Infecção pelo HIV: Estudo sobre epidemiologia e caracterização dos mecanismos de patogênese, das formas de tratamento e prevenção

ARTIGO ORIGINAL

FERREIRA, Rafael André ^[1], VELLOSO, Ricardo Viana ^[2]

FERREIRA, Rafael André. VELLOSO, Ricardo Viana. Infecção pelo HIV: Estudo sobre epidemiologia e caracterização dos mecanismos de patogênese, das formas de tratamento e prevenção. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 06, Ed. 01, Vol. 06, pp. 39-52. Janeiro de 2021. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/biologia/infeccao-pelo-hiv

RESUMO

A prevalência do HIV está aumentando em todo o mundo, pois as pessoas vivem mais tempo com terapia anti-retroviral, embora as novas infecções tenham diminuído de 3,3 milhões em 2002 para 2,3 milhões em 2012. As mortes globais relacionadas à AIDS atingiram o pico de 2,3 milhões em 2005, caindo para 1,6 milhões em 2012. Estima-se que 9,7 milhões de pessoas em países de baixa e média renda receberam tratamento anti-retroviral. Novas ideias sobre os mecanismos de infecção latente e a importância dos reservatórios de infecção podem eventualmente levar à cura. O papel da ativação imune na patogênese de eventos clínicos não relacionados à AIDS (principais causas de morbimortalidade em pessoas em terapia anti-retroviral) está recebendo um reconhecimento crescente. Os avanços na prevenção do HIV, importantes para a saúde pública, incluem a circuncisão médica masculina, anti-retrovirais para prevenir a transmissão de mãe para filho, terapia anti-retroviral em pessoas com HIV para prevenir a transmissão e anti-retrovirais para a profilaxia pré-exposição. Pesquisas em outras intervenções de prevenção, especialmente vacinas e assassinatos microbianos vaginais, estão em andamento.

Palavras-Chave: HIV, AIDS, anti-retroviral.

1. INTRODUÇÃO

O presente artigo constitui uma abordagem dos principais achados em relação à infecção pelo HIV, sinalizando dados mais relevantes acerca da epidemiologia, medidas de prevenção e controle da infecção, bem como os avanços científicos no avanço em direção à cura da doença.

Possivelmente a epidemia causada pelo vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) surgiu após casos de infecções zoonóticas em  primatas africanos, sendo que, atualmente quatro grupos de HIV-1 existem e podem ser representados em principais subgrupos separados: M, N, O e P. Os grupos N, O e P são restrito à África Ocidental, e o grupo M tem sido descrito como a causa da pandemia global, iniciada há cerca de 100 anos, sendo divido em nove subtipos: A-D, F-H, J e K. O subtipo C  tem predominância na África e índia, e foram responsáveis por 48% dos casos de HIV-1 em 2007 em todo o mundo (SHARP; HAHN, 2011; HEMELAAR et al., 2011).

A prevalência global de HIV saltou de 31 milhões de indivíduos em 2002, para 35 milhões em 2012, e um dos motivos para esse aumento é que as pessoas em terapia antirretroviral estão vivendo mais. Por outro lado, a incidência global diminuiu de 3 milhões em 2002, para 2 milhões em 2012. O número de novas infecções em crianças em 21 países africanos prioritários no Programa das Nações Unidas Sobre Plano Global de HIV/AIDS (UNAIDS) diminuiu 38% entre 2009 e 2012, devido ao aumento do acesso aos antirretrovirais para prevenir a transmissão de mão para filho. No entanto, o acesso à terapia antirretroviral é muito menor em crianças do que adultos (UNAIDS, 2013). Além disso, a tuberculose continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade em países em desenvolvimentos,  especialmente na África (GLAZIOU et al., 2013).

Resultados de um estudo feito na África do Sul na era da terapia pré-antirretroviral mostrou que a tuberculose dobrou dentro de um ano após o surgimento da infecção pelo HIV.  Nesse sentido se faz necessária a presente abordagem por situar os achados relevantes em relação à infecção pelo HIV, o cenário da epidemiologia, e importantes aspectos na direção da prevenção e do controle da infecção, além dos avanços científicos convergentes com as possibilidades de cura da doença.

