Doença de Parkinson Precoce: Revisão bibliográfica

ARTIGO DE REVISÃO

AGUILERA, Mario Paul Carvajal ^[1], VASCONCELOS, Claudia Cristina Ferreira ^[2]

AGUILERA, Mario Paul Carvajal. VASCONCELOS, Claudia Cristina Ferreira. Doença de Parkinson Precoce: Revisão bibliográfica. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 05, Ed. 08, Vol. 12, pp. 91-136. Agosto de 2020. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/parkinson-precoce

RESUMO

A incidência da Doença Parkinson (DP) aumenta com o envelhecimento, mas não é exclusiva dela, pode ocorrer em pacientes com menos de 40 anos. Quinin categorizou e classificou esta doença como Young Onset Disease Parkinson’s, Parkinson de início em jovens ou Parkinson Precoce, quando a doença afeta a jovens entre 25 e 40 anos de idade, diferenciando-o do Parkinsonismo Juvenil e Doença de Parkinson de início tardio, menores de 25 e maiores de 50 anos respectivamente. O Objetivo deste estudo foi fornecer informações revisadas sobre a doença de Parkinson Precoce, procurando esclarecer a definição, a epidemiologia, a etiopatogenia, manifestações clínicas e diagnósticos com tratamentos não farmacológicos como farmacológico e cirúrgicos neste grupo etário. Trata-se de um estudo de levantamento bibliográfico, descritivo e retrospectivo dos últimos trinta e dois anos (1982 a 2014) relacionado à Doença de Parkinson Precoce (YOPD). Para execução deste trabalho foi realizado um levantamento nas bases de dados como a Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Literatura Internacional em Ciência da Saúde (MEDLINE) e Biblioteca Nacional de Medicina dos Institutos Nacionais da Saúde do Estados Unidos (PUBMED), sendo utilizada a língua portuguesa, inglesa e espanhola. Etiopatogenicamente similar à Doença de Parkinson de início tardio, diferem com a idade de aparecimento dos sintomas, progressão mais lenta, com maior supervivência e taxa aumentada de distonia, que convertem o diagnostico inicial mais difícil, e precocidade de complicações induzidas pelos medicamentos. O diagnóstico é exclusivamente clínico, constituindo os diagnósticos diferenciais relevantes. Recomenda-se iniciar com inibidores da monoamia oxidase ou agonista dopaminérgicos e incorporar mais tardiamente levodopa. A estimulação cerebral profunda no núcleo subtalâmico e globo pálido interno mostra resultados favoráveis. Há uma falta de estudos em pacientes jovens com doença de Parkinson, somado a diferenças metodológicas e controvérsias na delimitação da doença, precisando de mais estudos e melhores empadronamiento metodológicos, como mais treinamento nas manifestações motoras e não motoras, para reconhecer e tratar precocemente melhorando assim a qualidade de vida.

Palavras-chave: Parkinsonismo Primário, Parkinson Juvenil, Parkinsonismo de início precoce, Doença de Parkinson Precoce, Doença de Parkinson de início em jovem.

INTRODUÇÃO

A Doença de Parkinson (DP) tem sido tradicionalmente considerada como uma doença da velhice, geralmente afeta as pessoas maiores de 60 anos, raro em jovens, mas pode atingir um 10% antes dos 50 anos (PARKINSON’S AUSTRALIA, nd). A DP descrita há 200 anos por James Parkinson, em “An essay on the shaking palsy”, (“Ensaio sobre a Paralisia Agitante”), em 6 pacientes entre 50 e 62 anos, caracterizou-se pela presença de “movimentos involuntários tremulantes, com diminuição da força muscular, com tendência para a inclinação do tronco para frente e com alteração da marcha, tendo os sentidos e o intelecto não afetados” (LEWIS, 2012). A evolução da doença manifesta-se por tremores, inicialmente em mãos e posteriormente difusos, com piora da marcha, quedas frequentes, obstipação, disartria, dificuldades para deglutição, sialorreia constante, incontinência urinária e finalmente anartria (TEIVE, 1998). Jean-Martin Charcot descreveu que os parkinsonianos tinham “rigidez”, um sintoma cardinal da doença, despercebida no início, rebatizando a desordem, como a doença de Parkinson. Wilson mais tarde colocou a acinesia no mesmo nível de tremor e rigidez, configurado a “tríade clássica” da DP (GONZÁLÉZ, 1997). Como quase todos pacientes com DP perdem os reflexos posturais, que permitem variações automáticas de posição para se adaptar a novas situações, se escalou a tétrade: tremor, rigidez, hipocinesia, e reflexos posturais (GONZÁLEZ, 1997).

Considera-se na DP idiopática, dois categorias, a DP de início precoce (EOPD- Early Onset Parkinson’s Disease e DP de início tardio (LOPD – Late Onset Parkinson’s Disease) (MERWE et. al., 2012). Na EOPD consideram-se dois subcategorias, o Parkinson Precoce (YOPD – Young Onset Parkinson’s Disease) nas idades 21-40 anos e Parkinsonismo Juvenil (JP) em menores de 21 anos (MUTHAN et. al., 1994).

Há controvérsias com a denominação de YOPD na literatura, identificando-se termos como Parkinson Juvenil, Parkinson de início precoce, Parkinson Precoce e Parkinson de início em jovens, usados em diferentes estudos (ANDRADE, 1996), com características similares a DP idiopática (SANCHEZ-RAMOS, nd).

Os problemas enfrentados neste grupo são diferentes daqueles enfrentados por indivíduos mais velhos, fato devido a enfrentar décadas com a doença, com maior incidência e precocidade das complicações induzidas pelos medicamentos, maior risco de sintomas não motores, afetando os anos mais produtivos de suas vidas, com maior impacto social, trazendo consequências como perdas de emprego e aposentadorias precoces, com aumento de conflitos conjugais e perturbações da vida familiar, maior estigma social e depressão, produzindo piora da qualidade de vida (CALNE; LIDSTONE; KUMAR et. al., 2008; CALNE; KUMAR, 2008; KLEPAC et. al., 2013; SCHRAG et. al., 2003).

DESENVOLVIMENTO

DEFINIÇÃO

Doença neurológica degenerativa, progressiva, caracterizada por tremor, que se torna máximo durante o repouso, retropulsão, rigidez, postura estática, lentidão dos movimentos voluntários e uma expressão facial semelhante a uma máscara. Com sinais patológicos de perda de neurônios contendo melanina na substância negra e outros núcleos pigmentados do tronco encefálico. Os corpos de Lewy estão presentes na substância negra e no lócus cerúleo (ADAMS et. al., 1999). É considerada uma doença neurodegenerativa complexa por estar presente em um pequeno subgrupo, com história familiar positiva e na grande maioria com historial ausente e etiologia menos clara, onde se focalizam as pesquisas nos últimos anos (SCHOLZ et. al., 2012). Braak e Bel Tredici (2010), define a DP como um distúrbio multissistêmico, que envolve tipos celulares nervosos predispostos em regiões circunscritas em todo o sistema nervoso humano (SNP, entérico e SNC).

A DP começa entre os 40 e 70 anos, com um pico de incidência na sexta década da vida, raramente ocorre antes dos 40 anos (CHACÓN et al., 2007). Se categoriza em início precoce (EOPD “Early Onset Parkinson’s Disease”), com início antes de 50 anos e DP de início tardio (LOPD “Late onset parkinson’s disease”), com início maior a 50 anos (MERWE et al., 2012).

Yokochi e Narabayashi (1981) descrevem os primeiros estudos em menores de 40 anos, usando o termo de Parkinson Juvenil, para descrever a DP nesta idade, procurando um modelo clínico mais puro da deficiência de dopamina, eliminando fatores relacionados ao envelhecimento, situando esta doença entre a DP de início após a meia idade e a distonia dopa-responsiva de início na infância (YOKOCHI, 1991). Posteriormente Barbeau e Pourcher (1982), redefinem como DP de início precoce (EOPD – “Early Onset Parkinson’s Disease”) (CHUNG et. al., 2006; SCHRANG; SCHOTT, 2006), verificando uma incidência de 46% dos casos familiares (em oposição a 10-15% nas populações gerais de DP). Alguns trabalhos utilizam pontos de corte em 45 e 55 anos (KUMMER, 2007), e outros a subdividem em início jovem (≤49 anos), início médio (50-69 anos) e início tardio (≥70 anos) (MEHANNA et. al., 2014). Não havendo razão biológica convincente para este limite de idade, não há consenso sobre o ponto de corte que fosse capaz de dividir inequivocamente a EOPD de LOPD (LUDIN; LUDIN, 1989).

Porém, além das divergências a maioria dos estudos, utiliza como corte tradicionalmente 40 anos, que é cerca de dois desvios-padrão abaixo da média de idade de todos pacientes (GOMEZ AREVALO et. al., 1997). Quinin, Crithley e Marsden (1987), identificaram dois grupos em EOPD, aqueles com início após 21 anos até 40 anos, nos quais os fatores hereditários foram similares a população geral (1,5% dos familiares teve parkinsonismo e 10% tinham pelo menos um parente com tremor essencial), propondo o nome de YOPD, DP de início em Jovem ou Parkinson precoce, e aqueles com início antes dos 21 anos, com todos os familiares afetados, que também tiveram a doença de jovens, propondo o nome de “parkinsonismo juvenil” (JP), existindo diferenças neuropatológicas, clinicas e genéticas entre elas (CALNE; KUMAR, 2008; JUNG, 2004; SCHRAG et. al., 1998; TSAI; LU, 1991). Categorização não isenta de controvérsias e considerada arbitraria (GOLBE, 1991).

Paciente com YOPD têm degeneração de corpo de Lewy, como a DP idiopática que afeta na velhice, representando o extremo inferior de um desvio inclinado para a idade do surgimento da doença (QUININ et. al., 1987). Enquanto o JP é um grupo heterogêneo de entidades clínicas, com historial familiar de DP e clinicamente com maior ocorrência de distonias (GOLBE, 1991; MUTHANE et. al., 1994).

