REVISTACIENTIFICAMULTIDISCIPLINARNUCLEODOCONHECIMENTO

Revista Científica Multidisciplinar

Pesquisar nos:
Filter by Categorias
Administração
Administração Naval
Agronomia
Arquitetura
Arte
Biologia
Ciência da Computação
Ciência da Religião
Ciências Aeronáuticas
Ciências Sociais
Comunicação
Contabilidade
Educação
Educação Física
Engenharia Agrícola
Engenharia Ambiental
Engenharia Civil
Engenharia da Computação
Engenharia de Produção
Engenharia Elétrica
Engenharia Mecânica
Engenharia Química
Ética
Filosofia
Física
Gastronomia
Geografia
História
Lei
Letras
Literatura
Marketing
Matemática
Meio Ambiente
Meteorologia
Nutrição
Odontologia
Pedagogia
Psicologia
Química
Saúde
Sem categoria
Sociologia
Tecnologia
Teologia
Turismo
Veterinária
Zootecnia
Pesquisar por:
Selecionar todos
Autores
Palavras-Chave
Comentários
Anexos / Arquivos

Farmacocinética e farmacodinâmica in silico do àcido cinâmico

RC: 88343
396
Rate this post
DOI: ESTE ARTIGO AINDA NÃO POSSUI DOI
SOLICITAR AGORA!

CONTEÚDO

ARTIGO ORIGINAL

LIMA, Rubens Santos De [1], DANTAS, Kassyo Lenno Sousa [2], JOÃO, Maria Eduarda Deluca [3], GONÇALVES, Caroline Amelia [4], FIGUEIREDO, Cristiane Santos Silva e Silva [5], PEREIRA, Domingos Magno Santos [6]

LIMA, Rubens Santos De. Et al. Farmacocinética e farmacodinâmica in silico do àcido cinâmico. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 06, Ed. 06, Vol. 07, pp. 53-64. Junho de 2021. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/acido-cinamico

RESUMO

O ácido cinâmico (AC) é uma substância caracterizada como um pó branco, pouco solúvel em água, presente em diversas plantas, dentre elas a canela, de onde geralmente é extraído. Diversos estudos atestam as propriedades deste composto, principalmente por apresentar propriedades antimicrobianas, anti-inflamatória, antioxidante, anticâncer, dentre outras. O presente trabalho teve como objetivo simular as análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas do AC, através de métodos in silico com o uso dos softwares Swiss ADME e Swiss Target Prediction. Para isto, as plataformas mencionadas anteriormente foram acessadas de forma online e as análises foram realizadas de acordo com estudos previamente realizados. Os resultados demonstraram que o ácido cinâmico é bem absorvido pelo trato gastrointestinal quando administrado por via oral, além disso, é permeável a barreira hematoencefálica, podendo atuar também a nível cerebral. Este composto apresentou ainda especificidade e afinidade para uma ampla variedade de proteínas do organismo humano, podendo modular diversas vias de sinalização celular e, assim, contribuir para o tratamento de doenças. Sobre as enzimas do citocromo P450, o AC demonstrou não agir como bloqueador de nenhuma delas, além de não ser absorvido pela pele. Portanto, de acordo com os dados obtidos de análises in silico o AC pode ser considerado um potencial fármaco no que diz respeito ao desenvolvimento de novas drogas.

Palavras-Chave: Ácido cinâmico, Análise, in silício, SwissADME: Swisstargetprediction.

INTRODUÇÃO

O ácido cinâmico (AC) e derivados podem ser encontrados em alimentos contidos na dieta humana a base de plantas, tais como canela, citrinos, uvas, chá verde, cacau e espinafre. Ele caracteriza-se como um pó branco cristalino, pouco solúvel em água, presente principalmente na canela, além de também ser sintetizado de forma artificial em laboratórios a partir do aminoácido fenilalanina (GONÇALVES, 2020). Dentre os diversos usos desta substância química podemos citar o uso em indústrias de produtos cosméticos e perfumes, uma vez que se trata de um composto aromático com odor forte e característico (SANTOS, 2019). Além disso, diversas pesquisas científicas demonstram as propriedades antibacteriana (SOVA, 2012), anti-inflamatória, antioxidante (SOVA, 2012) e anticâncer (SU et al., 2015) deste composto.

