Diabetes Mellitus E Suas Complicações Crônicas: Revisão De Literatura

0
1261
DOI: ESTE ARTIGO AINDA NÃO POSSUI DOI SOLICITAR AGORA!
5/5 - (2 votes)
PDF

ARTIGO DE REVISÃO

FERREIRA, Bruna Carolina [1], OLIVEIRA, Carla Miguel de [2], SALLES, Bruno Cesar Correa [3]

FERREIRA, Bruna Carolina. OLIVEIRA, Carla Miguel de. SALLES, Bruno Cesar Correa. Diabetes Mellitus E Suas Complicações Crônicas: Revisão De Literatura. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 06, Ed. 06, Vol. 11, pp. 24-42. Junho de 2021. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/complicacoes-cronicas

RESUMO

O diabetes mellitus é uma doença crônica não transmissível, a redução da produção de insulina ou a resistência em sua utilização leva a uma anormalidade no metabolismo de carboidratos resultando em uma hiperglicemia. Sendo assim, o objetivo deste estudo é realizar uma revisão de literatura abordando as complicações crônicas em portadores do Diabetes mellitus. Para o desenvolvimento deste estudo, foi realizado uma revisão sistemática na literatura cientifica, de artigos publicados no período de 2005-2020, utilizando Google acadêmico, PubMed, SciElo e Sience Direct. Do total de artigos levantados, 33 artigos, 2 diretrizes e 1 manual do ministério da saúde abordaram o Diabetes mellitus, os sintomas, a produção de espécies oxidantes, as complicações crônicas, o diagnóstico, o monitoramento e o tratamento convencional. Por outro lado, 3 artigos abordaram o tratamento alternativo com utilização de plantas medicinais, sendo que 6 autores diferentes justificaram a ação dos compostos fenólicos como os principais responsáveis pelos efeitos benéficos no tratamento alternativo. Foi possível concluir que o estresse oxidativo causado pela hiperglicemia, conduz a várias complicações crônicas no Diabetes mellitus. As vias dos polióis, os produtos finais de glicação avançada, via das hexosaminas e a produção de corpos cetônicos levam a alterações como a retinopatia, a nefropatia, a arteriosclerose, a neuropatia, a cardiopatia e a amputações dos membros. A busca por tratamento alternativo e complementar é a principal fonte para controlar as complicações crônicas junto ao tratamento convencional.

Palavras-chaves: Complicações crônicas, Diabetes Mellitus, Espécies oxidantes.

1. INTRODUÇÃO

De acordo com a Sociedade Brasileira do Diabetes (2020), cerca de 12 milhões de brasileiros sofrem com o diabetes, o Brasil atualmente ocupa o quarto lugar com maiores números de casos no mundo. O diabetes mellitus (DM) é caracterizado por um distúrbio crônico, que afeta o metabolismo de carboidratos, de gorduras e proteínas (LYRA et al., 2020).

O diabetes mellitus pode ser dividido em: DM1, DM2, DM gestacional e DM Mody. O diabetes mellitus tipo 1 possui alta prevalência em jovens, onde manifesta a doença até os 30 anos, sendo caracterizado pela deficiência de células beta-pancreáticas impedindo a produção de insulina, levando a não utilização de glicose no organismo e gerando hiperglicemia (LUCENA, 2007). A insulite é o mecanismo celular que leva a morte das células beta-pancreáticas, onde os linfócitos T-CD8+ irão destruir as células betas-pancreáticas gerando então uma doença não transmissível autoimune (FERNANDES et al., 2005).

Diferente do DM1, o DM2 possui alta prevalência em adultos e idosos, onde tem como principal fator a obesidade. No DM2 o paciente apresenta uma resistência na utilização de insulina não permitindo a translocação do transportador de glicose (GLUT 4) para a membrana plasmática, o que obriga o organismo a utilizar dos lipídeos para a geração de energia (LUCENA, 2007).

O DM é considerado um problema de saúde pública, pois está associado a diversas complicações sérias para o paciente como as alterações microvasculares, a retinopatia, a neuropatia e a nefropatia, e as complicações macro vasculares que são observadas, incluindo as doenças cardíacas coronárias, o acidente vascular cerebral e as amputações de membros. Complicações como estas anteriormente relatadas, tem como ponto inicial a produção exacerbada de espécies oxidantes produzidas no organismo pelo quadro de hiperglicemia (GIACOMINI et al., 2013).