EPIDEMIOLOGIA

A Organização Mundial da Saúde (OMS) considera que cerca de 40 milhões de pessoas padecem DP e um 30% adicional não a sido diagnosticado (CHÁVEZ-LEON; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013). A prevalência da DP é de 100 /100.000 hab. na faixa de 50 a 59 anos e varia entre 150 e 1.500 casos /100.000 hab., acima de 70 anos, com pico maior de incidência na sexta década da vida (ZARRANZ; ZARRANZ, 2007), com extremos variando de 17 a 89 anos, com predisposição hereditária de 10% (CAMBIER; MASSON; DEHEN, 1999), a prevalência da DP aumenta progressivamente com a idade, com ligeira predominância no sexo masculino de 1,5: 1 (MICHELI, 2010; PRINGSHEIM et. al., 2014) ou de 3:2 em outras séries (LAU; BRETELER, 2006; TWELVES; PERKINS; COUNSELL, 2003). A incidência anual é de 8 a 18 novos casos por 100.000 hab. afetando todas as raças (MUTHANE; YASHA; SHANKAR, 1998; ZARRANZ; ZARRANZ, 2007). No Brasil existem poucas estatísticas, mas um estudo epidemiológico realizado na cidade de Bambuí em Minas Gerais a DP teve uma prevalência de 3,3% em pessoas com idade acima de 65 anos (BARBOSA et. al., 2006). A Mortalidade associada à DP está-se incrementado progressivamente, em consonância com o aumento esperado da prevalência na população com DP (CHANÁ et. al., 2013).

Pringsheim e colaboradores (2014) estratificou dados epidemiológicos em Ásia, África, América do sul e Europa/América do Norte/ Austrália, mostrando um aumento da prevalência da DP com a idade: 41/100.000 hab. no grupo de 40 a 49 anos; 107/100.000 hab. no grupo de 50 a 59 anos; 173/100.000 hab. no grupo de 55 a 64 anos; 428/100.000 hab. no grupo de 60 a 69 anos; 425/100.00 hab. no grupo de 65 a 74 anos; 1.087/100.000 hab. no grupo de 70 a 79 anos; e 1.903/100.000 hab. no grupo de em 80 anos.

A prevalência na localização geográfica foi significativa apenas para os indivíduos entre 70 e 79 anos de idade, com uma prevalência de 1.601 indivíduos na América do Norte, Europa e Austrália em comparação com 646 em asiáticos. A prevalência por sexo foi significativa somente para pessoas de 50 a 59 anos de idade, com uma prevalência de 41 em mulheres e 134 em homens (PRINGSHEIM et. al., 2014). Com a grande proporção do envelhecimento na população, pode-se prever que, até o ano de 2020 mais de 40 milhões de pessoas no mundo terão DP (MORRIS, 2000).

O grupo de YOPD Compreende cerca de 5% da população de referência nos países ocidentais e cerca de 10% no Japão. Sua incidência anual em relação à população em risco é cerca de um décimo dos afetados de 60 anos com DP (GOLBE, 1991). Segundo Muthane e colaboradores (1994), a incidência estimada de 30 até 50 anos é de 1,5/100.000 hab. Em E.E.U.U é estimada em 3/100.000 hab. e na faixa etária de 0 a 29 anos de 0,8/100.000 hab. ao ano (KUMMER, 2009). Estudos em EEUU e Europa relatam o aparecimento de DP em pacientes com menos de 40 anos, em cerca de 10 pacientes por 1.000.000 de pessoas, alguns estudos relatam valores tão elevado como 47 pacientes por 1.000.000 pessoas, com uma taxa acumulada de DP antes dos 40 anos de 4-12% (MORRIS, 2000; SANCHEZ-RAMOS, sd). O risco de mortalidade é o dobro da população normal, mas semelhante a LOPD e uma pobre resposta inicial a L-Dopa é um fator de risco para morte precoce (SCHRAG et. al., 1998). Demograficamente homens brancos são mais afetados com um 48,9%, seguido por mulheres brancas 34,7%, homens negros 6,8%, mulheres negras 5,0%, os homens hispânicos 2,4% e mulheres latino-americanos 1,2%, com menos afetação nos homens asiáticos com 0,6% e mulheres asiáticas com 0,4%, estudos feitos na Medicare (Programa de cobertura da segurança social administrada pelo governo dos Estados Unidos) (WILLIS et. al., 2013). Estudos no Japão indicam taxa acumulada tão alta, quanto a 40% dos pacientes com DP com início antes dos 40 anos, (YOPD e JP), com história familiar de 40% a diferença de EEUU e Europa com 16%. No Japão, a herança no YOPD, e especialmente no JP, é recessivo que pula ou poupar algumas gerações (SANCHEZ-RAMOS, sd).

Estas diferenças podem ser reais, o qual estimula à busca de possíveis fatores etiológicos, mas também pode ser artificioso, devido as diferenças metodológicas, sobretudo nos critérios diagnósticos. Isto devido a que seu diagnóstico se faz só com acompanhamento clínico, pois não há nenhuma prova de laboratório ou de imagem para confirmar a suspeita de DP (ZARRANZ; ZARRANZ, 2007).

ETIOPATOGENIA

PATOGENIA

As características patológicas da DP são perda de neurônios pigmentados na substância negra pars compacta (SNpc) e a presença de corpos de Lewy (LB) e neurites de Lewy (LN) que resulta na deficiência de dopamina (MUTHANE; YASHA; SHANKAR, 1998; POULOPOULOS; LEVY; ALCALAY, 2012). Este neurotransmissor trabalha em equilíbrio com a acetilcolina (Ach), cuja transmissão de mensagens entre as células nervosas e os músculos efetuam movimentos coordenados, equilíbrio perturbado por causa da escassez de dopamina (McCALL, 2003). A principal consequência desta perda neuronal é uma diminuição acentuada da disponibilidade de dopamina no núcleo caudado e putâmen, onde se projetam os neurônios dopaminérgicos da SNpc, resultando uma disfunção na regulação das principais estruturas cerebrais envolvidas no controle dos movimentos, os gânglios basais (GARBAYO et. al., 2006). As pessoas perdem células na substância negra ao longo dos anos e diminui paralelamente a concentração de dopamina no cérebro, particularmente no estriado. Esta população normalmente é 500.000 na substância negra. A perda neuronal começa a ser perceptível aos 40 anos, com uma taxa de perda estimada em 4,7% por década de células (ZARRANZ; ZARRANZ, 2007). As manifestações motoras começam focalmente, pelo comum, em uma das extremidades, quando atinge concentrações abaixo de 60 a 70% de dopamina na região motora do corpo estriado contralateral (putâmen posterior) (CHÁVEZ-LEÓN; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013). Este déficit afeta circuitos fronto- córtico- estriato – talâmico, relacionados com sintomas motores na DP (CHÁVEZ-LEÓN; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013).

Os LBs são inclusões intraneuronais hialinas, mas não exclusivo da DP (Ataxia telangiectasia, Demência pugilística, Doença de Hallervorden Spatz, Panencefalite esclerosante subaguda), estão localizados na substância negra, o locus coeruleus, núcleo motor dorsal do vago e núcleo basal de Meynert e outras regiões, incluindo o córtex cerebral (MICHELI, 2010). LBs tem uma mistura heterogénea de mais de 90 moléculas, incluindo os produtos de genes ligados a DP (α- sinucleína, DJ-1, LRRK2, Parkin, e PINK-1), proteínas relacionadas com a mitocôndria, e envolvidas no sistema ubiquitina- proteassoma, e à autofagia, a agregação de α- sinucleína é considerada importante para a formação de LBs e neurodegeneração (ZHANG; GOODLETT et. al., 2004; WAKABAYASHI et. al., 2013).

Durante o curso da DP, componentes do sistema límbico sofrem lesões específicas (região entorrinal, setor de CA2 do hipocampo, núcleos límbicos do tálamo, áreas cinguladas anteriores, córtex insular agranular (camada VI) e dentro da amígdala, o núcleo acessório cortical, divisões ventromediais basais e os núcleos acessórios basais e o núcleo central (BRAAK; BEL TREDICI, 2010). A amígdala não só gera importantes áreas de projeções de associação pré-frontal, mas também influencia todos os núcleos talâmicos que não se projetam de forma inespecífica no córtex cerebral e núcleos que regulam funções endócrinas e autonômicas (BRAAK; BEL TREDICI, 2010).

Estudos em LBs levaram à classificação de Baark, baseado na progressão da patologia dos LBs no tronco cerebral, bulbo olfatório, mesencéfalo, diencéfalo e núcleos neocórtex (FERRER, 2011).

CLASSIFICAÇÃO DE BRAAK

Etapa 1: Caracteriza-se por LBs e LN nos núcleos dorsal IX/ X motores e na zona reticular intermedia, também com compromisso do plexo mientérico.

Etapa 2: Compromisso do bulbo raquídeo e ponte, cobre a etapa 1, mais lesões nos núcleos de rafe caudal, núcleo reticular gigantocelular e complexo ceruleus- subceruleus, afetando o bulbo olfativo.

Etapa 3: Etapa 2, mais compromisso de cérebro médio, pars compacta da sustância negra.

Etapa 4: Incluem prosencéfalo basal e mesocórtex (região transentorinal e CA2), lesões no cérebro médio, ponte e medula oblonga.

Etapa 5: Afeta as áreas de associação sensorial e o neocórtex prefrontal.

Etapa 6: lesões nas áreas de associação sensoriais das áreas premotoras e neocórtex.

Na etapa 1-2, a patologia do LBs é limitada ao tegmento, à medula / bulbo olfativo ponte e estruturas anteriores. Nas etapas 3-4, a substância negra e outros núcleos do prosencéfalo basal e mesocortex se tornam o foco de grandes mudanças, inicialmente sutis. Durante esta fase, a doença se manifesta clinicamente. Nas fases finais 5-6, aparecem lesões no neocórtex (BRAAK; BEL TREDICI, 2010).

No início, a DP depende de quatro mecanismos: estresse oxidativo, predisposição genética, exposição a toxinas ambientais ou do próprio corpo e envelhecimento acelerado (GARBAYO et. al., 2006). Segundo Hattori e colaboradores (2011) há perda seletiva do complexo I mitocondrial e complexo desidrogenase alfa-cetoglutarato nos neurônios da substância negra de pacientes com DP. A insuficiência respiratória mitocondrial induz dano oxidativo em neurônios, e aumento de hydroxynonenal e 8-oxo-desoxiguanina, índices de dano oxidativo nos neurônios da substância negra na DP. Esta disfunção mitocondrial e estresse oxidativo, com proteínas alteradas, sistema ubiquitina-proteossoma e a diferenciação e manutenção das células dopaminérgicas, conduzem a disfunção e morte celular por apoptose ou autofagia (HEMAN-ACKAH et. al., 2013). O envelhecimento é o fator mais importante para o risco da DP, amplificando estas anormalidades nos cérebros dos afetados com DP (SCHAPIRA; JENNER, 2011). Apesar de que Muthane, Yasha e Shankar (1998), em 84 cérebros normais com rango de idade de 5 a 84 anos, conclui que não há perda significativa de neurônios na substância negra pigmentada com a idade e que a perda na DP era exclusiva da doença.

