Melatonina e Peixes: Uma Revisão

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DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/biologia/melatonina-e-peixes
Melatonina e Peixes: Uma Revisão
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DIAS, Cláudio Alberto Gellis de Mattos [1], FECURY, Amanda Alves [2], OLIVEIRA, Euzebio de [3], SANTOS, Bruno Rodrigues dos [4], MANSUR, Bruno de Matos [5], DENDASCK, Carla Viana [6], JUNIOR, Amauri Gouveia [7]

DIAS, Cláudio Alberto Gellis de Mattos; et.al. Melatonina e Peixes: Uma Revisão. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Edição 9. Ano 02, Vol. 04. pp 140-158, Dezembro de 2017. ISSN:2448-0959

Resumo

Desde o surgimento da vida no planeta os seres vivos estão sujeitos a ciclos ambientais. Mecanismos internos regulam o ritmo biológico do ser vivo, gerando impulsos e sincronizando a atividade dos seus sistemas com o ciclo de luminosidade e escuridão do meio ambiente. O sistema utiliza vias de saída nervosa para demandar variações fisiológicas e comportamentais no sujeito. Nos vertebrados o neurohormônio melatonina parece ser a principal via bioquímica de saída dos relógios biológicos, conduzindo a informação rítmica a todo o organismo. Esta revisão tem por objetivo fazer um levantamento na literatura sobre melatonina e sua correlação com peixes e com o zebrafish, Danio rerio. A melatonina, tanto endógena como exógena, influencia o ciclo circadiano de peixes, incluindo o zebrafish. A fisiologia (desenvolvimento, sono, alimentação, memória, reprodução) e o comportamento (aprendizado, ansiedade) do Danio rerio são afetadas por esse neurohormônio.

Palavras-chave: Melatonina, Peixes, Zebrafish, Danio rerio.

Introdução

Desde o surgimento da vida no planeta os seres vivos estão sujeitos a ciclos ambientais. Regimes de luminosidade e escuridão, ciclos lunares e ciclo de marés são causados pelos movimentos de translação e rotação da Terra (Cymborowski, 2010; Rocha, Araújo et al., 2011).

A fisiologia de um ser vivo tem a propriedade de variar de acordo com o tempo. O peristaltismo, os batimentos cardíacos, as ondas elétricas na transmissão nervosa, a respiração, o ciclo menstrual em mamíferos, a temperatura central em homeotermos e a reprodução são exemplo de variações que obedecem a ciclos internos próprios (Lahiri, Vallone et al., 2005; Dias, 2010; Barrera-Mera, 2012). Essa variação é denominada ritmo biológico, existindo uma forte associação entre ela e os períodos de luminosidade/escuridão do meio ambiente. Os períodos luminosos e escuros sinalizam para que o ritmo biológico dos seres vivos se sincronize com as 24 horas de um dia. O ritmo biológico é chamado circadiano (cerca de um dia – 20 a 28 horas) porque obedece as sinalizações ambientais deste período de tempo (Neves, Morioka et al., 2000; Pereira, Tufik et al., 2009; Cymborowski, 2010).

Os sinalizadores externos ou Zeitgebers (“doadores de tempo” ou arrastadores) fazem com que os ritmos biológicos internos funcionem sincronizados ao meio ambiente (homeostase reativa) (Sousa, Cruz-Machado et al., 2008; Cymborowski, 2010; Baldomero, 2011; Cavallari, Frigato et al., 2011). A capacidade de coordenar seus próprios ciclos fisiológicos e também coordená-los com os ciclos ambientais são importantes para ajudar a regular as atividades dos seres vivos, tanto unicelulares como pluricelulares (Bell-Pedersen, Cassone et al., 2005; Barrera-Mera, 2012).

Os ritmos circadianos se mantêm mesmo com a ausência de sinalização externa ao ser vivo (livre-curso). Há fatores celulares e fisiológicos próprios que os fazem acontecer, independente do meio ambiente (Li, Temple et al., 2005). Esse ciclo interno (ritmo biológico ou circadiano) pode não corresponder ao ciclo do ambiente, permitindo assim uma antecipação do funcionamento fisiológico (homeostase preditiva) (Sousa, Cruz-Machado et al., 2008; Dias, 2010; Baldomero, 2011), como, por exemplo, na liberação de cortisol e no aumento da temperatura central em humanos (na preparação do despertar de períodos de sono ou repouso) (Neves, Morioka et al., 2000; Baldomero, 2011). Essa antecipação permite que o ser vivo se prepare para  mudanças ambientais relacionadas com variações na quantidade de luz ou mudanças na temperatura do seu habitat (Sousa, Cruz-Machado et al., 2008), que são situações importantes para a manutenção e adaptação da sua espécie (Jansen, Lopes et al., 2007; Pereira, Tufik et al., 2009; Rocha, Araújo et al., 2011).