A produção das espécies oxidantes se dá por vários mecanismos ocasionados pela hiperglicemia, como a via dos polióis, das hexosaminas, dos produtos de glicação avançada (AGEs) que levam a formação das complicações crônicas no paciente diabético (AMORIM et al., 2019). Atualmente diversos fármacos são utilizados para o tratamento do DM tais como: a Acarbose, o Pioglitazona, a Metformina, a Sitagliptina, a Exenatida, a Clorpropamida, a Repaglinida e o Dapagliflozin (LYRA et al., 2020). Porém, para muitos pacientes o controle de sua glicemia se dá apenas com medicamentos cujo custo financeiro é elevado. Por outro lado, produtos de origem vegetal têm sido utilizado como uma alternativa complementar para prevenir as complicações crônicas induzidas pelo estado de hiperglicemia e dano oxidativo elevado.

Os compostos fenólicos produzidos como metabolitos das plantas, se formam através do metabolismo secundário, apresentando vários poderes antioxidantes (ANGELO; JORGE 2007). Os antioxidantes conseguem realizar a prevenção na ação das espécies oxidativas tais como os radicais livres, deste modo catalisam diversas reações no organismo diminuindo a probabilidade de desenvolver doenças crônicas (GIADA, 2014). Sendo assim, esta revisão trará como objetivo principal abordar as complicações crônicas induzidas pelo DM e os mecanismos oxidativos.

2. DESENVOLVIMENTO

O primeiro registro do DM aconteceu em 1550 a.C por Ebers relatando o sintoma da poliúria. Mas após séculos em 1674 Thomas Willis redescobriu o que os Indianos haviam descoberto a 400 a.C. que a urina se apresentava adocicada. Devido a poliúria muitos que estudavam o DM acreditavam que a doença seria um problema renal ou na bexiga, mas Thomas Cawley documentou no ano de 1778 que o pâncreas se apresentava atrofiado na autópsia de um paciente portador do diabetes. Os estudos sobre DM ocorreram por anos, entre 1835 e 1875 Lancereaux e Bouchardat observaram que havia dois tipos de diabetes, em pessoas jovens as quais não eram obesos e em adultos obesos, desta forma, se inicia a estratificação do que seria reconhecido em tempos atuais como DM 1 e DM 2 (BARNETT; KRALL, 2009).

A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) (2020), divulgou que no ano de 2017, o número de pessoas que sofrem com diabetes no Brasil, chegou à casa dos 12,5 milhões de brasileiros o que leva o país ao quarto lugar no mundo. Deste modo há uma expectativa de que este número cresça cada vez mais, em 2045 serão cerca de 20,3 milhões de brasileiros com este distúrbio crônico (LYRA et al., 2020).

Apud Siopis et al., (2020), de todos os indivíduos portadores de DM, 90 % são caracterizados como DM2. A federação internacional de diabetes (IFD), aponta que cerca de meio bilhão de pessoas têm diabetes mellitus, o que é muito preocupante pois gera um grande impacto econômico a nível mundial o que custa aproximadamente US$ 1,3 trilhão anual e apud a SBD, no Brasil anualmente gira em torno de R $6,6 bilhões.

Sabe-se que o diabetes é uma doença crônica não transmissível, mas que pode trazer vários problemas secundários na saúde do indivíduo como: a síndrome nefrótica, a retinopatia diabética, a aterosclerose, as doenças arteriais periférica, a amputação de membros e aos problemas cardiovasculares que são os grandes responsáveis pelo elevado custo econômico na manutenção do portador de DM (REIS et al., 2008; LYRA et al., 2020).

A doença crônica DM, é um distúrbio metabólico que apresenta aumento de glicose no sangue periférico, pois o organismo não libera insulina de forma adequada ou a sua ação não ocorre no receptor de insulina das células causando vários distúrbios crônicos. De forma natural, o organismo tende a elevar a glicose na corrente sanguínea aproximadamente 120-140 mg/dL após o consumo de alimentos, mas demora cerca de 2 horas para voltar aos valores de normalidade que apud a SBD, este valor deverá ser de 70 a 99 mg/dL (BRUTTI et al., 2019; LYRA et al., 2020).