Segundo Robinson (2010), Olanow e Brundin (2013) a DP é uma doença priônica, a α-sinucleína pode ser transmitida de neurónio para neurónio, levando ao desenvolvimento de inclusões LBs em achados neuroanatômicos e cirúrgicos de transplante fetal. A α-sinucleína, em certas circunstâncias, passa à forma β-, formando oligómeros tóxicos e placas amiloides.

As investigações sobre a ligação das mutações genética e DP, considera-se 90% esporádicos (10% causa genética) levaram à identificação de vias moleculares que culminam na lesão inicial de neurônios dopaminérgicos e morte, resultando em neurodegeneração progressiva Heman-Ackah e colaboradores (2013). A Neurodegeneração progressiva também pode afetar sistemas de neurotransmissores, incluindo a via colinérgica não dopaminérgica, noradrenalina e serotonina, que muitas vezes leva ao desenvolvimento de depressão, distúrbios do sono, demência e afeta o sistema nervoso autônomo (WRIGHT; HARDING, 2012). Os substratos neuroanatômicos e neuroquímicos da maioria dos sintomas não motores ainda não estão claros, embora as etapas mencionadas anteriormente por Braak fornecessem informações essenciais para a compreensão da fisiopatologia de vários sintomas não motores (VARANESE et. al., 2010).

ETIOLOGIA

Apesar de uma base hereditária, originalmente pensada improvável (FARRER, 2006), atualmente considera-se uma combinação de herança poligênica, exposições ambientais e interações gene-ambientais (BALTAZAR et. al., 2014; BEKRIS; MATA; ZABETIAN, 2010; SIRONI et. al., 2013). Alguns fatores de risco para DP esporádica incluem a exposição a pesticidas e outros tóxicos, história familiar, e ooforectomia, mas a idade continua sendo o fator mais importante até agora documentada (MASSANO, 2011).

Ferraz e colaboradores (1996), avaliaram antecedentes da área de moradia pregressa em 5 anos, em grupo rural e urbano com DP, sem detectar diferença na resposta ao tratamento ou progressão da doença, mostrando que antecedentes de moradia não parece ser determinante para o padrão de manifestação clínica e de evolução da DP. Zorzon e colaboradores (2002), tiveram resultados positivos de associação entre história familiar de DP, história familiar de Tremor essencial, idade da mãe ao nascimento, exposição a anestesia geral, agricultura como ocupação e uso de água de poço à DP, enquanto tabagismo apresentou uma relação inversa.

A exposição a pesticidas, com evidências de exposição ao longo prazo e a baixas doses, como o paraquat, maneb, dieldrin, piretróides e organofosforados, compartilham características comuns, tais como a capacidade de induzir o estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, fibrilação da α-sinucleína e a perda de neurônios (BALTAZAR et. al., 2014).

Mastrangelo e colaboradores (2013) descreveram um aumento de duas vezes o risco de DP associada com história de anestesia geral. Estudos in vitro e in vivo, fortalecem a associação entre a exposição a gases anestésicos (óxido nitroso, halotano, isoflurano, levoflurane) e DP.

A deficiência de vitamina B12 pode agravar pacientes com DP em uso de L-Dopa, prejudicando a síntese de S-adenosilmetionina na substância negra. A deficiência este produz efeitos sobre a viabilidade e a apoptose de neurónios com mecanismos desconhecidos (OROZCO- BARRIOS et. al., 2009).

A vitamina D desempenha um papel como neuroimunomodulador, demostrando que polimorfismos do gene receptor da vitamina D (VDR) são susceptíveis à DP (HAN et al., 2012). Luong e Nguyen (2012) evidenciaram efeito clínico benéfico da suplementação de vitamina D em pessoas afetadas com DP com níveis baixos no soro desta vitamina.

Segundo Bower e colaboradores (2010), três traços da personalidade (ansiedade, pessimismo e depressão) relacionados a neuroticismo, seriam fatores de risco para desenvolver DP. As personalidades ansiosas e pessimistas tiveram maior risco (2,2%), esta última apenas em homens. Os traços depressivos não foram associados com risco aumentado.

FATORES GENÉTICOS

A conexão entre os genes, cujas mutações causam DP e os genes que tornam o indivíduo mais suscetível à doença, ainda são desconhecidas (ALCALAY et. al., 2010; BEKRIS; MATA; ZABETIAN, 2010).

Mutações em genes (SNCA, LRRK2, PRKN, DJ1 PINK1 e ATP 13A2) foram conclusivamente demonstradas que causam parkinsonismo familiar (BEKRIS; MATA; ZABETIAN, 2010). Além disso, a variação comum em três genes (MAPT, LRRK2 e SNCA) e mutações de perda de função em GBA, foram bem validadas como fatores de susceptibilidade para DP (BEKRIS; MATA; ZABETIAN, 2010). Quatro das formas conhecidas, PARKIN, PINK1, DJ1 e LRRK2, podem se apresentar clinicamente como “DP idiopática” e são responsáveis pelo menos em 1% de todos os casos de DP. No entanto, todas as formas conhecidas monogénicas combinadas, explicam só um 20% de YOPD e menos de 3% de LOPD (KLEIN, 2006).

AUTOSSÔMICOS DOMINANTES

PARK1 / park4 (gene SNCA, α-sinucleína): Sintomas de início antes dos 40 anos podem ter inclusões tau não sinucleinopatia puras, de progressão mais rápida que a DP esporádica, e a demência é um achado comum (POULOPOULOS; LEVY; ALCALAY, 2012).

PARK3 (genes desconhecidos): Descreve-se um grupo de famílias com parkinsonismo, que se assemelha à DP esporádica, incluindo idade de início (média de 59 anos); localizado no cromossoma 2p13. Penetração estimada menor que 40% (MUTHANE et. al., 1994).

PARK5 (UCHL1, hidrolase um gene carboxi-terminal da ubiquitina) uma família descrita com este gene, fornecendo evidências fracas que são uns verdadeiros lugares para a DP hereditária. O quadro clínico se assemelha à DP esporádica com a idade de início cerca de 50 anos de idade (MUTHANE et. al., 1994).

PARK8 (gene LRRK2, repetições ricas em leucina quinase 2 ou dardarina): É a DP hereditária mais comum e assemelha-se ao DP esporádica de início tardio. Apresenta mutações de 29,7% entre familiares e 6% nas populações Ashkenazi judaicas com alta frequência de mutações também na África, no norte Árabe e os países do sul da Europa (THALER et. al., 2009).

As mutações recessivas são representadas por casos dentro de uma geração como Irmãos. Exemplos PARKIN, PINK1 e DJ1, sendo o gene PARKIN responsável pelos 50% dos casos familiares em YOPD na Europa (MUTHANE et. al., 1994).

AUTOSSÔMICA RECESSIVA

PARK2 (gene PARKIN): Mais comum do AR e da DP, mais frequente na etnia hispana e com antecedentes familiares do primeiro grau (MARDER et. al., 2010), a idade de início varia desde a infância até os 50 anos, é responsável pela maioria dos casos menores de 30 anos. Na maioria dos pacientes os corpos de Lewy estão ausentes na necropsia (MUTHANE et. al., 1994).

PARK6 (gene PINK1, induzida por PTEN quinase 1) de apresentação precoce, com fenótipo semelhante a portadores da mutação PARKIN, embora portadores PINK1 podem ser propensos a comorbidade psiquiátrica e perturbações na marcha. Corpos de Lewy são um achado neuropatológico descritos (BONIFATI et. al., 2005; POULOPOULOS; LEVY; ALCALAY, 2012).

PARK7 (gene DJ1) envolvido na resposta celular ao stress oxidativo, mantendo a função mitocondrial normal, mas também como modulador da atividade e da regulação da estabilidade do RNA transcripcional.  As mutações DJ1 são muito raros em EOPD (SIRONI et. al., 2013).

PARK9 (gene ATP13A2): Suas mutações levam a inúmeras alterações em fibroblastos, incluindo alterações na acidificação lisossômica, redução do processamento proteolítico de enzimas lisossomais, reduzindo a degradação de substratos lisossômicos e depuração mediada pelos autofagossomas. Os níveis ATP13A2 estão diminuídos nos neurônios dopaminérgicos da substância negra de pacientes com DP, acumulando-se dentro dos corpos de Lewy (DEHAY et. al., 2012a). Produz um tipo de parkinsonismo precoce com degeneração piramidal e síndrome demencial (Kufor Rakeb- KRS) (DEHAY et. al., 2012b).

Os genes LRRK2 e GBA são mais frequentes em judeus Asquenazes (CLARK et. al., 2007), um terço de todos os pacientes portadores de YOPD carregam uma mutação em uns dos genes e é maior em pessoas com início ou menores de 30 anos, com história familiar de primeiro grau (ALCALAY; MARDER et. al., 2010).

Estudos sobre PARK2 e o gene PARKIN, em YOPD, evidenciam mutações em 68% na Índia e 54% no México, abrangendo os exons 9 e 12 (31,7% e 19,0%) e portadores de mutações em 25,4% (GUERRERO CAMACHO et. al., 2012; PADMAJA et. al., 2012).

Outros genes candidatos são associados a DP como Nurr1, sinphilin-1, e POLG (gama-polimerase), mas sem uma grande confirmação de série de casos. A doença de Gaucher causada por mutações Autossômicas recessivas do gene que codifica a enzima glucocerebrosidasa (GBA) lisossômico estão em maior risco de desenvolver DP esporádica ou Demência de corpos de Lewy (MASSANO; BHATIA, 2012).

Cada distúrbio familiar geneticamente definido compartilha características clínicas aceitas para DP idiopática, mas também como esta, mostra variabilidade clínica entre as famílias (GASSER, 2000).