Destaque-se, por fim, que todo o material e informações descritas neste trabalho foram obtidas a partir de revisões da literatura, com ênfase nas revistas científicas de referência, relacionadas a área de Análises Clínicas com foco em Microbiologia Clínica.

2. HIV: TRANSMISSÃO, PATOGÊNESE, DISFUNÇÃO E A RESPOSTA IMUNOLÓGICA, PREVENÇÃO E VACINA

2.1 FATORES QUE INTERFEREM NA TRANSMISSÃO DO HIV-1

O fator mais importante que aumenta o risco de transmissão do HIV-1 nas relações sexuais é o número de cópias por mL de RNA plasmático (carga viral), com aumento de 2,4 vezes risco de transmissão sexual a cada 1 log10 de aumento (QUINN et al., 2000).

Infecção aguda pelo HIV, que causa níveis virais plasmáticos muito altos nos primeiros meses, é um importante fator epidemiológico. Uma redução na carga viral plasmática de em torno de 0,7 log10 pode reduzir a transmissão do HIV-1 em 50%. (LINGAPPA et al, 2010)

Outros fatores associados à aumento do risco de transmissão sexual do HIV incluem infecções sexualmente transmissíveis (principalmente úlceras genitais, infecção por herpes simplex tipo 2 e infecção bacteriana (vaginose), gravidez e relação anal receptiva (BAETEN et al, 2011; GLYNN et al, 2009; ATASHILI et al, 2008). A circuncisão masculina também está associada a um risco reduzido de transmissão sexual do HIV (WEISS et al, 2000).

Fatores comportamentais que aumentam o risco de transmissão pelo com HIV-1 incluem muitos parceiros sexuais (TANSER et al, 2011).  Uso de drogas injetáveis ​​e não injetáveis, incluindo álcool, estão associados ao aumento da comportamento de risco, pelo fato de que o uso de drogas injetáveis ​​aumenta o risco de transmissão pelo HIV devido a prática de compartilhamento de agulhas e seringas (CRAWFORD et al, 2010).

2.2 DADOS SOBRE PATOGÊNESE

O principal alvo do HIV são os linfócitos T CD4 ativados em que a entrada é dada pelas interações com marcador CD4 e com os co-receptores de quimiocinas CCR5 ou CXCR4. Outras células portadoras de CD4 e receptores de  quimiocina também são infectados, incluindo células T CD4 em repouso, monócitos e macrófagos e células dendríticas. Além disso, pode ocorrer uma infecção alternativa  em astrócitos e células epiteliais renais (LIU et al, 2004; CHEN et al, 2011).

Uma variedade de proteínas hospedeiras interage com proteínas do HIV ou DNA do HIV para restringir ou promover replicação do vírus em tipos específicos de células. A transmissão do HIV através das membranas mucosas é geralmente estabelecida pelo vírus, que possui propriedades fenotípicas exclusivas, incluindo o uso de CCR5 em vez de CXR4 para entrada, interação aprimorada com células dendríticas e resistência ao interferon alfa (KEELE et al, 2008; PARRISH et al, 2013).

A transmissão do vírus é seguida por um rápido aumento da replicação do HIV e, em seguida, uma impressionante indução citocinas e quimiocinas inflamatórias. Alguns anticorpos neutralizantes surgem em aproximadamente 3 meses após transmissão. Esses anticorpos são amplamente neutralizantes e podem neutralizar muitos subtipos de HIV-1. Os anticorpos neutralizantes geralmente não conseguem gerar proteção ao paciente por causa do desenvolvimento de grande número de mutação viral. Por outro lado, a resposta imune inata ao HIV é amplamente mediada por células assassinas naturais (NK), sendo cruciais para o controle de vírus, mas, também, não são suficientes para eliminar todos os mutantes virais (STACEY et al, 2009; RICHMAN et al, 2003; WALKER et al, 2011; LIAO et al, 2013).

