Hiperprolactinemia em uma abordagem integrada de fatores psicológicos, fisiológicos e patológicos

REVISÃO INTEGRATIVA

PIRES, Paola Aparecida ^[1], SILVA, Marceli Milane Pereira ^[2]

PIRES, Paola Aparecida. SILVA, Marceli Milane Pereira. Hiperprolactinemia em uma abordagem integrada de fatores psicológicos, fisiológicos e patológicos. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 09, Ed. 07, Vol. 01, pp. 82-101. Julho de 2024. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/biologia/hiperprolactinemia, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/biologia/hiperprolactinemia

RESUMO

Esta revisão integrativa de literatura tem como objetivo abordar a etiologia da hiperprolactinemia para auxiliar no diagnóstico clínico e laboratorial. Foi realizada uma busca consultando bases de dados eletrônicas como PubMed e BVS. Foram incluídos estudos publicados entre janeiro de 2020 e dezembro de 2023 que abordaram aspectos clínicos desta condição. Os resultados destacaram hiperprolactinemia relacionada à infertilidade tanto em homens quanto em mulheres, manifestação neurológica, síndromes metabólicas, doenças autoimunes, hipotireoidismo, comprometimento ósseo em longo prazo e risco de transtornos mentais, especialmente em mulheres, que sofrem com mais intensidade os efeitos das alterações hormonais da prolactina. Diante disso, a interpretação do caso clínico deve ser baseada no exame físico para verificar o aumento da glândula tireoide, ganho de peso e sinais cutâneos, exame neurológico para verificar sintomas compressivos, exames laboratoriais de dosagem bioquímica, bem como exames de imagem capazes de confirmar ou descartar diagnóstico de prolactinoma, uma condição que deve ser considerada quando os níveis de prolactina estão elevados. Em conclusão, é necessário compreender as diversas causas farmacológicas, fisiológicas e patológicas da hiperprolactinemia para diagnosticar com precisão e evitar tratamento inadequado.

Palavras-chave: Hiperprolactinemia, Prolactina, Hormônios Pituitários, Lactotrófos.

1. INTRODUÇÃO

A Prolactina (PRL) é um hormônio lactogênico e um imunomodulador que aumenta a sobrevivência, estimulação e proliferação de linfócitos¹. A síntese e secreção desse hormônio é feita pela glândula pituitária, sendo sintetizado extra-hipofisariamente por outros tecidos do corpo, como a decídua, o cérebro, o tecido adiposo, os folículos da pele, as células endoteliais e as células do sistema imunológico². É liberado pela hipófise anterior e sítios extra-hipofisários como células imunes¹.

A prolactina estimula as células imunes ligando-se ao receptor de prolactina (PRL-R), que é um membro da superfamília de receptores de citocinas hematopoiéticas¹. A PRL tem efeitos inflamatórios e anti-inflamatórios no Sistema Nervoso Central (SNC)³. Está envolvida em diversas funções como regulação do estresse, equilíbrio energético, ansiedade, neurogênese, ingestão alimentar e comportamento materno². Muitas condições fisiológicas e patológicas podem resultar em excesso de PRL. A Hiperprolactinemia (HPRL) pode ser sinal de adenomas hipofisários secretores de PRL e inúmeras outras condições que envolvem o estado fisiológico, como gravidez e lactação, distúrbios sistêmicos, como insuficiência renal crônica e cirrose, ou vários tratamentos farmacológicos⁴.

Excluindo as causas conhecidas de hiperprolactinemia, como gravidez, lactação, hipotireoidismo e medicamentos, valores de PRL entre 25 e 100 μg/L podem ser uma resposta a estímulos temporários, como estresse, hipoglicemia induzida por insulina, excitação sexual, treinamento físico intensivo, e picos circadianos, o que exige do sujeito uma adaptação metabólica⁴.