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

SINTOMAS MOTORES

A DP caracteriza-se pela tríade de tremor, rigidez e bradicinesia (SEKEFF-SALLEM; REIS BARBOSA, 2007). No recorrer da doença, perdem-se os reflexos posturais produzindo variações automáticas de posição para se adequar a novas situações (GONZÁLEZ, 1997). De início insidioso, com dores mal sistematizadas, fadiga, podem equivocadamente guiar para uma afeição reumática ou um estado depressivo (CAMBIER; MASSON; DEHEN, 1999). O tremor tipo progressivo e assimétrico, de repouso com frequência de 4-6 Hz, compromete uns dos quatro membros ou outro segmento como mandíbula, língua, cabeça ou queixo, em 80% inicia-se em membros superiores. O Tremor Postural, menos frequente evidencia-se nas mãos quando se adota uma postura como estender os braços (MICHELI, 2010).

A rigidez predomina nos músculos flexores e se manifesta como uma hipertonia plástica ou roda dentada quando o tremor é sobreposto. Aumenta no estresse e pode exaltar-se ao pedir ao paciente realizar movimentos voluntários repetitivos ou mantidas com o músculo contralateral que se explora (manobra de Froment) (GUERRERO et. al., 2000).

A Acinesia é a falta de iniciativa ou lentidão para executar movimentos. Se manifesta por hipomimia, perda do balanço do membro durante a caminhada ou a incapacidade de levantar-se de uma cadeira, congelamento, micrografia, microfonia e monotonia (ZARRANZ; ZARRANZ, 2007).

A alteração dos reflexos posturais é causa de quedas e perda da autonomia. Examina-se empurrando para trás o paciente, enquanto este permanece de pés, com os braços juntos ao corpo e pés juntos (MICHELI, 2010). A porcentagem de pacientes com DP que caem varia entre 38% e 68% (BALASH et. al., 2005). Fatores associados com quedas recorrentes incluem: aumento da gravidade e duração da doença, aumento de alterações motoras, o tratamento com agonistas da dopamina, aumento das doses de L-Dopa, comprometimento cognitivo, medo de cair, o congelamento da marcha, mobilidade reduzida e redução da atividade física (ALLEN; SCHWARZEL; CANNING, 2013).

Os sintomas da DP em maiores de 50 anos começam mais frequentemente em membros superiores e o tremor é geralmente a manifestação inicial como a assimetria clínica dos sintomas. Em indivíduos com menos de 40 anos de idade, algumas características atípicas podem estar presentes, o que torna o diagnóstico ainda mais difícil, membros inferiores são afetados em primeiro lugar, e a dor é o primeiro sintoma da doença (SEKEFF-SALLEM; REIS BARBOSA, 2007), muitas vezes é confundido com um diagnóstico ortopédico, como ombro congelado (ALCALAY et. al., 2010). Segundo Lücking e colaboradores (2000), afetados de JP, associados a gene Parkin, são mais propensos a ter distonia, hiperreflexia e sinais simétricos no início, que difere da DP de adulto, cujos sintomas geralmente começam de forma assimétrica, em uma mão.

Se considera a YOPD uma doença idiopática como a DP de início tardio, com sintomatologia semelhante (LUDIN; LUDIN, 1989; RANA; SIDDIQUI; YOUSUF, 2012) embora evidenciam-se características clínicas que diferem com a idade de aparecimento dos sintomas. Os pacientes com YOPD tendem a ter uma progressão mais lenta da doença, maior supervivência, uma taxa aumentada de distonia, difícil de distinguir da distonia geral e distonia dopa-responsiva (ALCALAY; MARDER, 2013; MEHANA et. al., 2014), um aumento da taxa de discinesias em resposta à L-3,4-di-hidroxifenilalanina e uma menor taxa de demência em comparação com aqueles com LOPD (GOLBE, 1991; QUININ; CRITCHLEY; MARSDEN, 1987; MIZUNO, 2012; TSAI; LU, 1991). Preocupações principais nesta idade incluem micrografia, dor (pela distonia e bradicinesia subjacente), tremor, depressão, cansaço e ansiedade (TEXEIRA, 2009).

Tsai e Lu (1991) evidenciaram rigidez e acinesia em 100% do grupo estudado com YOPD, tremor de repouso em 12%, 32% experimentaram dor na perna antes do início dos sintomas parkinsonianos. A dor era do mesmo lado que das manifestações clínicas do parkinsonismo desenvolvido posteriormente. Flutuação diurna dos sintomas encontram-se em 26%. Schrag e colaboradores (1998) identificaram 19% de deterioro cognitivo em YOPD, depois de 10 anos de acompanhamento, 5% experimentaram quedas e 30% congelação.

Lewis e colaboradores (2005) estudaram a heterogeneidade na EOPD identificando quatro subgrupos principais: 1 – pacientes com início da doença mais jovem; 2 – subgrupo com tremor dominante; 3 – subgrupo sem tremor dominante com níveis significativos de comprometimento cognitivo e depressão leve; 4 – subgrupo com progressão rápida da doença, mas sem comprometimento cognitivo.

Silver, Voung e Jankovic (nd.) Estudaram a frequência das flutuações motoras e respostas a L-Dopa entre YOPD e LOPD, as discinesias (68% vs 41%), efeito “wearing-off” (75% vs 37%), e distonia (23% vs 5%), foram significativamente mais frequentes em YOPD em comparação com LOPD. Segundo Friedman (1994), pacientes com LOPD são mais suscetíveis a desenvolver complicações psicóticas, quando tratadas com L-Dopa e o tremor é o sintoma dominante. Entre os YOPD, a Bradiscinesia é dominante, com maior discinesia induzida por L-Dopa. A parestesia foi o sintoma de apresentação em 20% dos casos em YOPD contra um 2% em LOPD.

Embora não sejam claro os mecanismos responsáveis pelas diferenças entre YODP e LODP, nas características clínicas e na taxa de progresso, é possível que a plasticidade neuronal em doentes YOPD desempenhe um papel na resposta ao processo neurodegenerativo (SILVER; VOUNG; JANKOVIC, nd).

Sintomas não motores (SNM) constituem um grande desafio clínico, uma vez que são comuns, mas muitas vezes ofuscados pela predominância de sintomas motores (MEHNDIRATTA; GARG; PANDEY, 2011), ocorrem em até 88%, de causa de multifatorial, mas em grande parte, estas manifestações são relacionadas com a natureza do processo neurodegenerativo e as alterações neuropatológicas não dopaminérgicas associados com a doença (SIMUNI; SETHI, 2008). Incluem hiposmia, distúrbios do sono (sonolência diurna), disfunção comportamental /emocional (mudança de personalidade), disautonomia (constipação, disfunção urinária, hipotensão ortostática), sintomas depressivos (fadiga, apatia, ansiedade), e dor crônica (articulações e músculos) (WINKLER et. al., 2011).

SINTOMAS NÃO MOTORES (SNM)

A prevalência dos SNM é maior em LOPD que em YOPD, assim, os sintomas gastrointestinais, perda do gosto / olfato, noctúria, esquecimento, perda de interesse, alucinações, falta de concentração, alteração da libido são mais frequentes em LOPD, enquanto que a depressão, ansiedade, transtornos urinários e disfunção sexual foram superiores em YOPD. O sono, cansaço, apatia e sintomas de dor foram mais prevalentes e graves em pacientes do sexo feminino, enquanto sintomas urinários são mais comuns e graves em pacientes do sexo masculino. (GUO et. al., 2013; SPICA et. al., 2013; ZHOU et. al., 2013).

Disfunção autonômica constitui restrições importantes no curso de PD. A possível causa são corpos de Lewy em áreas do cérebro envolvidas no controle das funções vegetativas, tais como o hipotálamo ou o núcleo dorsal vago, mas também na medula espinal, gânglios e plexos simpáticos. A mais comum é a hipotensão ortostática, tonturas, problemas gastrointestinais, e bexiga e disfunção eréctil (PEDROSA; TIMMERMANN, 2013).

Segundo Cersosimo e colaboradores (2013), os principais sintomas gastrointestinais na DP são boca seca, salivação, disfagia, constipação e disfunção da defecação. A constipação na fase final pode ser particularmente grave devido à combinação de medicamentos antiparkinsonianos, diminuição da motilidade intestinal, imobilidade e desidratação (VARANESE et. al., 2010).

Os problemas de urgência urinária ou a incontinência, que pode causar ansiedade e sentimentos de isolamento social. Bexiga hiperativa é um resultado da perda de inibição normal dos gânglios basais, do córtex frontal para a medula espinal sacra (VARANESE et. al., 2010).

Durante a fase inicial da DP existe amplo envolvimento do sistema cardiovascular simpático e olfativo, sugerindo que a degeneração cardiovascular simpática ocorre simultaneamente com a degeneração do sistema olfativo (MIZUTANI et. al., 2014).

Gjerstad e Wentel-Larsen (2007) estudaram o desenvolvimento de problemas do sono noturno, durante um período de 8 anos, 83% dos pacientes apresentaram insônia em uma ou mais visitas de estudo. Em 30% experimentaram insônia no início do estudo e 33% na terceira visita.

Segundo Joutsa e Kaasinen (2013), até a terceira consulta, acha-se algum grau de problemas de controle de impulso e um de cada sete sofre de transtornos de impulso verdadeiros, como jogo patológico, hipersexualidade, compras compulsivas e compulsão alimentar.

A perda de peso é relatada nas fases iniciais e avançado da DP, por enquanto seu aumento em relação à terapia dopaminérgica e após a cirurgia, mostra mudanças de causa multifatoriais no gasto de energia (KISTNER; LHOMMÉE; KRACK, 2014).

Comprometimento cognitivo leve é evidente, em muitos casos, desde as fases iniciais, a demência franca ocorre em mais de 80% dos pacientes após 20 anos de doença (MASSANO; BHATIA, 2012). A função intelectual e reflexos posturais são geralmente bem preservados por muitos anos, apesar da longa história de parkinsonismo e ocorrência precoce e frequente de complicações do tratamento, desde que os pacientes são biologicamente e cronologicamente jovens (SCHRAG et. al., 1998).