Devido à sua ocorrência comum em plantas, o AC e seus derivados já foram avaliados como compostos farmacologicamente ativos através de inúmeras pesquisas publicadas com o uso de cultura de células, cultura microbiológica e modelos animais. Ele já foi demonstrado possuir diversas finalidades terapêuticas, no entanto os testes são limitados em decorrência da complexidade dos modelos de doenças e da questão ética e econômica, uma vez que esses modelos requerem reagentes de altos custos, biotérios e laboratórios altamente tecnológicos (GONÇALVES, 2020). Após passar por todos os testes pré-clínicos e clínicos, os novos fármacos são, então, produzidos em larga escala pela indústria farmacêutica (IF) e comercializados.

A IF é o ramo de produção voltado à pesquisa, desenvolvimento, fabricação e distribuição de medicamentos e produtos voltados para o tratamento de doenças. Ela é responsável pela produção de medicamentos e descobrimento de substâncias que atuarão como princípios ativos no organismo (PEREIRA et al., 2011). Nos últimos anos, a indústria cresceu muito com o desenvolvimento do capitalismo e, principalmente, com a crescente industrialização do setor químico. Ainda, com o avanço nas pesquisas científicas, principalmente no século XX, diversas novas ferramentas foram estabelecidas com o intuito de aumentar ainda mais a produção de novas drogas terapêuticas (SANVITO, 2012).

Há décadas a IF faz pesquisas relacionadas com a produção de medicamentos. Estes ensaios são precedidos de estudos químicos relacionados com a estrutura química e caracterização das moléculas; estudos in vitro; estudos pré-clínicos, envolvendo a utilização de animais experimentais e, por último, estudos clínicos, envolvendo humanos voluntários. É importante ressaltar que os estudos clínicos somente são realizados após testes de eficácia e segurança, realizados em mamíferos menos evoluídos. Além disso, é importante lembrar que as principais fontes de novos fármacos vêm de matéria prima de origem animal e vegetal (SANVITO, 2012; RODRIGUES, 2016).

A ação de novos fármacos pressupõe a interação de uma molécula pequena (fármaco) com uma macromolécula (receptor biológico), tipicamente uma proteína de alguma via bioquímica associada a uma condição de doença ou disfunção em humanos. A evolução desse processo deu origem à era do planejamento de fármacos, que teve como elemento fundamental a mudança de paradigma caracterizada pelo entendimento de que os sistemas químicos tinham papel determinante na modulação de sistemas biológicos (DIAS et al., 2009). Esses compostos, após estudos farmacotécnicos e farmacodinâmicos, que geralmente envolvem o uso de animais, transformam-se em fármacos úteis para o tratamento das diversas doenças que atingem a sociedade (PEREIRA et al., 2011).

Um impasse diante do processo de descobrimento de novos fármacos, envolvem conceitos éticos e morais, que partem do uso de animais para experimentos em testes de eficácia e segurança dos medicamentos, uma vez que estes testes reproduzem diversos modelos de doenças, dor e sofrimento (SOUZA et al., 2021; RODRIGUES, 2016).

Nesse sentido, a bioinformática tem colaborado bastante para a redução no uso de animais em testes científicos, seja para compreender os mecanismos de uma nova doença ou para o desenvolvimento de novas terapias. A bioinformática tem como principal finalidade o uso de softwares para ampliar os conhecimentos sobre diversos parâmetros biológicos, que vão desde a compreensão de compostos elementares, como os átomos, até mesmo a complexa dinâmica de sinalização celular que regula todas as funções biológicas e fisiopatologia das doenças (FIALHO, 2017). Através da bioinformática, é possível realizar e reproduzir desenhos experimentais através da comparação de novas moléculas com bancos de dados alimentados diariamente por novas pesquisas. Nesse contexto, diversas novas drogas isoladas todos os dias são publicadas como novos potenciais fármacos, como é o caso do ácido cinâmico (SOUZA, 2021)