Esta ritmicidade em livre-curso é mantida por diferentes estruturas anatômicas e por vários processos fisiológicos que funcionam de maneira integrada (Sousa, Cruz-Machado et al., 2008), chamado sistema de temporização circadiana (CTS = Circadian Timing System) (Pontes, Engelberth et al., 2010).

A luminosidade do ambiente é capaz de influenciar estruturas anatômicas e funcionais dos animais (Bayarri, Munoz-Cueto et al., 2004; Aarseth, Frøiland et al., 2010). Mecanismos internos regulam o ritmo biológico do ser vivo, gerando impulsos e sincronizando a atividade dos seus sistemas com o ciclo de luminosidade e escuridão do meio ambiente (Cardoso, Cruz et al., 2009). Essa sinalização externa necessita de vias bioquímicas e/ou biofísicas de recepção nervosa no corpo que a levem até a parte do sistema nervoso responsável pelo processamento da informação (relógio endógeno). Então o sistema utiliza uma via de saída nervosa para demandar variações fisiológicas e comportamentais no sujeito. O autocontrole é feito com feedbacks no centro nervoso regulador ou até no próprio sensor de entrada do estímulo (Cymborowski, 2010) (Figura 1).

Figura 1 - Entrada de estímulos no sujeito, processamento e saída (Adaptado de Cymborowski (2010).
Figura 1 – Entrada de estímulos no sujeito, processamento e saída (Adaptado de Cymborowski (2010).

Em organismos multicelulares existe um relógio endógeno central, localizado no cérebro, e interligado a relógios endógenos periféricos. A entrada de estímulos pode fazer com que o relógio central mande informações aos relógios periféricos, e estes provoquem modificações fisiológicas e/ou comportamentais no sujeito (Cymborowski, 2010) (Figura 2).

Figura 2 - Relógio central, relógios periféricos e múltiplas saídas (Adaptado de Cymborowski (2010).
Figura 2 – Relógio central, relógios periféricos e múltiplas saídas (Adaptado de Cymborowski (2010).

Em peixes, como o zebrafish, Danio rerio, os relógios periféricos possuem seus próprios fotorreceptores, que mantêm algum grau de dependência do relógio central (Cymborowski, 2010) (Figura 3). Algumas variações fisiológicas e comportamentais influenciadas pelos fotoperíodos externos são: atividade locomotora, comportamento de formação de cardumes, pigmentação da pele, ingestão de alimento, consumo de oxigênio e preferência térmica (Falcón, Besseau et al., 2011).

Figura 3 - Diferentes vias de entrada de estímulos em peixes (Adaptado de Cymborowski (2010).
Figura 3 – Diferentes vias de entrada de estímulos em peixes (Adaptado de Cymborowski (2010).

Nos vertebrados o neurohormônio melatonina parece ser a principal via bioquímica de saída dos relógios biológicos, conduzindo a informação rítmica a todo o organismo (Falcón, Migaud et al., 2010)

Objetivos

Este trabalho tem por objetivo fazer um levantamento na literatura sobre melatonina e sua correlação com peixes e com o zebrafish, Danio rerio.

Material e métodos

Revisão bibliográfica, relativa e atual, realizada na ferramenta de busca Periódicos Capes (http://www.periodicos.capes.gov.br/) no período de 06 maio a 20 de junho de 2014. Ao acessar o site, no item Buscar Assunto, clicou-se em Busca Avançada. À direita selecionou-se, no item Data da Publicação, a alternativa “Últimos 5 Anos”. À esquerda, no primeiro campo, foram colocados três tipos de descritores, a saber: a) melatonin; b) melatonin / fish c) melatonin / zebrafish. O descritor “a” retornou 16.857 resultados; o descritor “b” retornou 1.086 resultados; e o descritor “c” retornou 315 resultados. Como critério de inclusão foi utilizado a associação entre melatonina, peixes, e zebrafish; e um período de cinco anos. Alguns artigos que foram incluídos não se encontram no período dos últimos cincos anos por terem sido considerados relevantes pelos autores. Critérios fora desta associação foram considerados excludentes. Esta revisão foi realizada com 95 artigos que atenderam os critérios.