Dissanayaka e colaboradores (2011) identificaram a depressão em 66%, associada a um aumento da gravidade e comorbidade, tais como ansiedade, problemas de memória, alucinações, distúrbios do sono e hipotensão postural. A Intolerância ortostática associada a hipotensão induze a redução na perfusão cerebral em pé e vem em casos graves, com tonturas ou síncopes, expondo o paciente a um risco elevado de quedas (VARANESE et. al., 2010). A incidência da depressão em pacientes portadores de YODP é maior que a população geral, embora semelhante a valores reportados em estudos de pacientes com LOPD (BALDIVIA et. al., 2011).

Os pacientes com DP têm um risco quase seis vezes maior de desenvolver demência em comparação com controles saudáveis e 3-4% dos casos de demência na população em geral são devidas a DP. Os fatores de risco incluem idade avançada, maior duração da doença, gravidade do parkinsonismo, sexo masculino e a presença de sintomas psiquiátricos (BALDIVIA et. al., 2011).

ESCALAS DE AVALIAÇÕES

ESCALA DE HOEHN E YAHR

Sua pontuação varia de 0 (sem evidência de doença), 1 (exclusivamente doença unilateral); 1,5 (envolvimento unilateral e axial), 2 (envolvimento bilateral sem distúrbios do equilíbrio); 2,5 (doença bilateral leve, com teste de recuperação retropulsão (teste de esforço), 3 (doença leve a moderada bilateral, com instabilidade postural, mas o paciente está fisicamente independente), 4 (incapacidade grave, mas pode caminhar ou ficar de pé sem ajuda) a 5 (na cama ou requer uma cadeira de rodas) (CHÁVEZ-LEÓN; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013).

Esta escala também está contida na Escala de Avaliação Unificada para a Doença de Parkinson (UPDRS).

ESCALA DE AVALIAÇÃO UNIFICADA PARA A DOENÇA DE PARKINSON (UPDRS)

UPDRS com várias secções, a maioria das quais são marcados de 0 a 4: 0 (não há alterações) e 4 (sintoma de um longo declínio). A Seção I avalia o nível de funcionamento cognitivo, comportamento e humor; Seção II inclui as atividades da vida diária; Seção III está avaliando o estado motor; Secção IV contém as complicações do tratamento.

As duas últimas seções contêm duas escalas: a parte V abrange estádios propostos por Hoehn e Yahr modificado, e Seção VI abrange a Escala de Atividades de Vida Diária Schwab e England (CHÁVEZ-LEÓN; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013).

DIAGNÓSTICO

Continua sendo um desafio com taxas de erros diagnósticos tão elevados de 20 a 30% em fases precoces (TOLOSA; WENNING; POEWE, 2006). O diagnóstico é exclusivamente clínico, testes adicionais devem ser usados para excluir outras causas de síndrome parkinsonianas (ZARRANZ; ZARRANZ, 2007). A principal dificuldade para o diagnóstico da DP é sua heterogeneidade, as manifestações podem ser muito variáveis (MICHELI, 2010). A imprecisão diagnostica é, em grande parte, devido à incapacidade de reconhecer distúrbios parkinsonianos atípicos “Plus” (TOLOSA; WENNING; POEWE, 2006). Estima-se que no momento do início dos sintomas, a doença tem de 10 a 15 anos de evolução e corresponde a 60-75% das síndromes parkinsonianas, com um 80% de certeza diagnostica (MICHELI, 2010). Ainda assim considera-se que 10% ou número maior de estudos em autopsia de DP com corpos de lewy tem quadro clínico atípico (ZARRANZ; ZARRANZ, 2007). A necessidade de diagnosticar a doença em estádios pré-sintomáticos levou à pesquisa de biomarcadores, como técnicas de Imagem (Imagem funcional, PET e SPECT, ultrassom transcraniano, cintilografia cardíaca; testes clínicos (Testes afetivos e teste psicológico, neurofisiológico, teste olfativo, teste visual); Bioquímica e teste genético (medição de concentração sanguínea de sinucleína, malondialdeído, radicais superóxido (GARBAYO, et. al., 2006). O interesse de achar biomarcadores está na esperança de uma terapia neuroprotectora possa ser iniciada mais cedo e que afete o curso da doença. No entanto, não há nenhum método eficaz para o diagnóstico de DP antes do aparecimento de sinais motores e não há nenhum tratamento neuroprotector comprovado (WEINER, 2008).

Na primeira fase do diagnóstico é essencial demostrar a existência de parkinsonismo. Clinicamente caracterizado por perda de destreza manual, uma perna a arrastrar, um braço que balanceia menos na marcha, tremor unilateral, ombro doloroso, ou fadiga anormal. Posteriormente os pacientes indicam a presença de vários sintomas há anos como sono agitado, depressão ou disautonomia (MASSANO, BHATIA, 2012).

Segundo Hughes e colaboradores (1992), na primeira etapa deve estar presente pelo menos umas das seguintes manifestações: Bradicinesia, rigidez muscular, tremor de repouso de 4-6 Hz, instabilidade postural não causada por disfunção visual, vestibular, cerebelar ou proprioceptiva.

A segunda fase é rastrear e excluir outras causas de parkinsonismo. A colheita cuidadosa da história clínica é essencial e deve incluir a revisão metódica do consumo atual e prévio de fármacos, sobretudo antipsicóticos. Segue-se um exame neurológico detalhado e a pesquisa de alterações sistêmicas que possam sugerir a causa do parkinsonismo (hepatomegalia pode favorecer o diagnóstico de doença de Wilson ou de Niemann – Pick tipo C. (MASSANO; BHATIA, 2012).

Os critérios de exclusão para a DP: histórias de AVC repetidas com progressão gradual de sinais parkinsonianos, história de traumatismo craniano repetido, história de encefalite, crises oculogíricas, tratamento com neurolépticos ao início dos sintomas, mais de um parente afetado, remissão sustentada, características estritamente unilateral após três anos, paralisia supranuclear, cerebelar, envolvimento autonômico precoce grave, demência precoce grave com distúrbios de memória, linguagem e práxis, sinal de Babinski, presença de hidrocefalia, tumor cerebral ou comunicação em estudo de imagem, resposta negativa a grandes doses de L-Dopa em ausência de má absorção, exposição MPTP (HUGHES et. al., 1992).

Atualmente, a RM é preferível ao TC e a história familiar não é considerada como um critério de exclusão, pois umas séries de formas mendelianas de DP têm sido descritas (MASSANO; BHATIA, 2012).

Se os sintomas do doente justificam, a reação benéfica à L-Dopa é uma opção. As síndromes que imitam a DP permanecem inalteradas após a administração da droga (ADAMS et. al., 1999).

Os testes genéticos muitas vezes produzem resultados inconclusivos, são caros, e devem ser utilizados para o diagnóstico somente após cuidadosa consideração de casos selecionados em centros de especialidades (KLEIN, 2006). São sugeridos quando o diagnóstico da DP for em jovens (<40 anos), com historial familiar ou alto risco de DP familiar com base em sua etnia (judeus Ashkenazi ou Norte-Africanos) (MATHUR, nd.). Eles não são úteis na predição de risco em indivíduos assintomáticos com história familiar de doença de Parkinson (FARLOW et. al., 2004). A estimativa mais consistente em famílias com uma forma não mendeliana (vários genes), mais comum na DP, sugere que parentes de primeiro grau de um indivíduo afetado tem entre 2,7 e 3,5 vezes mais propensão a desenvolver a DP do que indivíduos sem história familiar de DP. Assim, o risco cumulativo de desenvolver a DP está entre 3% e 7% (FARLOW et. al., 2004).

IMAGENS E DP

As técnicas de neuroimagem têm sido utilizadas para facilitar o diagnóstico precoce da DP, mas atualmente não são amplamente utilizados na prática clínica (BEKRIS; MATA; ZABETIAN, 2010). Porém os avanços nesta área têm fornecido ferramentas clínicas cada vez mais sofisticadas (CUMMINGS et. al., 2014). A tomografia por emissão de pósitrons (PET), e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) com um agente de ioflupano I-123 de injeção e Trasportador de Dopamina (DAT), pode ajudar a confirmar a deficiência de dopamina (McCALL, 2003), mesmo na fase pré-clínica, e para demostrar os efeitos das terapias em neurônios dopaminérgicos de função intacta no corpo estriado afetado. PET e SPECT também pode monitorar a progressão da DP que se reflete em mudanças no cérebro e no metabolismo da glicose e do transportador da dopamina (BROOKS, 2012; PAVESE; BROOKS, 2009). O transportador de dopamina (DAT) e a imagenologia com emissão de fóton único (DAT-SPECT) é uma abordagem extremamente útil, porque é sensível para a detecção pré-sináptica da degeneração dos neurônios dopaminérgicos do corpo estriado (MASSANO; BHATIA, 2012), deve ser usado em caso de diagnóstico de parkinsonismo de etiología incerta e sintomas ou características associadas à DP, mas com síndrome motor clássico ausente ou atípico (CUMMINGS et. al., 2014). A Sonografia transcraniana (TCS) detecta hiperecogenicidade no mesencéfalo, tanto na DP esporádica e genética (BROOKS, 2012).

Nenhum desses métodos é capaz de distinguir DP de outras causas de parkinsonismo degenerativo (McCALL, 2003), mas a imagem pré-sináptica de dopamina é normal no tremor essencial, tremor distônico, induzida por drogas, tremor psicogênico, e parkinsonismo psicogênico (MASSANO; BHATIA, 2012).

A RM é muito mais acessível do que o PET e SPECT e mais frequentemente utilizados na prática clínica para diferenciar DP idiopática de causas secundárias de parkinsonismo, como a doença vascular e outras lesões estruturais (PAVESE; BROOKS, 2009). Os achados de RM também podem ajudar a diferenciar a DP da atrofia de múltiplos sistemas, mostrando um sinal T2 reduzida no putâmen, e perda neuronal e gliose, com acumulação de ferro na parte latero-posterior do núcleo e a paralisia supranuclear progressiva com atrofia do mesencéfalo. A atrofia assimétrica leve e moderada pode estar presente, mais acentuada nas regiões frontais e parietais posteriores, no lado contralateral das manifestações clínicas características da degeneração córtico-basal (SAVOIARDO, 2003).