A hiperprolactinemia não tratada resultará em múltiplas complicações. Por exemplo, para mulheres na fase reprodutiva, elas acabarão com distúrbios menstruais, especialmente amenorreia e isso causará mais ansiedade e prejuízo psicológico ao paciente, como no caso relatado por Juhan, et al.⁵ Além disso, a amenorreia e os baixos níveis de estradiol irão levar a eventual perda óssea e osteoporose, se não for tratada. Em homens, a hiperprolactinemia também pode estar associada a disfunção erétil e outros sintomas de hipogonadismo como diminuição da libido, diminuição da energia, perda de sexualidade, cabelo, perda de massa muscular e osteoporose.

A hiperprolactinemia, apesar de estar classicamente associada à disfunção gonadal, tem recebido atenção recentemente em suas associações com sintomas psicológicos como ansiedade, estresse e depressão⁵. Níveis plasmáticos alterados de prolactina foram descritos em pacientes que sofrem de transtornos psiquiátricos².

Independentemente da natureza da hiperprolactinemia, sabe-se que o excesso de PRL influencia os sistemas que regulam o apetite, determinando hiperfagia e aumento na ingestão alimentar, levando ao ganho de peso até a obesidade. O aumento do apetite tem sido atribuído principalmente ao bloqueio funcional do tônus dopaminérgico induzido pela hiperprolactinemia⁴.

Com base nisso, este artigo visa realizar uma revisão integrativa que abordará de maneira abrangente os diversos casos de hiperprolactinemia registrados na literatura a fim de analisar desde suas origens até as implicações clínicas e diagnóstico desta condição metabólica.

2. MÉTODO

Trata-se de uma revisão integrativa da literatura com base na seleção de artigos utilizando os seguintes descritores em saúde: Hiperprolactinemia, Prolactina, Hormônios Pituitários, Lactotrófos; e seus equivalentes em Inglês: Hyperprolactinemia, Prolactin, Pituitary Hormones; Lactotrophs. A pesquisa foi realizada por meio das bases de dados: National Library of Medicine (PubMed Central) e Portal Regional da BVS (Biblioteca Virtual em Saúde).

Foram incluídos na revisão artigos completos e gratuitos relacionados ao objeto de pesquisa, sem restrição de idiomas, originados de periódicos nacionais e internacionais, indexados nas bases de dados referidas, no período de 2020 a 2023. Foram excluídas teses, monografias e dissertações como referências e qualquer artigo que não atenda aos critérios de inclusão.

Figura 1 – Fluxograma da busca de artigos

3. RESULTADOS

Quadro 1 – Características            dos estudos que investigaram a etiologia da hiperprolactinemia

Fonte: Elaboração dos autores, 2024.

4. DISCUSSÃO

A Hiperprolactinemia (HPRL) é uma condição de prolactina sérica elevada, que geralmente tem maior ocorrência em mulheres em comparação com homens. Juhan, et al.⁵ relataram que as causas da hiperprolactinemia podem ser divididas em fisiológicas, farmacológicas e patológicas.

O sistema nervoso central, o sistema imunológico, o útero e as glândulas mamárias são capazes de produzir prolactina. A estimulação dos mamilos, a luz, o olfato e o estresse podem contribuir para o início da síntese de prolactina nesses tecidos²⁶.

A hipófise anterior sintetiza e secreta prolactina através da regulação hipotalâmica mediada pela dopamina. A dopamina liberada nos botões terminais dos nervos atua nas células lactotróficas através de receptores D2, modulando a sinalização intracelular e inibindo a síntese de prolactina. De outro modo, a inibição da dopamina aumenta os níveis de prolactina²⁶. Deve-se notar que os receptores de dopamina são um importante regulador da secreção de PRL, que é um componente importante de muitos transtornos relacionados ao humor²⁷.

Os sintomas clínicos da hiperprolactinemia incluem riscos aumentados de ansiedade e depressão. O aumento do nível deste neuro-hormônio pode levar a dores de cabeça recorrentes, distúrbios de humor, irritabilidade e estados depressivos em distúrbios menstruais femininos, ou amenorreia secundária, dor mamária, obesidade e problemas de pele. Homens com hiperprolactinemia podem apresentar hipogonadismo, infertilidade e hipossexualidade²⁷.