Melatonina

Em 1917, ao alimentar girinos com extratos de glândula pineal, notou-se a alteração da coloração de sua pele e o aparecimento de manchas escuras devido ao acúmulo de melanócitos. Isolou-se, em 1958, esta substância, então denominada melatonina. Apenas na década de 1970 a ritmicidade de sua secreção e sua influência no sono foram descritos (Illnait-Ferrer, 2012).

A melatonina (N-acetil 5-metoxitriptamina) (Figura 4) é uma molécula do grupo das indolaminas, encontrada desde organismos simples como bactérias até organismos complexos como os mamíferos (Tan, Hardeland et al., 2010; Turk, Erdal et al., 2014).

igura 4 - Molécula de melatonina (Wikimediacommons, 2011)
igura 4 – Molécula de melatonina (Wikimediacommons, 2011)

Apresenta peso molecular de 232,28g/mol e é sintetizada a partir do aminoácido essencial L-Triptofano (Figura 5). Tem no funcionamento da enzima arilalquilamina-N-acetiltransferase (AANAT) – também conhecida como serotonina-N-acetiltransferase (NAT) (Seabra e Neto, 2008) – o controle quantitativo da sua produção no organismo (Capitelli, 2007; Gonçalves, 2008; Amaral, 2009; Ben-Moshe, Foulkes et al., 2014; Kasekar, Gupta et al., 2014).

Figura 5 - Via bioquímica da síntese de melatonina a partir do aminoácido triptofano. (Dias, Fagundes et al., 2013)
Figura 5 – Via bioquímica da síntese de melatonina a partir do aminoácido triptofano. (Dias, Fagundes et al., 2013)

Essa molécula é considerada de pouca ou nenhuma solubilidade em água, sendo usualmente diluída em etanol quando usada em experimentos científicos (Díaz Rodríguez, Garnacho Gayarre et al., 2001; Zahra, Ibtissam et al., 2012; Garcia-Moreno, Calvo et al., 2013; Zhang, Zhang et al., 2013; Wang, Liu et al., 2014), porém alguns autores consideram-na solúvel em água até a concentração limite de 2,4 mg/mL a 25°C (Shida, 1993; Carnevali, Gioacchini et al., 2011; Elia, Azoulay et al., 2012; Garcia-Moreno, Calvo et al., 2013; Turk, Erdal et al., 2014).

Quando o período escuro começa, as células retinianas geram uma informação que percorre um conjunto de neurônios (eixo retino-hipotalâmico) até uma assembleia de células neuronais do hipotálamo, denominada Núcleo Supraquiasmático (NSQ), no Sistema Nervoso Central (SNC) (Detanico, 2010).  O NSQ envia, então, um estímulo até a glândula pineal que produz melatonina. O aumento da melatonina sérica induz a um gradativo feedback negativo sobre o NSQ (relógio endógeno) (Baldomero, 2011).

A secreção de melatonina se inicia a noite e atinge seu nível mais alto na madrugada, sendo inibida pela luminosidade (Akosman, Özdemir et al., 2013; Veras, Murgas et al., 2013). A molécula circula no plasma em concentração aproximada de 1nM e no líquido encefalorraquidiano em concentração de 100nM (Benítez-King, Valdés-Tovar et al., 2013) e é capaz de passar rapidamente pelas membranas celulares, atravessando com facilidade a barreira hemato-encefálica (Ferreira, Maganhin et al., 2010; Zhang, Zhang et al., 2013).

A administração de melatonina é capaz de inibir a ativação de células de defesa cerebrais (micróglia) e diminuir a produção de substâncias que ativam a inflamação (citocinas) em modelos de neuroinflamação em ratos (Benítez-King, Valdés-Tovar et al., 2013). Essa indolamina funciona como antioxidante e diminui o estress em peixes (Dias, Fagundes et al., 2013).

A melatonina participa de vários processos fisiológicos e neuronais (Arruda, 2013; Huang, Wang et al., 2013), tendo influência sistêmica no ajuste do desenvolvimento sexual, na produção de estrogênio pelas gônadas, no ciclo circadiano sono-vigília e atuando na atividade antioxidante (Vidor, 2010; Fusatto, 2012; Akosman, Özdemir et al., 2013).