O diagnóstico neuropatológico pode ser confirmado na autópsia. As características patológicas da doença são a perda de células dopaminérgicas na substância nigra para compacta e a presença de LBs e LN, em populações vulneráveis de neurônios (BEKRIS; MATA; ZABETIAN, 2010).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial das síndromes parkinsonianas é considerado um dos mais difíceis na neurologia clínica. Apesar de critérios de consenso operacionais publicadas para o diagnóstico da DP e os diversos transtornos parkinsonianos atípicos (DPA) como paralisia supranuclear progressiva (PSP), atrofia de múltiplos sistemas (AMS) e degeneração córtico-basal (CBD), a separação clínica de DPAs de DP carrega uma alta taxa de erros de diagnósticos (MAHLKNECHT; SCHOCKE; SEPPI, 2010).

Hughes e colaboradores (1992) estudaram a ausência de corpos de Lewy em 24% dos cérebros com diagnósticos de DP, identificando diagnósticos de paralisia de supranuclear progressiva, atrofia de múltiplos sistemas, doença de Alzheimer, demência, e doença vascular em gânglios basais.

A demência de corpo de Lewy se apresenta com perda cognitiva e alucinações visuais de início precoce. A paralisia supranuclear progressiva, geralmente, inicia-se com quedas, posteriormente, surge paralisia do olhar conjugado vertical e retrocollis. A atrofia sistêmica múltipla apresenta-se com incontinência urinária, síncopes, impotência sexual e síndrome piramidal já nas fases iniciais da doença. Além disto, estas doenças geralmente não respondem, ou respondem muito pouco L-Dopa (MASSANO; BHATIA, 2012). O parkinsonismo vascular costuma iniciar-se com distúrbio na marcha, idade avançada, história de isquemias prévias, imagens de lacunas na RM favorecem o diagnóstico (MASSANO; BHATIA, 2012).

Rana; Siddiqui e Yousuf (2012) observaram uma diferença de tempo para diagnosticar pacientes YOPD, com uma média de 15 meses adicional em comparação com LOPD, com maiores visitas ao neurologista e investigações clínicas antes do diagnóstico.

Em YOPD o diagnóstico diferencial é amplo, baseia-se em fatores como a idade de início dos sintomas e a presença de manifestações neurológicas, além do parkinsonismo. Se o início dos sintomas é antes dos 30 anos, o diagnóstico diferencial inclui principalmente distúrbios metabólicos e genéticos (ALCALAY; MARDER, 2013). Incluem: Doença de Wilson, Distonia responsiva à dopa, Parkinsonismo induzido por drogas, Ataxia espinocerebelar, acumulação anormal de ferro, e as anormalidades estruturais (KLEPAC et. al., 2013). Segundo Alcalay e Marder (2013), existem quatro condições importantes a serem considerados nesta idade:

1 – Doença de Wilson: Também chamada por Westphal e Strumpel de Pseudoesclerose, se caracteriza por lesões cerebrais e hepáticas (degeneração hepatolenticular), produzida por um transtorno de metabolismo do cobre, autossômico recessivo, afetando o transporte de cobre, em sua incorporação a ceruloplasmina e na sua excreção pela bílis (CAMBIER; MASSON; DEHEN, 1999). Começa entre os 15 e 30 anos com fenômenos distônicos e discinéticos, dominado por tremor discreto localizado no pulso, predomina em membros superiores, mas pode se expandir e ser mais intenso, adquirindo um caráter intencional (CAMBIER; MASSON; DEHEN, 1999). Disartria e mudanças da personalidade com um exame oftalmológico, para procurar anel de Kayser Fleischer e medição dos níveis de cobre e ceruloplasmina sérica, permitem chegar ao diagnostico (ALCALAY; MARDER, 2013).

2 – Distonia responsiva à dopa (DRD): Síndrome clínico caracterizado por distonia de início na infância e uma resposta dramática e sustentada a baixas doses de L-Dopa (FURUKAWA, 2006). A deficiência de GTP ciclohidrolase 1 (DRD com deficiência de GTPCH1) acontece como média aos 6 anos (FURUKAWA, 2012). Autossômica dominante (AD-DRD), foi originalmente descrita por Segawa como distonia progressiva hereditária, apresenta distúrbio na marcha causada pela distonia dos pés e desenvolvimento posterior de parkinsonismo e flutuação diurna dos sintomas (ICHINOSE, 1995). DRD não é uma doença neurodegenerativa e a doença não pode evoluir ao longo do tempo (ALCALAY; MARDER, 2013).

3 – Parkinsonismo induzido por drogas: É importante o histórico detalhado de uso de neurolépticos, antieméticos, ácido valpróico, lítio, flunarizina e alguns SSRI (KLEPAC et. al., 2013; LINGOR et. al., 2010). Pode manifestar-se simetricamente e o tremor postural pode estar presente, como a discinesia orolingual, distonia tardia, a acatisia, especialmente nos casos em que a droga é um antipsicótico, os sintomas melhoram alguns meses após a retirada completa de medicamentos (MASSANO; BHATIA, 2012).

4 – Lesão focal nos gânglios da base (que pode imitar distonia unilateral): Lesões secundárias dos gânglios basais ou do tronco cerebral pós-traumáticas, resultam em distúrbios do movimento, como tremor e distonia (KRAUSS; TRANKLE; RAABE, 1997). Lehéricy e colaboradores (2001), estudou 22 pacientes com infartos talâmicos, encontrando a postura distônica em dois pacientes, distonia mioclônica em cinco pacientes e tremor em seis pacientes. O território mais afetado foi tálamo-geniculado com os núcleos intermediário ventral (Vim) e ventral caudal (Vc).

TRATAMENTO

A escolha do tratamento em YOPD é complexo e vai depender de diversos fatores como a gravidade da doença, incapacidade funcional, expectativas pessoais, situação de emprego, desvantagem psicossocial, comorbidade e a idade (KLEPAC et al., 2013). Em pacientes Jovens o tratamento clínico, em geral, é semelhante à usada nos indivíduos mais velhos (TEXEIRA, 2009). Segundo Quinin, Crithley e Marsden (1987), Tsai e Lu (1991) após tratamento com L-Dopa, 100% dos pacientes com YOPD, desenvolvem discinesias pelo sexto e sétimo ano. A prevalência de discinesias e flutuações estão fortemente correlacionadas com a duração do tratamento com L-Dopa. Estas complicações motoras, algumas vezes, são tão incapacitantes quanto o tremor e a bradicinesia e podem persistir apesar das múltiplas alterações das medicações (TEXEIRA, 2009), com diminuição da qualidade de vida (KOSTIC, 2009). Motivo pelo que o tratamento com L-Dopa deve ser adiado neste grupo de pacientes, embora todos os pacientes avancem até este medicamento (KLEPAC et. al., 2013).

O tratamento da DP deve ser adaptado para o estágio da doença e é predominantemente sintomático. Infelizmente a polifarmácia é muitas vezes inevitável e a situação indesejável de adicionar agentes para tratar os efeitos secundários iatrogênicos não é incomum (CARR; KIES; FINE, 2009).

A estratégia terapêutica para pacientes com YOPD deve incluir um limiar relativamente baixo para iniciar a medicação, iniciar com um agonista de receptor de dopamina mantendo uma dose ajustada individualmente e moderado alto limiar para a mudança ou adição de L-Dopa em caso de resposta insuficiente ou efeitos adversos (KOSTIC, 2009).

TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO

A Fisioterapia baseada em exercícios de alongamento, fortalecimento dos músculos extensores e reabilitação da marcha, técnicas de relaxamento muscular são terapias úteis que melhoram a atividade e preservam a mobilidade (GUERRERO et. al., 2000). Segundo Pecci e colaboradores (2010), os tratamentos alternativos estão em aumento como a Acupuntura, homeopatia, ioga e massagem terapêutica os mais comuns. Em termos de nutrição, tenta-se evitar comidas com gordura pela interferência com a absorção de medicamentos (GUERRERO et. al., 2000) e dietas baixas em proteínas ou dieta livre de aminoácidos neutros de cadeia longa ou redistribuição da proteína, administrando-os à noite, recomenda-se 0,8 g de proteína por quilo de peso ao dia (JURI; CHANÁ, 2006).

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

Dois problemas complicam a abordagem: Os sintomas motores continuam progredindo, exigindo doses cada vez maiores de medicação, levando a efeitos adversos de curto prazo e as complicações motoras a longo prazo; a substituição de dopamina faz pouco para tratar os sintomas não-dopaminérgicos e SNM (demência, distúrbios do sono, depressão, hipotensão ortostática e instabilidade postural) (HENCHCLIFFE; SEVERT, 2011).

O manejo das complicações motoras e não motoras devem ser adaptadas para cada paciente, isto envolve uma cuidadosa avaliação do que o sintoma é um efeito colateral dos medicamentos ou está relacionado com a progressão da doença (VARANESE et. al., 2010).

Categorias do tratamento: a. Preventivo (neuroprotecção) interfere com a causa de morte das células da SN para tentar evitar ou retardar a progressão da doença. b. Sintomático: restaurar a função dopaminérgica estriatal. Desde que a DP é causada por uma deficiência que ocorre no corpo estriado, um dos objetivos consiste em restaurar níveis normais desta substância. c. Cirurgia através de diferentes técnicas cirúrgicas (lesão ou estimulação) interfere com os mecanismos fisiopatológicos da PD. d. Restaurativa: fornece novas células e estimula as células normais ou doentes (SOCIETAT CATALANA DE NEUROLOGIA, SCN). É difícil distinguir entre as terapias neuroprotetoras ou neurorestaurativas, porque normalmente o efeito é geralmente uma combinação de ambas as propriedades, como a terapia de fatores tróficos ou terapia celular por terem sido geneticamente modificados produzem fatores neurotróficos (GARBAYO et. al., 2006).

NEUROPROTETOR

O objetivo é retardar a perda neuronal na SN. Inibidores da monoamina oxidasa (IMAO) como a selegilina é um inibidor seletivo IMAOb, com hipotético efeito neuroprotector através da sua capacidade para inibir a formação de radicais livres a partir do metabolismo de células DA e melhorar sintomas leves. É de pouca utilidade nos idosos, por causar confusão e nervosismo. Não se recomenda administrar junto com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), pois pode desencadear crise hipertensiva (GUERRERO et. al., 2000). Rasagilina, inibidor da MAO, melhora os sintomas parkinsonianos e tem um possível papel em retardar a progressão do processo degenerativo (CARR; KIES; FINE, 2009). IMAO são eficazes em monoterapia e como adjuvante da L-Dopa, com efeitos benéficos na qualidade de vida nos estágios iniciais e tardios na DP, reduzem a incidência de flutuações motoras, diminuem a necessidade de L-Dopa e reduzem a incapacidade total, com efeitos colaterais mínimos (KLEPAC et. al., 2013). Atrasam a necessidade de introdução de L-Dopa por cerca de 9 meses, quando utilizados em monoterapia. Estes agentes parecem ser menos eficazes do que os agonistas da dopamina, mais bem tolerados (KLEPAC et. al., 2013).

