysmotility. Scandinavian Journal of Gastroenterology, v. 47, n. 4, p. 422-427, 2012.
COOK, Jack A. et al. Lack of a pharmacokinetic interaction between azithromycin and chloroquine. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, v. 74. ed. 3, p. 407-412, 2006.
FURTADO, Remo HM et al. Azithromycin in addition to standard of care versus standard of care alone in the treatment of patients admitted to the hospital with severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): a randomised clinical trial. The Lancet, v. 396, n. 10256, p. 959-967, 2020.
GAUTRET, Philippe et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International journal of antimicrobial agents, v. 56, n.1, p. 01-06, 2020.
GÓMEZ, E. et al. Treatment of cyclosporin-induced gingival hyperplasia with azithromycin. Nephrology Dialysis Transplantation. v. 12, n. 12, p. 2694–2697, 1997.
GOOD, James T; ROLLINS, Donald; MARTIN, Richard J. Macrolides in the treatment of asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine, v. 18, n.1, p. 76-84, 2012.
HURT, Katharine; BILTON, Diana. Cystic Fibrosis. Medicine, v. 40, n.. 5, p. 273–276, 2012.
INSTITUTO NACIONAL DE DIABETES E DOENÇAS DIGESTIVAS E RENAIS. Azithromycin. In: LiverTox Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda, 2017. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548434/>. Acesso em: 12/01/2021.
JANG, Y.J., KWON, H-J.; LEE, B-J. Effect of clarithromycin on rhinovirus-16 infection in A549 cells. European Respiratory Journal, v. 27, p. 12–19, 2006.
JOHNSTON, Sebastian L. Macrolide antibiotics and asthma treatment. Journal of Allergy and Clinical Immunology, v. 117, n. 6, p. 1233-1236, jun 2006.
JOINT FORMULARY COMMITTEE. British National Formulary, British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London, 57 ed. 2009.
LI, Chunfeng et al. Azithromycin Protects against Zika virus Infection by Upregulating virus-induced Type I and III Interferon Responses. Antimicrobial agents and chemotherapy, v. 63, n.12, p.1-14, dec. 2019.
LIVERTOX: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Azithromycin. [Updated 2017 Aug 8]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548434/>. Acesso em 01/02/2021.
MAGAGNOLI, Joseph et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. MedRXiv, p. 01-27, abr. 2020.
MATZNELLER, Peter et al. Blood, tissue, and intracellular concentrations of azithromycin during and after end of therapy. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 57, n. 4, p. 1736-1742, 2013.
MORENO, Andréia de Haro; SILVA, Maria Fernanda Conz da; SALGADO, Hérida Regina Nunes. Stability study of azithromycin in ophthalmic preparations. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, São Paulo, v. 45, n. 2, p. 219-226, jun. 2009.
MOSHIREE, Baharak et al. Comparison of the effect of azithromycin versus erythromycin on antroduodenal pressure profiles of patients with chronic functional gastrointestinal pain and gastroparesis. Digestive Diseases and Sciences, v. 55, n. 3, p. 675-683, 2010.
NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH UNITED STATES (NIH). COVID-19 Treatment Guidelines Panel: Prevention and Prophylaxis of SARS-CoV-2 Infection. Bethesda; última atualização 17 de dezembro de 2020a. Disponível em: <https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/prevention-of-sars-cov-2/>. Acesso em: 12/01/2021.
NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH UNITED STATES (NIH). COVID-19 Treatment Guidelines Panel: Therapeutic Management of Patients with COVID-19. Bethesda; última atualização 03 de dezembro de 2020b. Disponível em: <https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-management/>. Acesso em: 12/01/2021.
NOEDL,Harald et al. Azithromycin combination therapy with artesunate or quinine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in adults: A randomized, phase 2 clinical trial in Thailand. Clinical Infectious Diseases, v.43, n. 10, p. 1264–1271, 2006.
OLRY, Alexandre et al. Drug-Induced Liver Injury and COVID-19 Infection: The Rules Remain the Same. Drug Safety, p. 01-03, jun 2020.
PAN AMERICAN HEALTH ORGANIZATION (OPAS), World Health Organization. Ongoing living update of potential COVID-19 therapeutics: summary of rapid systematic reviews. Washington; 30 de outubro de 2020. Disponível em: <https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/52719/PAHOIMSEIHCOVID-19200027_eng.pdf?sequence=8&isAllowed=y> . Acesso em: 12/01/2021.
POSCHET, Jens F.; PERKETT, Elizabeth A.; TIMMINS, Graham S. Azithromycin and ciprofloxacin have a chloroquine-like effect on respiratory epithelial cells. BioRxiv, p. 01-21, mar. 2020.
RANG, Humphrey P & DALE, Maureen M. Rang and Dale’s Pharmacology. Elsevier, 6ed., 2007.