Melatonina e os peixes

Em peixes, como nos mamíferos, partes do sistema nervoso estão envolvidas em mecanismos para regulação dos sistemas corporais em sintonia com o meio (Evans, 1998; Kulczykowska, Popek et al., 2010). A sincronização ocorre mediada pelos NSQ do hipotálamo do SNC, pela retina e pela glândula pineal, que secreta melatonina, importante na sensibilidade das mudanças luminosas do ambiente (Maitra, Chattoraj et al., 2013; Veras, Murgas et al., 2013).

A glândula pineal dos peixes se distingue da dos mamíferos por apresentar células fotorreceptoras parecidas morfofisiologicamente com as da sua retina. Essas células fotorreceptoras, na ausência de luminosidade, transmitem impulsos nervosos que induzem a glândula pineal a liberar o hormônio melatonina no sangue e no fluido cérebro-espinhal (Falcón, Besseau et al., 2010). As células de peixes possuem receptores específicos para este hormônio (Li, Smith et al., 2013). Parece não haver barreiras morfofisiológicas para esta indolamina, isto é, a melatonina perfunde-se rapidamente em cada célula do organismo e interage com receptores de membrana situados na superfície celular (Godson e Reppert, 1997; Pandi-Perumal, Trakht et al., 2008)

Veras, Murgas et al. (2013) sugerem que exista uma plasticidade quanto à liberação de melatonina pelo sistema circadiano de peixes teleósteos. Estas compartimentalizações circadianas existiriam devido a adaptações evolutivas aos diferentes níveis de luminosidade, cujos grupos estariam expostos. Salmões, trutas e peixes dourados quando oftalmectomizados mantiveram os níveis noturnos de melatonina no plasma, devido à sensibilidade da glândula pineal à luz. Robalos e bacalhaus oftalmectomizados apresentaram uma diminuição plasmática do nível noturno de melatonina denotando uma ação conjunta da retina e das células fotossensíveis da glândula pineal na liberação hormonal. Tilápias e bagres oftalmectomizados tiveram sua produção noturna de melatonina suprimida ou extremamente reduzida o que implicaria em uma especialização do sistema em comparação a outros teleósteos. Existiriam então três diferentes controles luminosos de liberação de melatonina em peixes.

O neurohormônio melatonina dos peixes parece estar fisiologicamente ligado à ingestão de alimentos, preferência térmica, osmorregulação, reprodução migração, crescimento, resposta ao estresse e atividade locomotora (regulação de ritmos circadianos fisiológicos e comportamentais) (Zhdanova e Reebs, 2005; Piccinetti, Migliarini et al., 2010; Navarro e Navarro, 2012; Conde-Sieira, Muñoz et al., 2014). Além disso, parece possuir propriedades antidepressivas e ansiolíticas (Zahra, Ibtissam et al., 2012; Yang, Li et al., 2013).

Em duas espécies de peixes, uma diurna e outra noturna, o hormônio melatonina foi testado para verificar sua influência na alimentação e na ritmicidade biológica, utilizando diferentes regimes de luz (períodos de doze horas de luz e doze horas de escuro e períodos com vinte e quatro horas de luz). O tratamento afetou o apetite de ambas as espécies e variou na alteração da atividade entre as espécies (López-Olmeda, Madrid et al., 2006).

Em vários animais, incluindo os peixes, a coloração do tegumento influencia na escolha de parceiros para reprodução (seleção sexual). Pigmentos denominados carotenoides estão associados a esta coloração da pele. A suplementação de melatonina aumenta significativamente a produção de carotenoides, influenciando a coloração (Tan, Hardeland et al., 2010).

O aumento da melatonina e períodos curtos de luminosidade parecem afetar a reprodução dos peixes. Em salmão macho a maturação das gônadas ocorre em fotoperíodos com menor luminosidade (dia curto). Se tratados com melatonina em fotoperíodos com maior luminosidade (dias longos) haverá uma aceleração no desenvolvimento gonadal. Em carpas a administração melatonina parece alterar a maturação gonadal, dependendo do estado reprodutivo do peixe (Zhdanova e Reebs, 2005; Maitra, Chattoraj et al., 2013).

Linguados (Solea senegalensis) foram mantidos em fotoperíodo de nove horas de luz e quinze horas de escuridão (grupo experimental) e sob mudança natural do fotoperíodo (grupo controle). Notou-se aumento da concentração de melatonina noturna no grupo controle. No grupo experimental estas mudanças sazonais não ocorreram. Quando houve alteração da produção de melatonina por manipulação do fotoperíodo, o tempo de desova avançou levemente (Oliveira, Mañanós et al., 2011).