A PRL atravessa a Barreira Hematoencefálica (BHE) e tem fortes efeitos modulatórios sobre o crescimento hipotalâmico e muitas outras regiões cerebrais. Além disso, vários relatos indicam que a PRL tem um papel no SNC e influencia a neurodegeneração. Curiosamente, junto com a produção de hormônios tireoidianos, o TRH também ativa a secreção de Prolactina (PRL), e esses hormônios são diretamente influenciados pela presença de Doenças Neurodegenerativas (NDDs)³.

O Hormônio Liberador de Tireotropina (TRH) é um PRF (Fator de Liberação de Prolactina) indireto que estimula a liberação de PRL por meio do Hormônio Estimulador de Tireotropina (TSH)²². Indivíduos com hipotireoidismo primário e, portanto, níveis elevados de TSH sérico desenvolveram hiperprolactinemia²². Por isso, o nível sérico do hormônio estimulador da tireoide precisa ser medido para descartar hipotireoidismo concomitante à HPRL⁵.

Os níveis normais de PRL no soro de adultos diferem em homens e mulheres (10–20 e 10–25 μg/L, respectivamente)³. Na gravidez, o nível pode aumentar até 200-500ng/ml⁵. A secreção de PRL é pulsátil e é maior durante o sono de movimento rápido dos olhos e, em média, atinge picos das 4h às 6:00³.

Níveis fisiologicamente elevados de PRL podem promover aumentos adaptativos normais na produção de insulina estimulada por glicose²⁸. A gravidez representa um modelo de exposição prolongada à hiperprolactinemia que permite estudar os mecanismos através dos quais a PRL pode afetar o metabolismo glico-insulinêmico. Demonstrou-se que um aumento concomitante nos níveis de PRL, massa de células β e hipersecreção de insulina induzida por glicose ocorre em ilhotas de Langerhans em adaptação à gestação⁴.

A hiperprolactinemia foi relacionada à depressão pós-parto, atribuindo-a à elevada carga de prolactina que as mães enfrentam durante e após a gravidez²⁸. Durante a gravidez, o nível de PRL aumenta continuamente e atinge uma elevação dez vezes maior devido ao alto nível de estrogênio, que também causa hiperplasia de células lactotróficas. Durante o final da gravidez e lactação, a síntese de dopamina é bloqueada, sendo assim, a secreção de PRL é desinibida e o nível de PRL permanece elevado após o nascimento²².

A prolactina tem um papel subjacente na regulação e adaptação da resposta ao estresse. Isto é particularmente relevante, uma vez que a má adaptação da resposta ao estresse é uma das principais hipóteses para o desenvolvimento do transtorno depressivo maior (TDM), e o estresse também está relacionado a um risco aumentado de distúrbios de saúde relevantes para a morbidade da doença cardiometabólica (TMC)¹⁴.

Pacientes com esquizofrenia frequentemente apresentam níveis elevados de prolactina como consequência do tratamento farmacológico, embora um aumento na prolactina também tenha sido demonstrado em pacientes psiquiátricos não tratados. Altos níveis de prolactina em pacientes virgens de antipsicóticos podem ser explicados pelo estresse, um fenômeno que induz a produção de prolactina e a liberação de dopamina através de um ciclo de feedback¹⁸.

A anedonia, um dos principais sintomas da depressão, está associada à dopamina mesolímbica. Eles também apontam que a anedonia é um dos sintomas negativos da esquizofrenia, o que sugere uma relação estreita entre esses distúrbios e os níveis de dopamina. Na depressão, a diminuição na secreção de dopamina resulta em motivação prejudicada ou apatia, enquanto o excesso de dopamina na esquizofrenia pode levar a delírios²⁷.

A prolactina tem um papel no equilíbrio energético e na ingestão alimentar e, consequentemente, no ganho de peso e na obesidade. Isto é significativo, dado que as alterações de apetite e peso são um sintoma de TDM e uma característica de doença cardiometabólica (TMC)¹⁴.