Os agonistas dopaminérgicos atuam diretamente sobre os receptores de dopamina do neurônio pós-sináptico no estriado. Todos os agonistas da dopamina utilizados no controle dos sintomas motores de pacientes agem sobre os receptores de dopamina (D2), cuja concentração é maior no estriado, embora varie a afinidade (CHÁVEZ-LEÓN; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013). Drogas (Pramipexol, Ropirinol) reduzem riscos de discinesias e flutuações motoras nas fases iniciais da doença e em pacientes cujas manifestações começaram antes dos 40 anos (CHÁVEZ-LEÓN; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013). Porém transtornos de controle de impulso, incluindo jogos, compras, compulsão alimentar, e hipersexualidade são observados. Outros efeitos relatados são sonolência diurna, edemas nas pernas, alucinações (KLEPAC et. al., 2013). Em pacientes com YOPD a melhor estratégia é iniciar o tratamento com agonistas da dopamina, aumentando a dose até um nível equilibrado de eficácia e nível de tolerância máxima atingida. L-Dopa é então adicionado como terapia adjuvante quando for necessário (KLEPAC et. al., 2013).

SINTOMAS MOTORES

SINTOMATOLOGIA LEVE

Nesta fase, o paciente tem sinais limitados, tipicamente envolvendo um lado do corpo, sendo a disfunção do tremor predominante (CARR; KIES; FINE, 2009). É recomendado iniciar o tratamento com agonistas da dopamina que buscam retardar o aparecimento de complicações (JURI; CHANÁ, 2006), por ter menor incidência nas discinesias, mas com menos benefícios na função motora que a própria dopamina (CARR; KIES; FINE, 2009). Dada a potência inferior destas drogas, será necessário introduzir prontamente L-Dopa, recomendando-se iniciar com a menor dose eficaz em 3 doses divididas, tendo o cuidado de começar devagar e titular a dose de acordo com a resposta (JURI; CHANÁ, 2006). Outras terapias incluem agentes anticolinérgicos, como trihexifenidilo, benztropina e biperideno, particularmente úteis em pacientes incomodados pelo tremor, mas limitada pelos efeitos secundários como disfunção cognitiva, boca seca, sintomas urinários (JANKOVIC; AGUILAR, 2008), agitação e alucinações, motivo pelo qual se contraindica em idosos, especialmente com demência (JURI; CHANÁ, 2006). Outros medicamentos usados nesta etapa são os IMAO (Rasagilina) e amantadina, embora existam preocupações com o declínio cognitivos em doentes tratados com este último medicamento (CARR; KIES; FINE, 2009). A amantadina poderia ser utilizada em sonoterapia ou em combinação com L-Dopa, reduzindo discinesias em 45%, quando comparado com placebo, mas efeitos positivos só foram sustentados por 8 meses, com aumento de até 20% das discinesias, quando o medicamento foi suspenso (KLEPAC et. al., 2013).

SINTOMATOLOGIA MODERADA

Nesta fase, o paciente tem uma função deteriorada evidente e se considera a adição de L-Dopa uma medida adequada. A domperidona é um agente útil para limitar os efeitos secundários da ação periférica da L-Dopa (CARR; KIES; FINE, 2009). A combinação de L-Dopa com inibidor de DDC e um inibidor da COMT (catecol-O-metil), (Stalevo), para uso em pacientes com DP que apresentam deterioro de fim de doses, prolonga a duração da ação de 30 min por tomada e permite uma redução da dose diária de L-Dopa de 100 a 200 mg (JURI; CHANÁ, 2006). Existe alguma evidência de que o uso deste inibidor da COMT possa aumentar o risco de problemas cardiovasculares e do câncer de próstata (CHÁVEZ-LEÓN; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013).

SINTOMATOLOGIA MODERADA A GRAVE

Pacientes nesta fase têm doenças mais avançadas, muitas vezes associada a flutuações motoras e um fardo crescente de manifestações não motoras. Problemas críticos podem incluir meia-vida curta e estreita janela terapêutica de L-Dopa (CARR; KIES; FINE, 2009). Agentes como agonistas dopaminérgicos, inibidores da COMT e inibidores da MAO-B ajudam no controle. A intervenção neurocirúrgica tem um papel importante neste estágio (CARR; KIES; FINE, 2009).

SINTOMAS NÃO MOTORES

As substituições dopaminérgicas não conduzem a melhoria cognitiva e inclusive pode piorar, sendo de utilidade o uso de colinérgicos. Os Inibidores da colinesterasa (Rivastigmina) podem ser efetivos nos déficits cognitivos (VARANESE et. al., 2010).

Os sintomas psicóticos como delírios, alucinações visuais, simples ou complexas, são os sintomas psicóticos mais comuns em pacientes com DP (VARANESE et. al., 2010). Devem-se avaliar medicamentos que podem induzir ou agravar a psicose, como amantadina, anticolinérgicos, inibidores da COMT e agonistas dopaminérgicos, os que devem ser reduzidos, equilibrando o efeito sobre a psicose com a piora da função motora. Todos os eventos precipitantes, tais como infecções urinárias e respiratórias, acidentes vasculares cerebrais e disfunções metabólicas, devem ser cuidadosamente investigadas e tratadas como desequilíbrio metabólico ou infecções que podem afetar o desenvolvimento de sintomas psicóticos (VARANESE et. al., 2010). Diminuindo doses de L-Dopa, em caso de psicose grave persistente, mesmo piorando o parkinsonismo (VARANESE et. al., 2010).

Evitar a utilização de antipsicóticos tradicionais, tais como haloperidol, clorpromazina e aripriprazole, que produzem efeitos motores induzidos pelo antagonismo dos receptores D2 (VARANESE et. al., 2010). A clozapina e a quetiapina são os únicos antipsicóticos atípicos seguros na DP, por sua afinidade predominante para receptores D1 e D4 de e baixa afinidade para os receptores D2 (VARANESE et. al., 2010). Ao contrário da clozapina, a quetiapina não requer monitoramento da contagem de células no sangue e é eficaz na supressão das alucinações e psicose a doses baixa, os principais efeitos colaterais da quetiapina e clozapina é sedação e hipotensão postural (VARANESE et. al., 2010).

Para os transtornos depressivos recomendam-se antidepressivos tricíclicos (ATC) amitriptilina e nortriptilina, e inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) são úteis, mas limitados em DP avançado pelos efeitos negativos anticolinergico e hipotensão ortostática. Os SSRIs são contraindicados em pacientes que receberam selegilina pela interação droga-droga levando a “síndrome da serotonina” (LYONS; PAHWA, 2011; VARANESE et. al., 2010).

A ansiedade muitas vezes ocorre durante os períodos “off” e melhora com melhor controle dos sintomas motores, baixas doses de benzodiazepinas são eficazes quando a ansiedade é persistente e debilitante, mas pode causar fadiga ou sonolência em doses elevadas (LYONS; PAHWA, 2011).

Os distúrbios do sono ocorrem em quase todos os pacientes com doença de Parkinson avançada, e incluem a fragmentação do sono, distúrbio do sono REM (RBD), comportamento excessivo sonolência diurna, e alteração ciclo sono-vigília (VARANENE et. al., 2010). A fragmentação do sono pode ser causada pela dificuldade em virar na cama ou distonia noturna e pode ser melhorada com a levodopa de libertação controlada. O aumento da frequência urinária noturna também pode afetar o sono e pode ser controlada através da redução da quantidade de líquidos à noite quando anticolinérgicos são contraindicados. Doses baixas de clonazepam são eficazes (PEDROSA; TIMMERMANN, 2013; VARANESE et. al., 2010).

Na hipotensão ortostática considera interromper o tratamento anti-hipertensivo, dormir em posição cabeça para cima, a fragmentação das refeições, evitar refeições de baixo sódio e ricos em carboidratos, aumento da água (2-2,5 L / dia) e consumo de sal (> 8 g ou 150 mmol / L), ou usando meias de suporte. Agentes farmacológicos como expansores do volume plasmáticos, fludrocortisona, e agentes vasoactivos, tais como midodrina podem ser benéficos (PEDROSA; TIMMERMANN, 2013).

A constipação deve ser adequadamente controlada para evitar a obstrução do intestino delgado e assegurar uma absorção adequada de L-dopa e outros medicamentos, os tratamentos mais comuns incluem o aumento da fibra dietética e ingestão de líquidos, aumento do exercício e laxantes. Opção conservadora é administração de macrogol (polietileno glicol) (LYONS; PAHWA, 2011; VARANESE et. al., 2010).

Para enfrentar a urgência urinária e a incontinência, recomenda-se usar anticolinérgicos para inibir a bexiga hiperativa. Recentemente, injeções de toxina botulínica no músculo detrusor têm demonstrado eficácia notável na redução da frequência urinária, sem efeitos colaterais (VARANESE et. al., 2010).

Chacón e colaboradores (2007), identificaram no grupo de YOPD, distúrbios psiquiátricos, alucinações e pesadelos em 10,47%, alterações de comportamento 6,98%, psicose e ciúme em 2,33% e depressão em 9,30%, todos eles usavam L-Dopa em média 7,65 anos, com doses media inicial de 387,9 mg e a dose de manutenção, 607,4 mg.

Uma possível explicação em YOPD, para a dissociação entre o início precoce das complicações motoras da terapia com L-Dopa, por um lado, e tarde envolvimento da demência, pode ser devido a um déficit restrito do sistema dopaminérgico na substância negra em pacientes com YODP (CHACÓN et. al., 2007).

TRATAMENTO CIRÚRGICO

O tratamento cirúrgico para a DP tem sido uma opção há mais de 100 anos. Os procedimentos ablativos realizados antes da era da L-Dopa ajudou a delinear as estruturas anatômicas envolvidas na doença, junto com achados clínicos incidentais, observações empíricas dos pacientes (PEREIRA; TIPU, 2006).