Com base nas informações acima discutidas, a simulação de testes in vivo através de programas de computador se torna uma metodologia acessível e promissora, uma vez que esses softwares conseguem fazer comparações de alta escala com uma grande quantidade de alvos biológicos (para tratar doenças), tais como receptores, enzimas e moléculas transportadoras (LIMA, 2017). As ferramentas online são poderosas para predizer o metabolismo e a atividade biológica desses compostos, com a utilização de métodos in silício. Dentre as inúmeras vantagens de se fazer esse tipo de estudo, podemos citar a boa semelhança ao reproduzir esses testes em modelos animais e em culturas de células e bactérias, além da redução nos custos e uso de animais experimentais (SANTOS, 2019). (LIMA, 2017).

Portanto, este trabalho tem o objetivo de predizer algumas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas do ácido cinâmico através de análises in silico com o uso dos softwares Swiss ADME e Swiss Target Prediction.

METODOLOGIA

ANÁLISE DE ALVOS BIOLÓGICOS

Os possíveis alvos biológicos para o ácido cinâmico foram avaliados através do programa Swiss Target Prediction, disponível online (http://www.swisstargetprediction.ch/). As análises foram realizadas com base na homologia da droga testada através da comparação com um banco de dados de moléculas já conhecidas, cujos alvos farmacológicos já foram previamente identificados e testados. (DAINA et al., 2019). As substâncias inicialmente foram agrupadas em famílias de moléculas e posteriormente as 15 com maiores probabilidades de ligaram-se a droga testada, foram listadas. Ainda, para calcular a afinidade dessas moléculas com o ácido cinâmico, um score de ligação foi desenvolvido, variando entre 1 e 10, sendo que, quanto maior o score, maior a probabilidade de a molecular apresentar sítio de ligação para o ácido.

ESTUDO DA BIODISPONIBILIDADE DA ADMINISTRAÇÃO POR VIA ORAL DO ÁCIDO CINÂMICO:

Para esta análise utilizou-se o software Swiss ADME, disponível online (http://www.swissadme.ch/) (DAINA et al., 2017). Cinco critérios foram avaliados, sendo que, para uma droga apresentar boa disponibilidade oral, ela deve apresentar pelo menos três dos seguintes critérios:  1) Área de superfície polar total (ASPT) <140 A2; 2) Consenso de LopP ≤ 5; 3) Peso molecular <500 daltons; 4) Número de aceptores de ligações de hidrogênio ≤ 10; e 5) Número de doadores de ligações de hidrogênio ≤ 5 (LIPINSKI, 2004; MONTEIRO-NETO et al., 2020).

MECANISMOS DE ABSORÇÃO E INTERAÇÃO COM ENZIMAS DO CITOCROMO P450:

Para demais avaliações, também foi utilizado o Swiss ADME (http://www.swissadme.ch/), as quais incluem: Absorção pelo trato gastrointestinal e pele, permeabilidade para a barreira hematoencefálica, interação com a glicoproteína P e com enzimas importantes do citocromo P450 (DAINA et al., 2017)

RESULTADOS E DISCUSSÃO

ANÁLISE DE ALVOS BIOLÓGICOS:

Nesta seção, utilizou-se o Swiss Target Prediction para analisar diferentes tipos de proteínas como alvos para o ácido cinâmico. Os resultados demonstraram 100 possíveis alvos, dos quais 15 foram selecionados de acordo com a probabilidade desta droga ligar-se a esta molécula, as quais foram subdivididas em 6 categorias de proteínas, como mostra a figura 01, sendo elas: 66,7% de proteínas do tipo liases (enzimas que adicionam ou removem elementos de água, amônia ou dióxido de carbono em reações química resultantes do metabolismo do organismo), 6,7% Família A de receptores acoplados a proteína G (molécula de sinalização celular), 6,7% proteínas transportadoras eletroquímicas (responsáveis pelo transporte transmembranar de íons), 6,7% receptores do tipo toll-like e receptores da IL-1 (importantes para a sinalização da resposta imune), 6,7% canais iônicos voltagem-dependentes (condução do potencial de ação e sinalização celular) e 6,7% outras enzimas. Esses dados estão ilustrados no gráfico 01.