Os valores de PRL até 2000 mlU/L podem ser devidos a outras farmacoterapias, estrogênios, causas funcionais ou microprolactinomas, enquanto os macroadenomas estão associados a concentrações acima de 5000 mlU/L²⁹. Concentração de prolactina superior a 100 ng/mL é mais comumente associada a adenomas hipofisários³⁰. Nos casos de prolactinomas, o nível sérico de prolactina é normalmente superior a 200 ng/mL²⁶.

Em caso de aumento da prolactina sérica com apresentação de sintomas de alerta, o estudo de radioimagem é obrigatório para confirmar o diagnóstico de prolactinoma⁵. Atualmente, as diretrizes da Endocrine Society recomendam o rastreamento de macroprolactinemia em todos os pacientes assintomáticos com níveis elevados de PRL¹⁰. A triagem para a macroprolactinemia deve frequentemente ser considerada para a identificação correta da etiologia da hiperprolactinemia⁵.

Macroprolactinemia é um termo para descrever uma condição de agregação de prolactina e anticorpos contra prolactina no espaço vascular⁵. A macroprolactina é responsável por menos de 5% da PRL circulante e pode interferir com todos os imunoensaios comerciais de PRL atualmente disponíveis, levando a níveis falsamente elevados de PRL¹⁰. A triagem para macroprolactina é recomendada antes da investigação de outras causas de HPRL, como diagnóstico diferencial. Erros na dosagem da PRL a partir de níveis falsamente elevados resultam em investigação desnecessária e tratamento inadequado em pacientes hiperprolactinêmicos^9,10.

Hormônios que atuam no eixo hipotalâmico-hipofisário são considerados importantes na fisiopatologia da enxaqueca²⁰. Como a prolactina é um regulador crucial do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, a prolactina e seus receptores podem contribuir para os mecanismos de sinalização subjacentes à enxaqueca²².

Pode-se notar que a hiperprolactinemia é mais comumente causada pelos adenomas hipofisários produtores de prolactina, conhecidos como prolactinomas, frequentemente apresentando disfunção menstrual e infertilidade. Os tumores maiores, com mais de 10 mm de diâmetro, são chamados de macroadenomas, sendo menos frequentes e associados a níveis mais elevados de prolactina, geralmente acompanhados por disfunção neurológica e hipogonadismo³¹.

Metástases renais para a glândula pituitária podem causar hiperprolactinemia, mesmo quando os níveis de PRL estão acima de 250 ng/mL²⁵. Isso sugere que, em casos de hiperprolactinemia, não apenas as causas pituitárias devem ser consideradas, mas também as possíveis origens extrapituitárias, como metástases renais.

A PRL tem um papel crucial no controle do eixo Hipotálamo-Hipófise-Gonadal (HPG)²². A prolactina elevada inibe a liberação de GnRH e resulta na falta de estimulação pulsátil das células gonadotróficas, resultando na perda da liberação de FSH e LH pela hipófise anterior e na diminuição da secreção de estrogênio e testosterona³⁰.

Valores séricos de prolactina de 25–50 ng/mL causam liberação insuficiente de progesterona do corpo lúteo, encurtando a fase lútea, o que pode levar à infertilidade e se manifestar como Hipogonadismo Hipogonadotrófico (HH). Valores de prolactina de 50–100 ng/mL causam feedback anormal no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, o que resulta em anovulação, oligomenorreia correspondente ou amenorreia³⁰.

A PRL, como imunomodulador, pode desempenhar um papel no aparecimento e progressão de doenças autoimunes, como a Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1)²⁸. A hiperprolactinemia foi relatada em 13% a 59% dos pacientes com Esclerose Sistêmica (ES), uma doença do tecido conjuntivo caracterizada por alterações da microvasculatura, distúrbios do sistema imunológico e deposição maciça de colágeno e outras substâncias da matriz na pele e órgãos internos⁷.