RAY, Wayne A. et al. Azithromycin and the Risk of Cardiovascular Death. The New England Journal of medicine, v. 366, p. 1881-1890, 2012.
REY, Ludmilla Daru et al. Prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma em pacientes reumáticos usando antimaláricos. Revista Brasileira de Reumatologia, São Paulo, v. 43, n. 5, p. 275-278, out. 2003.
RIDRUEJO, Ezequiel; SOZA, Alejandro. The liver in times of COVID-19: What hepatologists should know. Annals of Hepatology, v. 19, p. 353–358, jul. 2020.
ROSENBERG, Eli S. et al. Associação do tratamento com hidroxicloroquina ou azitromicina com mortalidade hospitalar em pacientes com COVID-19 no estado de Nova York. JAMA, v. 323, n. 4, p. 2493-2502, 2020.
SOCIEDADE BRASILEIRA DE INFECTOLOGIA (SBI). Informe da Sociedade Brasileira de Infectologia Sobre o Novo Coronavírus N° 15: Uso de Medicamentos para Covid-19. 30 de junho de 2020. Disponível em: <https://infectologia.org.br/wp-content/uploads/2020/07/Informe-15-uso-de-medicamentos-para-covid-19.pdf>. Acesso em: 12/01/2021.
SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA (SBPT). Posicionamento da SBPT acerca da profilaxia e tratamento da COVID-19. 29 de junho de 2020. Disponível em:< https://sbpt.org.br/portal/wp-content/uploads/2020/06/Profilaxia-e-tratamento-COVID-19.pdf>. Acesso em 01/02/2021.
SOUTHERN, Kevin W. et al. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, v. 11, n. 11, p. 2012.
SULTANA, Janet et al. Azithromycin in COVID-19 Patients: Pharmacological Mechanism, Clinical Evidence and Prescribing Guidelines. Drug safety, v. 43, n. 8, p. 691–698, jul. 2020.
SWEETMAN, Sean C. Martindale: The Complete Drug Reference. Grã Britanha: Pharmaceutical Press, 36ed., 2009.
TOURET, Franck et al. In vitro screening of a FDA approved chemical library reveals potential inhibitors of SARS-CoV-2 replication. Nature Research: Scientific Reports, v. 10, n. 13093, 2020.
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL (UFRGS). Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia. TelessaúdeRS: Existe algum tratamento específico para COVID-19? Porto Alegre: TelessaúdeRS-UFRGS; nov. 2020. Disponível em: <https://www.ufrgs.br/telessauders/posts_coronavirus/existe-algum-tratamento-especifico-no-tratamento-da-infeccao-por-covid-19/>. Acesso em: 12/01/2021.
WHITE, Nicholas J. Cardiotoxicity of antimalarial drugs. The Lancet Infectious Diseases, v. 7, n. 8, p. 549–558, 2007.
WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Azithromycin. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard, 2021. Disponível em: <https://covid19.who.int/>. Acesso em: 12/01/2021.
WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Clinical Management of COVID-19: Interim Guidance. Geneva; 27 de maio de 2020. Disponível em: <https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-covid-19>. Acesso em: 12/01/2021.
WU, Tan Chen et al. Controle do Intervalo QT para Prevenção de Torsades de Pointes Durante uso de Hidroxicloroquina e/ou Azitromicina em Pacientes com COVID 19. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, São Paulo, v. 114, n. 6, p. 1061-1066, jun. 2020.
YANG, Zi Yi; WANG, Lin; TANG, Xing. Determination of azithromycin by ion-pair HPLC with UV detection. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. v. 49, n. 3, p. 811-815, 2009.
ZAROGOULIDIS, Paul, et al. Macrolides: From in vitro anti-inflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases. European Journal of Clinical Pharmacology, v. 68, p. 479–503, 2012.
ZEQUN, Zheng et al. Off-label use of chloroquine, hydroxychloroquine, azithromycin and lopinavir/ritonavir in COVID-19 risks prolonging the QT interval by targeting the hERG channel. European Journal of Pharmacology, v. 893, p. 01-09, dez. 2020.
ZHANG, Chao; SHI, Lei; WANG, Fu Sheng. Liver injury in COVID-19: management and challenges. The Lancet Gastroenterology and Hepatology, v. 5, n. 5, p. 428-430, mai. 2020.
[1] PhD in Pathologie versucht und verglichen.
[2] Studenten des Medical Course von FM.
[3] Studenten des Medical Course von FM.
[4] Studenten des Medical Course von FM.
[5] Studenten des Medical Course von FM.
[6] Studenten des Medical Course von FM.
[7] Studenten des Medical Course von FM.
Eingereicht: Februar 2021.
Genehmigt: April 2021.