2.3 DISFUNÇÃO IMUNOLÓGICA NA INFECÇÃO PELO HIV

O que marca a infecção pelo HIV é a progressiva depleção de células T CD4 devido à produção reduzida e aumento da destruição. As células T CD4 são eliminadas por infecção direta. Na infecção precoce, uma redução transitória na células T CD4 circulantes é seguida de recuperação para próximo das concentrações normais, que depois vai diminuindo lentamente para cerca de 50–100 células por μL.  Além da perda de células T CD4, há mudanças profundas nos subconjuntos de células T, incluindo perda preferencial de células T-helper-17, e células T associadas à mucosa, que são cruciais defesa contra bactérias (COOPER et al, 2013; COSGROVE et al, 2013).

O profundo esgotamento de células linfóides no trato gastrointestinal, juntamente com apoptose, leva ao aumento da concentração plasmática de produtos microbianos como lipopolissacarídeos (BRENCHLEY et al, 2006).

2.4 ATIVAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE DURANTA A INFECÇÃO PELO HIV

A infecção pelo HIV também é caracterizada por um aumento acentuado da ativação imune, que inclui tanto a capacidade adaptativa, quanto a geração de anormalidades no sistema imunológico inato. Os fatores que contribuem para a ativação imune incluem: os efeitos diretos do HIV como um ligante para o receptor (TLR7 e TLR 8) expresso em células  plasmocitóides e células dendríticas, levando à produção de interferon-α;  translocação microbiana, com lipopolissacarídeo como um ativador potente de TLR4, levando à produção de  citocinas inflamatórias como a interleucina-6 e fator de necrose tumoral α (TNFα), co-infecção com outros vírus como o citomegalovírus que induz grande expansão de células T específicas  e uma proporção reduzida de células T-helper-17 e T reguladoras, especialmente no trato gastrointestinal (LICHTFUSS et al, 2011; HSUE et al, 2006; MEIER et al, 2009).

Marcadores de inflamação residual em pacientes com HIV em terapia anti-retroviral foram significativamente associados à mortalidade, doenças cardiovasculares, câncer, doenças neurológicas, e hepatopatias (KULLER et al, 2008; HSUE et al, 2012; ANCUTA et al, 2008).

A intensificação da terapia anti-retroviral em pacientes com supressão viral com a adição do inibidor da integrasse, reduziu a ativação de células T em cerca de um terço, sugerindo que a baixa replicação do HIV pode contribuir para a redução da inflamação persistente (BUZON et al, 2010). O tratamento de coinfecções, como citomegalovírus e hepatite C, também é capaz de reduzir a ativação das células T (HUNT et al, 2011; GONZALEZ et al, 2009).

Vale lembrar que vários medicamentos disponíveis indicados para outras doenças (por exemplo, estatinas, aspirina, inibidores enzimáticos  de conversores de angiotensina e hidroxicloroquina) têm a capacidade de reduzir a inflação associada ao HIV (RAJASURIAR et al, 2013).

Mais de 25 medicamentos licenciados que bloqueiam a replicação do HIV em várias etapas do ciclo de vida do vírus. Os anti-retrovirais recomendados em regimes terapêuticos são menos tóxicos, mais eficazes, têm uma menor carga de comprimidos e são administrados com menos frequência do que aqueles usados nos regimes iniciais baseados em inibidores de protease. Atualmente, o padrão de esquemas de terapia anti-retroviral combina dois inibidores de transcriptase reversa nucleosídica (emtricitabina ou lamivudina), juntamente com um de abacavir, tenofovir ou zidovudina, que são inibidores de transcriptase reversa não nucleósida, e, também, o uso de inibidores de protease ou inibidor da integrase. Após o início da terapia anti-retroviral,  carga viral diminui para concentrações abaixo do nível mais baixo limite de detecção de ensaios comerciais disponíveis na maioria pessoas, geralmente dentro de 3 meses. Por contraste, a recuperação de células T CD4 em indivíduos em terapia anti-retroviral é variável (TUBOI et al, 2007).

A OMS recomenda uma abordagem para uso de terapia anti-retroviral usando uma primeira linha padronizada (inibidor da transcriptase reversa não nucleósido mais inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos) e uma segunda linha (inibidor de protease potencializado pelo ritonavir mais inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos) e monitoramento restrito da eficácia e tóxicos (WHO, 2013).