Os principais tipos de diabetes mellitus são o tipo 1 e o tipo 2, o DM1 é caracterizado como uma doença genética autoimune, o paciente apresenta deficiência de células betas pancreáticas como principal mecanismo de elevação da glicemia de jejum. A principal função da insulina é levar glicose para dentro das células, via receptor de insulina (Transportador de glicose – GLUT), sem este hormônio o organismo não consegue fazer a utilização de carboidratos para gerar energia no organismo. Por outro lado, o DM2 apresenta resistência na utilização da insulina, ocasionada pelo aumento descontrolado de espécies oxidantes (PAOLI; WERSTUCK, 2020).

Shafaeizadeh et al., (2020), além do DM1 e do DM2, existe o diabetes mellitus gestacional (GDM), que é caracterizada pela resistência de insulina no período gestacional devido aos hormônios produzidos pela placenta. O organismo possui total capacidade de se adequar as estas mudanças metabólicas, mas em alguns casos a capacidade pancreática pode ser insuficiente, o que leva a hiperglicemia no período gestacional.

Entretanto, existe o grupo que são os pré-diabéticos (Risco aumentado para DM), caracterizado por um aumento da glicemia de jejum, mas não ultrapassa os valores de 125 mg/dL.  Para estes pacientes, o teste de tolerância oral a glicose estará alterada, com valores entre 140 a 199 mg/dL. O grupo pré-diabético, apresenta uma grande probabilidade de se tornar portador do DM, o que pode levar o paciente a desenvolver complicações crônicas, deste modo o indivíduo deve fazer a prática de exercícios físicos, alimentação balanceada e terapia medicamentosa, para não evoluir para um quadro de DM2 (SOUZA et al., 2016).

Lucena (2007) o DM1 pode surgir em pacientes antes dos 30 anos com uma alta prevalência em crianças e jovens. No DM1 o organismo não consegue realizar a metabolização correta dos carboidratos, ocorrendo um acúmulo de glicose na corrente sanguínea (hiperglicemia), e este acúmulo pode ser prejudicial à saúde do indivíduo. Devido à má utilização da glicose no organismo, não consegue realizar deposito de glicogênio no fígado o que obriga o organismo fazer síntese metabólica de outras fontes de energia como lipídeos e proteínas (LEÃO et al., 2020; ROCHA et al., 2006).

A insulite é o mecanismo celular que leva a morte das células beta-pancreáticas, as principais células envolvidas neste mecanismo, são os macrófagos, as células dendríticas, os linfócitos T- CD4+ e os linfócitos T-CD8+. A exposição de auto-antígenos das próprias células beta-pancreáticas, pelos os macrófagos e células dendríticas para os linfócitos T-CD4+, juntamente com o complexo principal de histocompatibilidade (MHC), levam a primeira reposta autoimune no organismo. O macrófago induz a migração de várias substâncias que são tóxicas para as células betas-pancreáticas. Dentre as substâncias, podemos destacar as espécies oxidantes que junto com os linfócitos T-CD8+ reconhecem os autoantígenos e realizam a citólise através da liberação de perforina e granzima ocasionando a apoptose das células beta-pancreáticas. Quando ocorre a morte dessas células o pâncreas não consegue mais sintetizar a insulina, levando a um acúmulo de glicose no sangue periférico (FERNANDES et al., 2005).

Já o DM2 é caracterizado principalmente pelos maus hábitos, como má alimentação e não realização de atividades físicas, o que pode levar o indivíduo se tornar obeso. Apud Siopis et al., (2020), dentro do grupo do diabetes mellitus 90 % possuem DM2, apresentando alta prevalência em indivíduos adultos e idosos. Visto que o número de obesos no mundo chega à casa de 2,1 bilhões de adultos, justifica porque o DM2 é mais comum que o DM1 (MELO et al., 2020).

O GLUT-4 é um transportador que deve ser transloucado para membrana plasmática quando é estimulado pela insulina permitindo o acesso de glicose nas células. Os principais tecidos abundantes em GLUT-4 são os: músculos esqueléticos, o músculo cardíaco e o tecido adiposo. Devido ao DM2 ser desenvolvido principalmente pelos maus hábitos alimentares, o indivíduo obeso apresenta diminuição na concentração e na atividade de quinase do receptor de insulina (IR), na fosforilação de IR-1 e IR 2 e na atividade da P13q, levando a não translocação do GLUT-4 para a membrana da célula (SALLES et al., 2019).  Deste modo, a presença dos ácidos graxos livres no organismo leva a uma baixa fosforilação e a menor ativação de sítios e proteínas especificas para via da insulina como IRSs e P13q (SALLES et al., 2019).