Avanços na compreensão da fisiologia dos gânglios da base, e nas técnicas de neurocirurgia estereotáxica e neuroimagem permitiram a lesão ou “marcapasso cerebral” mais precisa nas regiões sensóriomotoras de colocação dos núcleos alvos (BRONTE-STEWART, 2003).

Tanto a cirurgia ablativa e a estimulação cerebral profunda (DBS) para a DP podem ser realizadas em diferentes áreas alvo (KRACK et. al., 2000). Os procedimentos ablativos envolvem a introdução de um eletrodo central que queima estruturas que são brancos para melhorar os sintomas. A Talamotomía (destruição de núcleo Voa, Vop ou Vim do tálamo), Palidotomía (Lesão de globo pálido interno), Leucotomía de RAPRL (Radiação prelemniscales) e a subtalamotomía (fulguração do núcleo subtalâmico) (CHÁVEZ-LEÓN; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013), podem melhorar o tremor, rigidez e discinesia, mas podem agravar outros sintomas como bradicinesia, problemas na marcha, instabilidade postural e outras desordens (KOSTIK, 2009).

Com o passar do tempo as técnicas ablativas foram substituídas pela estimulação cerebral profunda (DBS: Deep brain stimulation), devido à reversibilidade do procedimento cirúrgico e ao fato de que a maioria dos pacientes começa a ter sintomas bilaterais, reduzindo com DBS a possibilidade de produzir um déficit derivado de uma cirurgia bilateral (GURIDI; RODRIGUEZ-OROZ; MANRIQUEZ, 2004).

ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA (DBS)

DBS é uma técnica cirúrgica através do qual é aplicada corrente elétrica em várias partes do cérebro através de eléctrodos implantados. É um método mais seguro que os ablativos, para o tratamento de perturbações do movimento, produzindo efeitos adversos que são geralmente reversíveis uma vez que a estimulação é terminada (CHÁVEZ-LEÓN; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013).

Ao longo dos anos, muitos alvos têm sido utilizados para o tratamento da DP, incluindo núcleo ventral intermédio (VIM), núcleo subtalâmico (STN) e globo pálido interno (GPi) (KLEPAC et. al., 2013). Outros locais para a estimulação cerebral profundam menos comum são: o RAPRL, o córtex motor, pedúnculo e núcleo pontino e a zona incerta (CHÁVEZ-LEÓN; ONTIVEROS-URIBE; CARRILLO-RUIZ, 2013).

Os candidatos mais adequados para DBS sofrem a DP com flutuações motoras e / ou discinesias que não são adequadamente controladas com tratamento clínico, com tremores refratários a medicamentos. Durante os períodos ativos, as dificuldades na marcha, instabilidade e problemas de fala devem ser mínimas, refletindo uma excelente resposta a L-Dopa no candidato ideal. O estado cognitivo, psiquiátrico e comportamental deve ser normal ou minimamente afetado, com exceção dos transtornos do controle do impulso induzido por drogas agonistas dopaminérgicas, os pacientes não apresentam comorbidades graves, a maioria tem idades inferiores a 70 anos (POLLAK, 2013).

STN é considerado o mais eficaz DBS, melhorando todos os sintomas cardinais. Também proporciona melhores resultados em longo prazo em comparação com DBS do globo pálido interno (GPI). Há efeitos colaterais, devido ao pequeno tamanho do STN e estimulação de estruturas adjacentes. STN é indicado como um alvo eficaz quando os pacientes mais jovens que sofrem de complicações motoras severas, como discinesias e flutuações motoras (PEDROSA; TIMMERMANN, 2013). Hellmann e colaboradores (2006) e Sakas e colaboradores (2010), referem casos clínicos de jovens com camptocormia que melhoraram com a DBS – STN, bilateral e DBS – GPI, respectivamente.

GPI, têm menos resultados a longo prazo em comparação com STN, com maior consumo de energia e uma redução pequena de tratamento dopaminérgico, mas tem a vantagem de ser mais fácil de acessar por ter maior dimensão que o STN, com menos propensão para o desenvolvimento de implicações psiquiátricas e cognitivas, deve ser considerada em pacientes idosos que podem desenvolver problemas psiquiátricos ou cognitivos. O VLP-DBS, só deve ser considerado em pacientes que sofrem de tremores severos e quando outras opções são menos factíveis (PEDROSA; TIMMERMANN, 2013).

Anderson e colaboradores (2005) e Krack e colaboradores (2000) estudaram pacientes YOPD, para comparar os resultados da DBS em GPI e STN. Nas fases off-droga, o UPDRS foi melhorada em 39% vs 71%, no primeiro estudo e 39% vs 48% no segundo (depois de 12 meses de acompanhamento). Considerando a rigidez e tremor mostrou boa melhora em ambos os grupos, a diminuição na pontuação na acinesia foi mais acentuada no grupo STN, em média 89% vs 62%. A dose de L-Dopa foi reduzida em 38% nos pacientes com estimulação STN comparação com 3% em pacientes com GPi estimulação. O tratamento neurocirúrgico, DBS-STN, mostrou melhora de todos os sintomas motores, igual à melhor resposta da L-Dopa (KRACK et. al., 2000).

Otaka e colaboradores (2010) estudaram a eficácia do DBS- STN, comparando os efeitos sobre sintomas e flutuações motoras entre YOPD e LOPD, concluindo superioridade nos sintomas motores em YOPD sobre LOPD, sugerindo que os pacientes com YODP com má resposta a terapia farmacológica são bons candidatos para a estimulação do STN.

Qualidade de vida é significativamente melhorada depois DBS-STN em comparação com o tratamento médico, em pacientes jovens e idosos, porém menos eficaz em pacientes com mais de 65,84. Enquanto evidenciam-se efeitos secundários cognitivos, de humor e comportamentais. DBS – GPI melhoram o tremor, a rigidez, a bradicinesia em estado off-droga, bem como a bradicinesia induzida por drogas, resultando em uma melhoria motora, mais pronunciada e duradoura com redução sobre medicação (KLEPA et. al., 2013).

A idade de início é considerada um fator de mau prognóstico no resultado DBS-STN, Tsai e colaboradores (2013), estudaram 17 pacientes YODP (média de 32,3 anos) acompanhados por 1, 2, 5 e 7 anos após DBS-STN, usando a escala de avaliação UPDRS, com melhoria significativa a sete anos após a operação em UPDRS  II-IV, enquanto uma progressiva e lento agravamento da resposta a L-Dopa em UPDRS III, mostrando um efeito sinérgico da medicação e estimulação com melhoria das deficiências motoras e dados de morbidade baixas, mostrando ser seguro a 7 anos, de desfechos cognitivos,  mas com discinesia em 47% e síndrome de desregulação da dopamina em 11,8% após a cirurgia. Outro estudo, Merola e colaboradores (2012), neste grupo com DBS-STN, mostraram baixa incidência sintomas resistentes à medicação com menor taxa de mortalidade e o fenótipo tremor dominante foi associado com um menor risco de desenvolver demência, alucinações e constipação. Enquanto Widge e colaboradores (2013) identificaram pacientes com YOPD, sem sintomatogia psiquiatria que após STN-DBS bilateral, desenvolveram psicose agitada antes da estimulação, manejando a hipótese de uma resposta do tecido aos eletrodos no STN.

Os principais efeitos adversos desta cirurgia são: infecção (2-9%), hemorragia (1-4%) e convulsões (1-3%), raros casos reportados de abscesso intracraneal (BRANDÃO et. al., 2013).

OUTRAS TERAPIAS

Emergentes opções terapêuticas para o tratamento da DP idiopática, como fatores neurotróficos, terapia baseada em células, alvos de neurotransmissores e drogas potencialmente neuroprotetoras, geram interesse, mas também controvérsia, os mais recentes envolvem imunoterapia através da vacinação e terapia gênica. No entanto, as maiorias dessas opções de tratamento se concentram muito pouco sobre o YOPD (KLEPAC et. al., 2013).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

No presente trabalho contatou-se uma falta de padronização nos estudos relacionados à DP, devido principalmente à heterogeneidade da doença e ao fato de ser uma doença incomum em jovens, a população nos estudos é reduzida, sem estudos prospectivos para avaliar o prognóstico da doença.

Constata-se um aumento da incidência da DP em jovens, variando em diversos estudos e países, com controvérsia na delimitação de YOPD, considerada de 21 até 40 anos, nos primeiros estudos publicados, e até 50 ou 55 anos em outros posteriores, delimitações consideradas arbitrarias, por não terem uma verdadeira causa biológica.

É considerada uma doença idiopática, de provável causa poligênica, ambiental e gene-ambiental, 20% de YOPD seriam explicadas pelas alterações genéticas.

A rigidez e bradiscinesia são manifestações clínicas frequentes neste grupo etário, em comparação com o tremor mais frequente no grupo LOPD, demostrando uma progressão mais lenta da doença, maior supervivência e uma taxa aumentada de distonia. Destacam-se maior frequência de depressão, ansiedade, transtornos urinários e disfunção sexual como manifestações clínicas não motoras.

A clínica continua sendo a ferramenta diagnostica mais importante, apesar do avanço de estudos em biomarcadores.

No tratamento recomenda-se começar com Agonistas dopaminérgicos ou IMAO adiando no possível a introdução de L-dopa, para evitar efeitos secundários desta droga. A DBS-SBT em pacientes YOPD, bem demostrado ótimos resultados em pacientes com má resposta aos tratamentos farmacológicos. Os tratamentos neurotróficos e celulares, além de controversos, são pouco documentados nas pesquisas neste grupo etário.

Recomenda-se aumentar os estudos neste grupo etário e padronizá-los, como também maior treinamento nas manifestações clinicas motoras e umas especiais ênfases nas não motoras, que podem levar a um diagnóstico precoce da DP, levando a um tratamento mais rápido e eficaz dos problemas relativamente despercebidas associados à DP, melhorando assim a qualidade de vida deles e de seu entorno.

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^[1] Pós- graduação em Neurologia: Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio) / Hospital Universitário Gaffrée e guinle (HUGG) Rio de Janeiro, Brasil. Graduação em Medicina: Universidad Mayor de San Simon (UMSS), Cochabamba, Bolívia.

^[2] Orientadora. Doutorado em Neurologia. Mestrado em Neuroimunologia. Mestrado em Medicina (Neurologia). Especialização em Neurologia. Graduação em Medicina.

Enviado: Fevereiro, 2020.

Aprovado: Agosto, 2020.