Em peixe coelho dourado (Siganus guttatus) o período lunar parece ter influência na atividade reprodutiva, desenvolvimento de gônadas e desova. O brilho do luar em determinadas fases lunares, sendo uma fonte de iluminação natural, foi avaliado como supressor da síntese de melatonina pineal e melatonina plasmática. A luz da lua e o índice de melatonina seriam então responsáveis por sinalizar o período do ciclo reprodutivo mais propicio para o desenvolvimento das gônadas e liberação de gametas (Kashiwagi, Park et al., 2013).

Corvinas do Atlântico, como outros peixes, têm sincronização reprodutiva com o fotoperíodo ambiental. A desova ocorre no período do ano mais favorável para a sobrevivência dos filhotes. Com isso o fotoperíodo exerce um papel sinalizador para a gametogênese, muito antes da desova. Estudos com corvinas do Atlântico e melatonina, in vitro, demonstraram que baixas taxas de melatonina estimulam a liberação de hormônio luteinizante, importante para a reprodução (Falcón, Migaud et al., 2010). Estudos feitos com um bagre de água doce (Channa punctatus) indicam a possibilidade de manipular a função das gônadas com melatonina exógena. Estas respostas parecem variar de acordo com o tempo, o modo e o período da administração do hormônio. No experimento os peixes foram mantidos em fotoperíodos de 14 horas de luz por 10 horas de escuridão e receberam melatonina via intramuscular ou melatonina via hídrica. O GSI (Índice Gonadossomático = peso da gônada / 100g de peso corporal) aumentou em peixes que receberam o hormônio dissolvido no meio e diminuiu naqueles que receberam a injeção. Assim, a atuação da melatonina na reprodução parece estar ligada ao tempo e modo de exposição do peixe a ela (Renuka e Joshi, 2010).

Salmões submetidos à retirada da glândula pineal apresentaram problemas na formação da coluna e da resistência mecânica das vértebras. Isso indica a ligação entre o fotoperíodo, a melatonina, e a formação do esqueleto. O mesmo estudo sugere que a intensidade luminosa mantida acima de 20-40 lux parece garantir o bom desenvolvimento fisiológico deste peixe (Handeland, Imsland et al., 2013).

A melatonina e seus precursores (serotonina e L-triptofano) podem funcionar como um supressor de estresse em peixes. Trutas arco-íris foram testadas por 10 dias recebendo melatonina na alimentação. Foram avaliadas a ingestão de alimentos, os padrões bioquímicos e os enzimáticos. Os resultados demonstraram que a melatonina atenuou muitos dos efeitos ocasionados pelo estresse (Conde-Sieira, Muñoz et al., 2014).

Um estudo com peixe palhaço de barbatana amarela (Amphiprion clarkii) testou os efeitos da melatonina sobre o estresse oxidativo causado por emissões de luz de LEDs vermelho, verde e azul. Os efeitos foram medidos através da expressão de Arialquilamina-N-Acetyltransferase (AANAT), das atividades das enzimas antioxidantes e dos níveis plasmáticos de melatonina. A expressão, o nível de hormônio, a atividade enzimática foram mais intensos sob o efeito de luz vermelha, indicando que esta induz estresse oxidativo. Para avaliar o efeito da melatonina sobre o estresse foram realizados testes in vivo e in vitro. Todos os níveis utilizados como parâmetros do estresse foram menores com o tratamento hormonal do que sem. Então parece que a luz vermelha induz o estresse oxidativo e que o hormônio melatonina funciona como antioxidante (Shin, Lee et al., 2011).

A influência luminosa controla a produção de melatonina, hormônio capaz de influenciar níveis de agressividade em tilápias. A redução da sua produção durante a fase luminosa aumenta a agressividade influenciando na estabilidade social do cardume (Falcon, Besseau et al., 2007; Carvalho, Mendonça et al., 2013)

A melatonina pode, também, ser produzida em locais distintos da glândula pineal em peixes, como, por exemplo, no trato gastrointestinal, onde estaria relacionada à motilidade e a processos metabólicos e digestivos (Conde-Sieira, Muñoz et al., 2014). A função da melatonina no trato digestivo está intimamente relacionada com a regulação da movimentação intestinal, reduzindo a motilidade (Barajas-López, Peres et al., 1996) e a amplitude das contrações espontâneas in vitro em musculatura lisa de duodeno (Fagundes, Gonzalo et al., 2010), estando ainda envolvida com a absorção de nutrientes (Motilva, Cabeza et al., 2001). Um fato importante relatado por Bubenik (2002) passa a ideia de que o aumento da concentração de melatonina em resposta ao alimento no trato digestório desencadeia uma série de processos digestivos essenciais para um melhor aproveitamento dos nutrientes no evento denominado alimentação. Lepage, Larson et al. (2005) suportam a ideia que a ingestão do aminoácido triptofano estimula a produção de melatonina no trato digestório.