A inflamação dos tecidos metabólicos induz a resistência à insulina, o tecido adiposo produz uma citocina inflamatória que prejudica a sinalização da insulina como a TNF-a, interfere nos receptores de insulina IRS1 e IRS2, portanto,, o organismo não faz utilização da insulina de forma correta (PAULI et al., 2009). Levando a realização da metabolização de fonte secundárias como os lipídeos e terciaria de proteínas para gerar energia nas células podendo ser prejudicial para o indivíduo (LUCENA, 2007).

No DM2, o organismo produz insulina de forma normal, mas apresenta resistência na utilização, de tal modo que não consiga realizar a ativação do transportador de glicose tipo 4 (GLUT-4) que permitirá a entrada de glicose na célula. Sendo assim, o dano oxidativo elevado, provindo desde uma síndrome metabólica e de processos infecciosos recorrentes será o grande responsável pela não translocação do GLUT-4 para a membrana plasmática das células (LUCENA, 2007).

A diabetes mellitus gestacional (GDM) ocorre durante a gestação com intolerância de carboidratos, sendo considerado o distúrbio metabólico mais comum durante a gravidez com prevalência de 3 a 25% das gestações (LYRA et al., 2020). O distúrbio poderá ocorrer desde o início do período gestacional ou no decorrer da gestação. Apud Yin et al., (2020), o GDM, é pancreáticas, isso ocorre pelas alterações hormonais ocasionada pela placenta levando a um quadro de hiperglicemia.

Já García (2008), diz que durante o primeiro trimestre de gestação ocorre um aumento da sensibilidade de insulina e estrogênio no organismo, com isso eleva o armazenamento de energia. Ao atingir o período de 24 a 28 semanas gestacionais o organismo apresenta uma resistência na utilização de insulina devido a substância lactogênio placentário produzida pela placenta, gerando a hiperglicemia. Quando não tratada a GDM poderá acarretar um quadro de DM2 após o parto.

Devido a gestante não conseguir produzir insulina adequadamente, as altas taxas de insulina que o feto receberá, será prejudicial para o seu desenvolvimento. A hiperglicemia na mãe, resulta em hiperglicemia fetal, deste modo o feto apresenta hiperplasia das células beta-pancreáticas levando ao aumento de insulina no organismo. A principal anormalidade desenvolvida é a Macrossmia fetal, onde o feto poderá atingir uma massa corporal acima de 4.000g (MINICATTI; FREGONESI 2006).

2.1 SINTOMAS

O ministério da saúde os principais sintomas são: polifagia (aumento de fome), poliúria (aumento do volume urinário), polidipsia (sede), perda de massa corporal involuntária. Mas existem outros sintomas que podem levantar a suspeita clínica como fadiga (cansaço), fraquezas e infecção de repetição (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006).

A poliúria é um exemplo clássico do DM, sendo considerada um dos sintomas característicos do DM e diabetes insipidus, pois aumenta o volume urinário do paciente, podendo levar até um quadro de desidratação. O aumento da sede, funciona como mecanismo de homeostasia, pois se o organismo está perdendo água, o aumento da sede faz com que aumente a ingestão, para não levar a uma desidratação (GRIMALDI, 2012).

2.2 DIAGNÓSTICO E MONITORAMENTO

De acordo com a SBD, o diagnóstico do DM é feito por uma série de exames como, a glicemia de jejum, o teste de tolerância oral da glicose (TTOG) e a hemoglobina glicada (HbA1c). É necessário a realização da glicemia de jejum, onde é feita a coleta do sangue venoso, o jejum precisa ser feito no período de 8 horas. O exame de glicemia de jejum em um paciente normal vária de 70 a 99 mg/ dL, quando ultrapassado de 100 até 126 mg/dL é característico com portador de pré-diabetes. Por outro lado, glicose acima de 126 mg/dL, caracteriza um paciente portador de diabetes mellitus (LYRA et al., 2020).

O teste de tolerância oral da glicose (TTOG), tem por finalidade avaliar a resposta do organismo frente a uma sobrecarga de glicose. O teste é realizado administrando 75g de glicose dissolvida em água. O sangue venoso será coletado, no período inicial, 1 hora e 2 horas após a ingestão oral da glicose. A SBD (2020), os resultados de TTOG até 140mg/dL de glicose, o indivíduo não é considerado diabético. Por outro lado, valores acima de 140 mg/dL até 200 mg/dL de glicose é indicativo de pré-diabético (Risco aumentado para o DM). Já valores acima de 200 mg/dL de glicose é considerado diabético (LYRA et al., 2020).