Gráfico 01. Possíveis alvos biológicos para o ácido cinâmico.

Fonte: Elaborado pelo autor.

66,7% de proteínas do tipo liases (em rosa escuro), 6,7% Família A de receptores acoplados a proteína G (em azul), 6,7% proteínas transportadoras eletroquímicas (em verde), 6,7% receptores do tipo toll-like e receptores da IL-1(em rosa claro), 6,7% canais iônicos voltagem-dependentes (em amarelo) e 6,7% outras enzimas (em azul claro).

As 15 proteínas como maior probabilidade de apresentar sítios de ligação para o ácido cinâmico podem ser observadas na Tabela 01.

Tabela 01 Lista das proteínas com maior probabilidade de ser um alvo farmacológico para o ácido cinâmico.

Alvo Biológico Classe Biológica Score (01-10) *
Receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 Família A de receptores acoplados a proteína G 10
Anidrase carbônica II Liase 03
Anidrase carbônica I Liase 03
Aldose redutase Outras enzimas 02
Transportador de monocarboxilato 1 Transportador eletroquímico 01
Receptor tipo toll 4 01
Anidrase carbônica VII Liase 01
Anidrase carbônica XIV Liase 01
Anidrase carbônica IX Liase 01
Anidrase carbônica VB Liase 01
Anidrase carbônica VA Liase 01
Anidrase carbônica III Liase 01
Anidrase carbônica XII Liase 01
Anidrase carbônica IV Liase 01
Receptor de potencial transitório catiônico subfamília A, membro 1 Canal iônico controlado por voltagem 01

Fonte: Elaborado pelo autor. * Score de afinidade: quanto maior o score, maior a probabilidade da molécula se ligar ao ácido.

ESTUDO DA BIODISPONIBILIDADE POR ADMINISTRAÇÃO VIA ORAL DO ÁCIDO CINÂMICO:

A biodisponibilidade do ácido cinâmico quando administrado por via oral foi predita através da avaliação dos seguintes parâmetros: área de superfície polar total (ASPT), consenso de LogP, peso molecular, número de aceptor de hidrogênio e número de doador de hidrogênio. Os dados da presente análise podem ser observados na tabela 02. De acordo com a metodologia utilizada, uma droga para apresentar boa biodisponibilidade por via oral deve se enquadrar em pelo menos três dos seguintes valores de referência: 1) Área de superfície polar total (ASPT) <140 A2; 2) Consenso de LopP ≤ 5; 3) Peso molecular <500 daltons; 4) Número de aceptores de ligações de hidrogênio ≤ 10; e 5) Número de doadores de ligações de hidrogênio ≤ 5 (MONTEIRO-NETO et al., 2020).

Tabela 02 Biodisponibilidade oral do ácido cinâmico.

Parâmetro Resultado
Fórmula C9H8O2
Peso molecular 148.16 g/mol
Nº de aceptores de hidrogênio 2
Nº de doadores de hidrogênio 1
Área de superfície polar total (ASPT) 37,30 A2
Consenso de LogPo/a 1,79

Fonte: Elaborado pelo autor.

Como observado, o ácido cinâmico se enquadrou em todos os itens avaliados, portanto, pode ser um potencial fármaco utilizado por via oral. É importante ressaltar que os dados de ASPT demonstram que esta droga apresenta boa penetração em barreiras biológicas e células (DAINA et al., 2017), como serão discutidas a seguir.

MECANISMOS DE ABSORÇÃO E INTERAÇÃO COM ENZIMAS DO CITOCROMO P450:

O ácido cinâmico demonstrou ser bem absorvido por via oral. A tabela 03 demonstra alguns parâmetros farmacocinéticos relacionados a esta droga.

Tabela 03. Parâmetros farmacocinéticos do ácido cinâmico.