Em zebrafish, Danio rerio, a melatonina apresenta papel na homeostase de várias funções fisiológicas que dependem da sincronização cronobiológica (Lima-Cabello, Dıaz-Casado et al., 2014).

Melatonina e o zebrafish, Danio rerio

O Danio rerio, como alguns outros vertebrados não-mamíferos, pode ser utilizado como modelo para experimentos com relógio circadiano e arrastadores como a luminosidade. Sua glândula pineal, que se desenvolve durante os primeiros estágios embrionários, está localizada na superfície dorsal do cérebro anterior em uma posição central entre o telencéfalo e o teto óptico. Está ligada à porção dorsal do diencéfalo, e contém células fotorreceptoras (cones e bastonetes), sensíveis à influência luminosa, e capazes de gerar impulsos circadianos no organismo, controlando a produção de melatonina. Tecidos distintos da glândula pineal possuem capacidade de produzir melatonina e podem ser modulados por ela (relógios biológicos). Isso faz com que o zebrafish se torne um importante modelo para estudo com melatonina exógena (Laura, Magnoli et al., 2012; Li, Montgomery et al., 2012; Lima-Cabello, Dıaz-Casado et al., 2014; Ben-Moshe, Alon et al., 2014a).

O trabalho de Zhdanova, Wanga et al. (2001) demonstrou que a melatonina atua em uma via específica no zebrafish, e ajudou a esclarecer os processos químicos que envolvem a secreção e regulação de melatonina, fortalecendo este peixe como modelo vertebrado viável para este tipo de estudo. Segundo Lombardo, Giorgini et al. (2012) a melatonina exógena é capaz de aumentar o nível de melatonina cerebral em zebrafish, sugerindo uma ação em nível de SNC.

A ectotermia (pecilotermia) em peixes faz com que sua temperatura interna varie diariamente e sazonalmente. A temperatura é capaz de atuar na secreção de melatonina, por meio do funcionamento das enzimas da glândula pineal. Estudos demonstram correlação entre a temperatura fisiológica ótima do zebrafish (30°C) e o pico de produção de enzimas do metabolismo da melatonina. O fotoperíodo e a temperatura parecem determinar a produção de melatonina, definindo assim o ciclo circadiano do animal (Falcón, Migaud et al., 2010; Rath, Gothilf et al., 2014).

A melatonina atua induzindo a divisão celular de embriões de zebrafish, acelerando assim seu desenvolvimento durante o período noturno. Parece haver uma ligação entre luminosidade, expressão gênica e melatonina durante o desenvolvimento (Lima-Cabello, Dıaz-Casado et al., 2014).

Em zebrafish, a melatonina atua nos receptores de membrana celulares regulando a divisão celular, a diferenciação celular e a migração celular. Esse neurohormônio é considerado parte do sistema de desenvolvimento embrionário normal (Hassell, Reiter et al., 2013). Segundo Danilova, Krupnik et al. (2004) receptores celulares de melatonina são expressos na membrana em maior número na fase embrionária do desenvolvimento do que na fase adulta do zebrafish, e o neurohormônio estimula a mitose acelerando o desenvolvimento.

Embriões e larvas de paulistinha mantidos em um ambiente de 14 horas de luminosidade por 10 horas de escuridão produzem o hormônio melatonina 48 horas após a formação do zigoto. Mudando os embriões para ambientes com maior tempo de escuridão verificou-se que a síntese do hormônio ocorre entre 20 e 26 horas após a formação do zigoto. Como nessa fase os fotorreceptores da glândula pineal já existem e os da retina não, o controle da produção da melatonina baseada na luminosidade parece ser glandular (Kazimi e Cahill, 1999).