O teste hemoglobina glicada (HbA1c), indica a ligação não enzimática da glicose a fração A1C terminal NH2 da hemoglobina, o que representa cerca de 80% da hemoglobina glicada total. Por muitos anos a HbA1c, não era considerada um marcador para diagnóstico, mas após dois estudos do Diabetes Control ans Complications Trial (1993) e United Kingdom Prospective Diabetes Study (1998), estabeleceram a importância da A1C no diagnóstico e monitorização terapêutica de portadores do DM. Portanto em 2009 a American Diabetes Association (ADA), estabeleceu que a HbA1c deveria ser utilizada como diagnóstico e não somente uma ferramenta clínica (MAGALHÃES et al., 2011).

Deste modo a HbA1c, tem como função avaliar a presença de glicose ligada a hemoglobina na corrente sanguínea no período de 3 a 4 meses. Apud a SBD (2020), a HbA1c hoje considerado um teste confirmatório para o diagnóstico do DM, pois apresenta pouca variabilidade, independente da ingestão de carboidrato ao longo dos meses. Quando o resultado for até 5, 7% de HbA1c, o paciente é considerado não diabético, já entre 5,7 a 6,5 % é considerado pré-diabético e acima de 6,5% é considerado diabético (NETO et al., 2009; LYRA et al., 2020; BEM; KUNDE, 2006; MAGALHÃES et al., 2011).

Para o diagnóstico do GDM, a paciente realiza no primeiro trimestre os exames rotineiros para avaliar a glicemia de jejum. Na primeira consulta, a glicemia de jejum deverá estar abaixo de 85 mg/dL. Caso a glicemia de jejum esteja dentro da normalidade, na 20 semanas gestacional, será realizada uma nova glicemia de jejum e ela deverá estar abaixo de 85 mg/dL. Entretanto, se alguma das determinações a glicemia de jejum estiver acima de 85 mg/dl, deverá ser solicitado o teste de rastreio TTOG (AMORIM et al., 2019).

Por outro lado, a SBD, o paciente portador do DM poderá monitorar sua glicemia capilar pelo glucosímetro. Porém, este método não é recomendado para o diagnóstico do DM (LYRA et al., 2020).

2.3 PRODUÇÃO DE ESPÉCIES OXIDANTES E SUAS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS

A hiperglicemia é o principal fator que leva as complicações crônicas, onde tem três principais mecanismos que geram esta hiperglicemia, sendo: diminuição da utilização da glicose, ativação da gliconeogênese e a glicogenólise. Além desses mecanismos, a insuficiência/ resistência da insulina poderá gerar a não utilização da glicose resultando em hiperglicemia (NETO; PIRES, 2010).

O DM possui como principal problema as complicações crônicas, onde ocorrerão através de vários mecanismos que levam a produção exacerbada de espécies oxidantes. O DM pode causar disfunções no organismo a níveis macro vasculares sendo; as doenças arteriais periféricas, os derramas cerebrais e o aumento de risco das artérias coronárias. Já os efeitos microvasculares causam; a retinopatia, a nefropatia e a neuropatia periférica, ou seja, pode causar danos em todo organismo quando não controlada de forma adequada (MAURICIO et al., 2020; LYRA et al., 2020; REIS et al., 2008; TSCHIEDEL et al., 2014; ORTLOAN et al., 2010).

Um outro mecanismo que leva as complicações crônicas são as vias dos polióis que resulta em produção aumentada de sorbitol. A produção do sorbitol ocorre pelo excesso de glicose no interior das células, onde a enzima aldose redutase utiliza a glicose e faz a conversão em sorbitol. Em indivíduos portadores do DM a glicose em excesso faz com que ocorra maior produção de sorbitol, mas o sorbitol desidrogenase não consegue transformar tudo em frutose devido as grandes quantidades de glicose, o que pode gerar estresse osmótico em diversas membranas celulares, de tal modo que permita a entrada de muita água, levando a apoptose celular (REIS et al., 2008).