2.5 DOENÇA DE RECONSTITUIÇÃO IMUNOLÓGICA

Doença de reconstituição imune, também chamada de síndrome inflamatória da reconstituição imune, é uma resposta imunopatológica resultante da rápida restauração de respostas imunes específicas a patógenos ou a antígenos pré-existentes combinados com uma desregulação imunológica, que ocorre logo após o início da terapia antirretroviral. Mais comumente, os antígenos que podem desencadear doença de reconstituição imune são de infecções oportunistas, principalmente tuberculose, meningite criptocócica e retinite por citomegalovírus.  (LAWN et al, 2011; MULLER et al, 2010).

Algumas estratégias para reduzir a doença de reconstituição a imunidade incluem o início de anti-retrovirais terapia enquanto o paciente está com altas contagens de CD4, atraso no início da terapia anti-retroviral em pacientes com infecção (especialmente se a infecção incluir o SNC) e a prevenção de infecções oportunistas antes início da terapia antirretroviral. Apesar dos grandes sucessos da terapia anti-retroviral no controle da replicação do HIV e redução significativa de morbidade e mortalidade, a terapia anti-retroviral é incapaz de promover cura para o HIV e é necessário uma tratamento ao longo da vida devido a presença de algumas partículas virais que podem permanecer em estado de latência (CUSINI et al, 2013).

A latência é definida como a integração do DNA do HIV no genoma do hospedeiro na ausência de produção de vírus. A latência pode ser estabelecida in vitro via infecção direta de Células T CD4 em repouso na presença de quimiocinas específicas ou após a reversão de uma célula T infectada ativada para um estado de repouso (YANG et al, 2009).

Existe muito interesse na descoberta de uma cura funcional (controle a longo prazo do HIV em que não seja necessária a terapia anti-retroviral) ou uma cura esterilizante (completa eliminação de todas as células infectadas pelo HIV). A possibilidade desta cura foi levantada por um relato de caso de um homem submetido a transplante de células-tronco para leucemia e uma criança que iniciou terapia anti-retroviral logo após o contágio (ELLERY et al, 2004).

O melhor relato de cura foi documentado em um paciente de Berlim (homem com HIV e em terapia anti-retroviral) que tive leucemia mielóide aguda e recebeu dois transplantes de medula óssea de um doador com um defeito homozigoto no CCR5, um co-receptor essencial necessário ao HIV para sua entrada nas células. Logo após o transplante, o paciente parou terapia antirretroviral e nenhum vírus foi detectado no plasma ou tecido por mais de 6 anos. O caso inspirou o desenvolvimento da terapia genética para eliminar o CCR5 em células T e células-tronco derivadas de pacientes, usando novas tecnologias, como ferramentas de biologia molecular que podem efetivamente eliminar a expressão de CCR5 (LI et al, 2013).

Outra hipótese para curar o HIV seria eliminar células T latentemente infectadas. Uma estratégia que está sob investigação é a ativação do HIV latente, que induzirá a expressão de proteínas virais que levam à depuração imunomediada ou citólise de células infectadas (LEWIN et al, 2011)

2.6 TRANSMISSÃO DE HIV-1 DO TIPO VERTICAL

Nas últimas duas décadas, notáveis ​​progressos foram alcançados no que diz respeito à redução de risco de transmissão perinatal pelo HIV-1. O risco de transmissão do HIV-1 ao lactente é de cerca de 25% no momento do parto, na ausência de intervenções, com a maior parte do risco decorrido após 36 semanas e, especialmente, intraparto. Transmissão do HIV-1 ocorre a uma taxa de 8,9 por 100 crianças/ano de amamentação após a quarta semana, com taxas mais altas durante as primeiras 4 semanas.  As intervenções de transmissão do HIV-1 resultaram em redução de dez vezes o risco de transmissão do HIV-1 da mãe para filho. A terapia anti-retroviral é a base da prevenção da transmissão do HIV-1 da mãe para filho. A OMS recomenda terapia antirretroviral combinada contínua até o desmame ou por toda a vida em mulheres grávidas com HIV que não se qualificam para a continuação da terapia anti-retroviral (BREASTFEEDING et al, 2004).