O zebrafish apresenta um padrão de secreção de melatonina noturno, por ter hábitos de atividade diurna. Seu período de repouso se assemelha ao padrão comportamental de sono nos mamíferos, incluindo diminuição de sensibilidade a estímulos do sistema sensorial. Este período de repouso noturno é regulado pelo sistema circadiano, e nele ocorre o aumento do tempo de percepção e a diminuição da atividade locomotora (Paciorek e Mcrobert, 2012; Lima-Cabello, Dıaz-Casado et al., 2014). Segundo (Zhdanova, 2011) peixes diurnos como o zebrafish respondem à produção de melatonina com diminuição de atividade.

O trabalho de Sigurgeirsson, Þorsteinsson et al. (2013) caracterizou a privação de sono no comportamento se sono-vigília do zebrafish levando em conta a influência luminosa na expressão gênica. Foi identificada uma regulação positiva em condições de luz para um gene (mtnr1b) que expressa um dos receptores celulares para melatonina. A regulação positiva de genes por luminosidade está relacionada a divisão celular e plasticidade sináptica.

A homeostase e o relógio circadiano regulam o sono, que parece estar envolvido na plasticidade sináptica, na aprendizagem e formação de memória. O Danio rerio é um modelo eficaz para estudo de processos fisiológicos do sono pois permite manipulações genéticas simples, imagens de circuitos nervosos e acompanhamento comportamental em períodos luminosos e escuros (Elbaz, Foulkes et al., 2013).

Em Danio rerio o aprendizado e formação de memória ocorrem mais eficientemente no período diurno. Em seu cérebro (hipocampo e corpo estriado) há receptores celulares de melatonina. A recepção deste neurohormônio é responsável pelo disparo de potenciais de ação que contribuem para a formação de memória de longo prazo. Uma distorção no período para aprendizagem ou no período normal de produção de melatonina pode interferir na formação da memória (Lima-Cabello, Dıaz-Casado et al., 2014).

Borsetti, Dean et al. (2011) investigaram como a luminosidade e a melatonina agem sobre a diferenciação neuronal no tecido adjacente à glândula pineal em cérebros de embriões de zebrafish. Embriões mantidos na escuridão apresentavam atraso na diferenciação celular e uma maior duração nos processos neuronais. Quando adicionada, a melatonina restaurava a diferenciação e a velocidade dos processos nesses embriões. A melatonina parece exercer um papel de programadora da diferenciação de neurônios nesta área cerebral do peixe.

O tratamento com melatonina também é capaz de alterar a expressão de alguns neuropeptídeos cerebrais no zebrafish, responsáveis por regular a ingestão de alimentos (Conde-Sieira, Muñoz et al., 2014). O trato gastrointestinal (TGI) de peixes, como o de muitos vertebrados, possui células produtoras de melatonina (células enterocromafins), amplamente distribuídas, o que sugere várias possíveis funções deste neurohormônio neste sistema (Lima-Cabello, Dıaz-Casado et al., 2014). Ciprinídeos, como o Danio rerio, tem poucas células enterocromafins no TGI e uma alta população de células com receptores para serotonina (5-HT). A melatonina partilha esses receptores com a serotonina (5-HT) (Velarde, Delgado et al., 2010). A exposição do zebrafish à melatonina exógena diminui sua ingestão de alimentos, não só devido à diminuição da atividade locomotora mas também pela ligação desta molécula com a leptina e a melanocortina (Lima-Cabello, Dıaz-Casado et al., 2014).

A melatonina foi estudada como moduladora do comportamento alimentar em Danio rerio. Duas doses de melatonina (100nM e 1µM) foram administradas em peixes adultos, via hídrica, por dez dias. Avaliações fisiológicas e moleculares demonstraram que a melatonina influencia a fisiologia da ingestão de alimentos ao modular, a nível molecular, a expressão gênica para a leptina. A melatonina parece integrar-se completamente ao metabolismo de regulação da ingestão de alimentos, desempenhando papel importante na regulação do apetite no zebrafish (Piccinetti, Migliarini et al., 2010; Piccinetti, Migliarini et al., 2013)

A reprodução em peixes obedece a um controle nervoso central e de órgãos do sistema endócrino. A melatonina influencia a reprodução em zebrafish. A maturação de folículos ovarianos, gametas e fecundidade têm sido descritos em experimentos com esta espécie de teleósteo, assim como em outras espécies (Maitra, Chattoraj et al., 2013; Lima-Cabello, Dıaz-Casado et al., 2014). Ela ainda sincroniza a reprodução com o ambiente, otimizando o sucesso deste comportamento (Carnevali, Gioacchini et al., 2011).