A PRL promove a secreção de insulina e a proliferação das ilhotas de langerhans²⁸. Os níveis aumentados de PRL resultam num comprometimento da biossíntese de apolipoproteínas, aumento do colesterol total, LDL e triglicerídeos, e diminuição do colesterol HDL juntamente com maiores porcentagens de gordura corporal em pacientes hiperprolactinêmicos em comparação com os controles⁴.

HPRL é encontrado em 15 a 20% das mulheres submetidas a testes de infertilidade. As manifestações clínicas incluem galactorreia, distúrbios do ciclo menstrual, infertilidade e osteoporose³¹. A hiperprolactinemia e o hipogonadismo associado pode causar osteoporose secundária, que tem sido relacionada à fragilidade esquelética em homens e mulheres¹².

Prolactina no metabolismo ósseo tem efeito na promoção da reabsorção óssea, estimulação da osteoclastogênese e inibição da osteoblastogênese. Enquanto que o excesso de prolactina tem sido um fator de risco bem conhecido para o desenvolvimento de diminuição da massa óssea³². A hiperprolactinemia prolongada pode causar hipoestrogenismo devido à sua supressão crônica de Hormônio Liberador de Gonadotrofina (GnRH), o que pode colocar as mulheres em risco de osteoporose³⁰. Quando mais elevados, os níveis patológicos de PRL (i.e., 1000 ng/mL) manifestam-se na inibição da osteoblastogênese e da formação óssea, resultando em um comprometimento da remodelação óssea ³².

Células ß pancreáticas, adipócitos, receptores dopaminérgicos tipo 2 e dopamina desempenham papeis importantes como moduladores da ação da insulina³³. Foi demonstrado que os receptores de prolactina e os receptores de dopamina tipo 2 são expressos tanto nas células β pancreáticas humanas quanto nos adipócitos, apoiando um papel fundamental da prolactina e da dopamina na regulação metabólica periférica⁴.

O excesso de PRL promove ganho de peso, obesidade, síndrome metabólica e comprometimento dos perfis glico insulinêmico e lipídico, provavelmente devido à supressão do tônus ​​dopaminérgico fisiológico⁴. Segundo Guo, et al.²³ a obesidade influencia a função ovariana por meio de diversas vias, podendo desencadear uma série de condições anormais, como a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), irregularidades menstruais ou amenorreia. Essas condições interferem nos níveis hormonais e podem resultar em hiperprolactinemia.

5. CONCLUSÃO

A associação entre hiperprolactinemia e as variedades de condições metabólicas pode ser atribuída à ampla expressão da prolactina em várias células do corpo. A prolactina é encontrada em células endoteliais, incluindo as das artérias, no tecido adiposo e em células autoimunes associadas à inflamação. Qualquer alteração nesses locais de recepção, armazenamento e produção de prolactina pode desencadear uma desregulação hormonal, contribuindo para o desenvolvimento de condições inflamatórias e sistêmicas.

Em certas condições neurológicas pode ocorrer uma diminuição da dopamina, o que pode resultar em níveis elevados de prolactina, levando à hiperprolactinemia. Por isso, estudos atuais recomendam a avaliação da prolactina no acompanhamento de distúrbios psicológicos e psiquiátricos.

A avaliação do uso de determinados grupos de medicamentos, tais como antipsicóticos, antidepressivos e anti-hipertensivos, é necessária, uma vez que podem induzir hiperprolactinemia. Além disso, é importante verificar casos de gravidez e puerpério, pois são condições capazes de elevar os níveis de prolactina de forma fisiológica.

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^[1] Graduanda de Biomedicina. ORCID: 0009-0003-1556-1310.

^[2] Técnico em Enfermagem, Auxiliar de Enfermagem e Graduanda em Biomedicina. ORCID: 0009-0006-9392-1934.

Material recebido: 28 de junho de 2024.

Material aprovado pelos pares: 17 de junho de 2024.

Material editado aprovado pelos autores: 04 de julho de 2024.