Outro mecanismo ocasionado pelo sorbitol é a diminuição de antioxidantes no interior da célula, o consumo de NADPH, NAP+ NAD + e NADH. Levara a falta de NADH, ocasionando uma queda da defesa antioxidante, mediada pelas enzimas superóxido dismutase e principalmente a glutationa peroxidase. Com a queda significativa destes antioxidantes, ocorrerá um aumento de espécies oxidantes o que promoverá uma maior chance de desenvolver complicações como a retinopatia diabética (BOSCO et al., 2005).

Um segundo mecanismo responsável pelas complicações é a produção de espécies oxidativas tais como: espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies reativas de nitrogênio (ERN), que irá promover um desequilíbrio nos marcadores antioxidantes. Este estresse oxidativo poderá oxidar proteínas, lipídeos e DNA, causando distúrbios nas células e consequentemente levando ao dano tecidual. Essas alterações ocorrem principalmente pela glicação proteica, peroxidação lipídica e oxidação de proteínas (LOPES et al., 2008).

As espécies oxidantes levam a produtos finais de glicação avançada (AGEs) onde a glicose faz formação de pontes covalentes com as proteínas plasmáticas através de um processo não enzimático, conhecido como glicação proteica e efetua a formação de AGEs no organismo (TSCHIEDEL et al., 2014). O açúcar oxidado leva as alterações nas proteínas, atuando na sinalização da matriz entre a célula ocasionando uma estimulação de ligação entre os receptores de AGEs, levando a produção de interleucinas 1 e 6 que são citocinas inflamatórias. Desta forma, eleva a produção de fator de necrose tumoral alfa, de prostaglandinas, de fator de crescimento I e de fator de estimulador de colônias de granulócitos (REIS et al., 2008).

Além das vias citadas acima, Amorim et al., (2019), a via das hexosaminas é uma das principais vias causadoras de problemas renais, a concentração de glicose na corrente sanguínea, ocasiona conversão de frutose-6-fosfato em outra substância como glucosamina-6-fosfato, com isso ocorrerá uma série de reações bioquímicas no organismo que levará a produção exacerbada de N- acetil- glucosamina (O-GlcNAc) levando a alterações de proteínas que irar ocasionar danos renais.

A via das hexosaminas no organismo, gera lesões a nível glomerular resultando em proteinúria (proteína na urina). Koye et al., (2017), existem vários estudos que relatam que a proteinúria é mais frequente em pacientes com DM2 do que em DM 1. Além da proteinúria, a hiperglicemia não controlada, pode ocasionar várias disfunções na membrana renal o que impende de repelir a glicose levando a glicosúria (glicose na urina), deste modo a glicose gera lesões nos rins, podendo ser encontrada na urina.  As lesões mais comuns no quadro de lesão renal por glicose são: a pielonefrite que é uma inflamação nos rins, lesões glomerulares que são as lesões nos glomérulos e lesões vasculares renais que podem ser causadas principalmente pela arteriosclerose causada pelo diabetes mellitus  (ORTLOAN et al., 2010).

A metabolização de lipídios utilizadas como fonte de energia no DM, é muito comum, deste modo cursára com a associação de diabetes mellitus e dislipidemia. Essas alterações levam a deposito de gordura no vaso sanguíneo, deste modo espera encontrar aumento de triglicerídeos, aumento de VLDL, catabolismo diminuído de LDL e de lipoproteína intermediária IDL e catabolismo aumentado de HDL. A produção exacerbada de VLDL ocorre pela anormalidade de glicose no sangue e pelos índices de sensibilidade tecidual a insulina o que resulta em dislipidemia. Por outro lado, o aumento do dano oxidativo ocasionado por todas as vias citadas acima, levará a uma alteração nos receptores hepáticos das lipoproteínas. Desta forma, observamos um aumento da meia vida de lipoproteínas aterogênicas o que contribuirá para os problemas cardiovasculares apresentados pelos portadores de DM (ARCA, 2015).

Com a metabolização secundária de lipídeos para a produção de energia, haverá um aumento de corpos cetônicos. Os corpos cetônicos são produzidos pela falta de glicose nas células, o glucagon hormônio produzido pelo pâncreas, ativa o LHS (lipase hormonais sensível) nos adipócitos, essa enzima realiza a quebra dos triglicerídeos nos adipócitos, liberando os ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos vão para o fígado para sofrerem beta-oxidação (DHATARIYA, 2016).