A melatonina pode não interferir diretamente nos receptores celulares de estrogênio no zebrafish, mas podem induzir mudanças e inibir a vitelogenina (proteína do sangue que fará parte do vitelo da célula-ovo) deste e de outros peixes, influenciando seu desenvolvimento (Oliveira, Duncan et al., 2010; Dang, 2014).

Estudo através de imageamento e ensaios biológicos foi conduzido com ovários de zebrafish utilizando comparação entre gônadas normais e tratadas com melatonina (doses de 100nM e 1µM). A melatonina apresentou efeito sobre as células ovarianas induzindo a absorção da proteína do sangue que fará parte do vitelo da célula-ovo e sobre a expressão dos genes envolvidos na maturação dos gametas (Giorginia, Gioacchini et al., 2012).

A melatonina exerce efeito sobre a reprodução do zebrafish. Fêmeas adultas

Expostas diariamente a doses diferentes de melatonina (100nM e 1µM), via hídrica, foram estudadas. O GSI (Índice Gonadossomático = peso da gônada / 100g de peso corporal) aumentou, assim como o aumento de vitelogenina e do número de ovos. A fecundidade aumentada foi compatível com o aumento da expressão de genes cerebrais e de hormônios ligados à reprodução (Carnevali, Gioacchini et al., 2011).

A produção de melatonina está ligada a luminosidade do ambiente. Alterações nesta luminosidade influenciam a produção do neurohormônio que consequentemente afeta a homeostase comportamental. Larvas de zebrafish tem sua atividade locomotora diminuída quando expostas ao período noturno, com maior produção de melatonina (Vatine, Vallone et al., 2011). Dias (2010) demonstrou a preferência do zebrafish adulto pelo lado escuro ao isolar grupos em ambientes com diferentes períodos de luminosidade. Ficou evidente também fator de arrastamento que o fotoperíodo ocasiona em grupos de zebrafish, depois testá-los em diferentes períodos, em um aquário branco/preto.

Wang, Liu et al. (2014) expuseram o zebrafish por 60 horas (três dias) a um aquário banco/preto a fim de avaliar o comportamento relativo à preferência a ambiente claro e escuro. Expuseram o peixe, no início do terceiro dia, a diferentes concentrações de melatonina (10nM, 0,001 e 0,1mM). A adição do neurohormônio (0,1mM) fez com que a proporção de preferência pelo lado preto aumentasse significativamente.

A melatonina influencia no comportamento locomotor de peixes (atividade locomotora). Esse hormônio influência de maneira variada o comportamento destes animais, dependendo do seu modo de vida e das condições de luminosidade. Em ciprinídeos, como o zebrafish, a melatonina é capaz de induzir a diminuição da atividade locomotora e aumentar o limiar de excitação (o que é considerado sono nas larvas de Danio rerio) (Falcón, Migaud et al., 2010; Maximino e Herculano, 2010; Hur, Takeuchi et al., 2012).

Conclusão

A melatonina, tanto endógena como exógena, influencia o ciclo circadiano de peixes, incluindo o zebrafish. A fisiologia (desenvolvimento, sono, alimentação, memória, reprodução) e o comportamento (aprendizado, ansiedade) do Danio rerio são afetadas por esse neurohormônio.

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[1] Biólogo. Doutor em Teoria e Pesquisa do Comportamento. Docente e Pesquisador do Instituto Federal do Amapá – IFAP.

[2] Biomédica. Doutora em Doenças Tropicais. Docente e Pesquisadora da Universidade Federal do Amapá, AP. Pesquisador colaboradora do Núcleo de Medicina Tropical da UFPA (NMT-UFPA).

[3] Biólogo. Doutor em Medicina/Doenças Tropicais. Docente e Pesquisador na Universidade Federal do Pará – UFPA.

[4] Psicólogo. Doutor em Teoria e Pesquisa do Comportamento. Docente e Pesquisador na Universidade Federal do Pará – UFPA

[5] Psicólogo. Mestre em Teoria e Pesquisa do Comportamento. Pesquisador colaborador na Universidade Federal do Pará – UFPA

[6] Doutora em Psicanálise Clínica, Pesquisadora pelo Centro de Pesquisa e Estudos Avançados.

[7] Psicólogo. Doutor em Neurociências e Comportamento. Livre Docente e Pesquisador na Universidade Federal do Pará – UFPA

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