O acesso aos cuidados pré-natais, testagem para HIV e intervenções de transmissão do HIV-1 da mãe para filho precisa aumentar substancialmente em regiões com alta prevalência de HIV. Estudos de intervenções para melhorar a adesão pós-parto à terapia anti-retroviral são urgentemente necessários (WETTSTEIN et al, 2012)

2.7 MEDIDAS DE PREVENÇÃO

A prevenção da transmissão sexual do HIV tem sido uma prioridade desde o início da epidemia. Sem a prevenção, a intervenção é suficientemente eficaz  para controlar a epidemia. Vários avanços importantes foram feitos na pesquisa sobre intervenção preventiva nos últimos 5 anos, principalmente incluindo o uso de anti-retrovirais. A mais potente intervenção para reduzir a transmissão sexual do HIV é a terapia antirretroviral (COHEN et al, 2011).

Outras intervenções para reduzir a infecciosidade pelo HIV tem focado no tratamento de coinfecções, principalmente a infecção herpes simplex tipo 2, que causa herpes genital. O aciclovir e o valaciclovir diminuem as concentrações de HIV no plasma e os órgãos genitais (BARNABAS et al, 2012) Para determinar se a magnitude da supressão do HIV por esses medicamentos foi suficiente para reduzir transmissão do HIV, um estudo controlado com placebo foi realizado em casais sorodiscordantes para o HIV na África. O aciclovir reduziu concentrações plasmáticas de HIV em 0,25 log10, o que não foi associado à diminuição da transmissão do HIV, mas retardou levemente a progressão da doença pelo HIV (CELUM et al, 2010; LINGAPPA et al, 2010).

2.8 VACINAS

Grandes desafios são enfrentados para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o HICV. Os obstáculos para o desenvolvimento da vacina incluem a diversidade genética do HIV, incerteza sobre o que constitui imunidade protetora, e dificuldade no desenvolvimento de antígenos que são altamente imunogênicos. Resultados dos ensaios clínicos com vacinas contra o HIV mostraram que várias vacinas candidatas não demonstraram eficácia (BUCHBINDER et al, 2008).

3. CONCLUSÕES

A infecção pelo HIV continua sendo um dos principais contribuintes para a incidência de várias doenças no mundo, especialmente na África Subsaariana. A terapia anti-retroviral está mudando o mundo no que diz respeito à epidemiologia do HIV, fazendo com que aumente a prevalência devido à redução das mortes por AIDS e está contribuindo para redução da incidência de HIV pela redução do risco de transmissão. A incidência de HIV em homens que fazem sexo com homens não está diminuindo apesar da terapia anti-retroviral de alta cobertura.

Entre os motivadores da epidemia de HIV em homens que fazem sexo com homens incluem aumentar o comportamento de risco desde a não introdução da terapia anti-retroviral eficaz, o alto risco de transmissão da relação anal receptiva, práticas sexuais com vários parceiros e o estigma que restringe o acesso aos cuidados. A ativação imune, que é reduzida, mas não abolida pela terapia anti-retroviral, desempenha um papel importante na patogênese da doença vascular, cujo risco é aumentado na infecção pelo HIV.

Uma melhor compreensão sobre a latência viral e seus reservatórios podem resultar no avanço da obtenção da cura. Recentes avanços na prevenção do HIV mostraram o papel dos medicamentos anti-retrovirais na redução da transmissão infantil e como forma de profilaxia pré-exposição em grupos de alto risco. O uso da terapia anti-retroviral na infecção precoce pelo por HIV pode reduzir a transmissão e tem sido estudado em ensaios clínicos randomizados, mas ainda há muitos desafios de implementação em países com uma epidemia generalizada de HIV. Uma vacina eficaz permanece indescritível, apesar de duas décadas de esforço.

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^[1] Doutorando em Bioquímica e Imunologia, Mestre em Bioquímica e Imunologia, Especialista em Hematologia e Imuno-hematologia, Especialista em Biomedicina Estética, Graduado em Biomedicina, Graduado em Formação Pedagógica para Graduados Não Licenciados – Biologia.

^[2] Doutor em Educação, Mestre em Educação. Especialista em Ensino de Língua Portuguesa. Especialista em Direito Civil. Especialista em Psicopedagogia. Licenciado em Letras. Licenciado em Pedagogia. Bacharel em Direito.

Enviado: Setembro, 2020.

Aprovado: Janeiro, 2021.