Parâmetro avaliado Resultado
Absorção pelo trato gastrointestinal Alta
Permeável a barreira hematoencefálica Sim
Substrato da glicoproteína P Não
Inibidor da CYP1A2 Não
Inibidor da CYP2C19 Não
Inibidor da CYP2C9 Não
Inibidor da CYP2D6 Não
Inibidor da CYP3A4 Não
Absorção pela pele Não

Fonte: Elaborado pelo autor.

Esta droga demonstrou ser altamente absorvida pelo trato gastrointestinal e também permeável a barreira hematoencefálica. Isto se dá principalmente pelo baixo peso molecular da substância e pela sua característica lipossolúvel. Além disso, também foram realizados estudos sobre a capacidade do ácido cinâmico de inibir algumas das principais enzimas do citocromo P450, responsáveis pelo metabolismo e excreção de xenobióticos (fármacos/substâncias químicas em geral) do organismo, evitando o acúmulo de compostos nocivos e tóxicos.

Para todas as enzimas testadas (CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4) o ácido cinâmico não demonstrou atuar como inibidor de nenhuma delas. É importante ressaltar que, drogas que inibem as enzimas do citocromo p450 causam o acúmulo de substâncias químicas no organismo, podendo causar toxicidade das mesmas. Ainda, de acordo com as análises in silício, a droga testada não demonstrou ser absorvida pela pele.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Portanto, este estudo in silico, associado com estudos in vitro e in vivo previamente reportados na literatura, traz evidências de que o ácido cinâmico pode ser considerado um potencial fármaco para o desenvolvimento de novos medicamentos. Esta droga isolada de algumas espécies de plantas demonstrou apresentar diversos possíveis alvos biológicos no organismo, além de penetrar bem em algumas barreiras biológicas, incluindo a parede intestinal e a barreira hematoencefálica. É importante ressaltar ainda que o ácido cinâmico não atua como inibidor de várias enzimas do citocromo P450, não interferindo ou causando o acúmulo de substâncias químicas no organismo, tais como metabólitos de medicamentos (desencadeando toxicidade). As atividades antimicrobiana, anti-inflamatória, antioxidante e anticâncer já foram previamente relatadas na literatura (além de outras propriedades), demonstrando a importância do estudo deste composto químico de ocorrência natural. Apesar dos dados promissores, diversos outros estudos in vitro e in vivo de eficácia (em modelos de doenças) e segurança (toxicidade aguda/crônica) ainda são necessários para atestar as propriedades terapêuticas do AC.

REFERÊNCIAS

DAINA, Antoine; MICHIELIN, Olivier; ZOETE, Vincent. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific reports, v. 7, n. 1, p. 1-13, 2017.

DAINA, Antoine; MICHIELIN, Olivier; ZOETE, Vincent. SwissTargetPrediction: updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules. Nucleic acids research, v. 47, n. W1, p. W357-W364, 2019.

DIAS, Luiz C. et al. Quimioterapia da doença de chagas: estado da arte e perspectivas no desenvolvimento de novos fármacos. Química Nova, São Carlos, v. 32, n. 9, p. 2444-2457, 10 nov. 2009.

FIALHO, Saara Neri. Atividade leishmanicida de derivados sintéticos do ácido cinâmico contra Leishmania amazonensis in vitro. 2017. 32 f. TCC (Graduação) – Curso de Bacharel em Ciências Biologicas, Programa de Iniciação Científica/ Fapero/Capes, Centro Universitário São Lucas, Porto Velho, 2017.

GONÇALVES, Renan de Oliveira. Síntese de ésteres derivados do ácido cinâmico, p metoxicinâmico e ferúli co e avaliação da citotoxidade. 2020. 113 f. Dissertação (Mestrado) – Curso de Pós-Graduação em Química, Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2020.

KINTER, Lewis B.; DEGEORGE, Joseph J. Scientific knowledge and technology, animal experimentation, and pharmaceutical development. ILAR journal, v. 57, n. 2, p. 101-108, 2017.

LIMA, Graziela Domingues de Almeida. Avaliação da atividade antimetastática em células de melanoma in vitro de compostos derivados do ácido cinâmico e de isobenzofuranona. 2017. 75f. Tese (Doutorado em Biologia Celular e Estrutural) – Universidade Federal de Viçosa, Viçosa. 2017

LIPINSKI, Christopher A. Lead-and drug-like compounds: the rule-of-five revolution. Drug Discovery Today: Technologies, v. 1, n. 4, p. 337-341, 2004.

MODA, Tiago Luiz. Desenvolvimento de modelos in silico de propriedades de ADME para triagem de novos candidatos a fármacos. 2007. 97 f. Dissertação (Mestrado) – Curso de Física Aplicada- Física Biomolecular, Instituto de Física, Universidade de São Paulo, São Carlos, 2007.

MONTEIRO-NETO, Valério et al. Cuminaldehyde potentiates the antimicrobial actions of ciprofloxacin against Staphylococcus aureus and Escherichia coli. Plos one, v. 15, n. 5, p. e0232987, 2020.

PEREIRA, S. G. et al. Potencial alelopático do ácido cinâmico isolado de Crescentia cujete L. (Bignoniaceae). In: Embrapa Amazônia Oriental-Artigo em anais de congresso (ALICE). In: Congresso brasileiro de química, 51., 2011, São Luís. Meio ambiente e energia: anais. [São Luís]: ABQ, 2011., 2011.

RODRIGUES, P. J. Efeito do ácido cinâmico sobre a resposta inflamatória aguda. 2016. Dissertação de Mestrado. Universidade Estadual de Maringá.

SANTOS, Jonh Anderson Borges dos. Obtenção, caracterização e avaliação físico-química de cocristais de ácido cinâmico. 2019. Dissertação de Mestrado. Brasil

SANVITO, Wilson Luiz. Indústria farmacêutica: uma abordagem crítica. Rev Bras Clin Med., São Paulo, v. 10, n. 4, p. 346-350, jun. 2012.

SILVA, Jéssica Ribeiro Alves. Cocristal de genfibrozila-ácido trans-cinâmico: síntese, caracterização e estudos de solubilidade e viabilidade celular campinas 2021. 2021. 82 f. Dissertação (Mestrado) – Curso de Mestrado em Farmacologia, Faculdade de Ciências Médicas, Unicamp, Campinas, 2021.

SOUZA, Joyce Soares de. Esterificação do ácido cinâmico usando catálise enzimática. 2021. 39 f. TCC (Graduação) – Curso de Licenciatura em Química, Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia do Rio Grande do Norte, Apodi, 2021.

SOVA, Matej. Antioxidant and antimicrobial activities of cinnamic acid derivatives. Mini reviews in medicinal chemistry, v. 12, n. 8, p. 749-767, 2012.

SU, Ping et al. Anticancer agents derived from natural cinnamic acids. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents), v. 15, n. 8, p. 980-987, 2015

[1] Estudante.

[2] Estudante.

[3] Bacharel em Biomedicina e Especialista em Estética.

[4] Graduada em Biomedicina pela Faculdade União das Américas (2005), Especialização em Reprodução Humana Assistida, Mestre em Farmácia pela Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) e Doutora em Ciências pelo programa de Enfermagem em Saúde pública da Universidade de São Paulo (USP).

[5] Coorientadora. Graduada em Pedagogia pela Universidade Estadual do Maranhão (2010); Graduação em Farmácia pela Universidade Ceuma (2013); Mestrado em Biologia Parasitária pela Universidade Ceuma (2016) e Doutorado em Biotecnologia pela rede BIONORTE/UFMA (2019).

[6] Orientador. Bacharel em Farmácia e Doutor.

Enviado: Maio, 2021.

Aprovado: Junho, 2021.

Rate this post

Deixe um comentário

O seu endereço de e-mail não será publicado. Campos obrigatórios são marcados com *

POXA QUE TRISTE!😥

Este Artigo ainda não possui registro DOI, sem ele não podemos calcular as Citações!

SOLICITAR REGISTRO
Pesquisar por categoria…
Este anúncio ajuda a manter a Educação gratuita