Na mitocôndria do hepatócito, em condições normais, a glicose é convertida em fosfoenolpiruvato, sendo transformada em piruvato, o piruvato desidrogenase produz acetil-coA junto com oxalacetato para produzir citrato através do ciclo de Krebs (DHATARIYA, 2016). Mas devido a anormalidade metabólica a quebra exacerbada de ácidos graxos, irá gerar como metabólito secundário os corpos cetônicos. O resultado do excesso de corpos cetônicos será um quadro agudo de acidose metabólica. O acetoacetato é um dos corpos cetônicos que tende a levar a diminuição do PH sanguíneo < 7,3, ocasionando a acidose metabólica (GILENO et al., 2009).

2.4 TRATAMENTO CONVENCIONAL

O tratamento no DM1 tem por finalidade a administração de insulina, pois o paciente apresenta uma deficiência de insulina no organismo, levando ao indivíduo realizar a reposição deste hormônio. Mas é recomendado que faça o controle da glicemia antes das refeições e execução de atividades físicas e dietas pobres em carboidratos e açúcares (AMORIM et al., 2019).

Existe diversas classificações de insulina, essas variações são devidas sua farmacocinética onde tem ação curta e longa, ação intermediária, ultrarrápida e rápida. É encontrada essas classificações devido a necessidade do organismo em utilizar a insulina (DIONÍSIO, 2015).

Como o DM2 apresenta como ponto principal o sedentarismo e má alimentação, para o tratamento é necessário a prática de atividades físicas, dietas pobres em carboidratos, controle da glicemia associado aos medicamentos, onde os mais utilizados são os antidiabéticos como: A Metformina, a Repaglinida e a Clorpropamida (AMORIM et al., 2019).

A Metformina é o fármaco mais utilizado no tratamento do DM2 sendo da classe das biguanidas, onde possui finalidade de diminuição da taxa de glicose na corrente sanguínea, aumenta a capacidade dos transportadores de membrana (GLUT-4) e melhora os níveis de lipídeos no organismo como: a redução de triglicerídeos, a diminuição da lipoproteína LDL e aumento da lipoproteína HDL (DIONÍSIO, 2015).

Já a Clorpropamida e Repaglinida possui farmacocinética parecidas onde realiza a abertura dos canais de cálcio, inibindo os canais de potássio ATP- dependentes, o que permite a entrada de cálcio nas células e de tal modo que permite a secreção de insulina e peptídeo C (DIONÍSIO, 2015).

Infelizmente o número de pessoas que possui diabetes vem crescendo cada dia mais e com isto gera um gasto bem alto para o governo, onde possui vários custos para conseguir manter os pacientes diabéticos, como: o tratamento com insulina, o monitoramento de glicemia, a avaliação das doenças secundárias e até mesmo com campanhas que conscientizem a população dos riscos do DM (OLIVEIRA; VENCIO, 2017). E apud Siopi e al. (2020), a federação internacional de diabetes, aponta que cerca de meio bilhão de pessoas têm diabetes mellitus, o que é muito preocupante pois apresenta um grande impacto econômico no mundo aproximadamente US $ 1,3 trilhões e apud a SBD, no Brasil anualmente gira em torno de R $6,6 bilhões.

2.5 AÇÃO DOS AGENTES ANTIOXIDANTES E PLANTAS MEDICINAIS

Uma forma de diminuir esses custos seria o tratamento com plantas e frutos ricos em antioxidantes o que diminuiria ação das espécies oxidantes diminuindo as complicações crônicas.

Os compostos fenólicos, são produzidos pelo metabolismo secundário das plantas em condições normais, são provenientes do metabolismo que é essencial para sua sobrevida e proteção sendo imprescindível para reprodução e crescimento, estão presentes principalmente nas frutas cítricas. Portanto estes compostos fenólicos, apresentam estrutura químicas onde possui anéis aromáticos e hidroxilas em formas simples ou polímeros com poder antioxidantes, os que mais se destacam são os: flavonoides, ácidos fenólicos, fenóis simples, taninos, cumarinas, tocoferóis e ligninas. Estão presentes principalmente em frutas cítricas (ANGELO; JORGE, 2007).

Desta forma, os compostos antioxidantes, são moléculas capazes de prevenir a ação de oxidantes. De acordo com o mecanismo de ação os antioxidantes primários, trabalham neutralizando as espécies oxidantes, interrompendo a cascata de oxidação. Uma das maneiras de interromper é doando átomos de hidrogênio; ou seja, o que irá estabilizar o radical livre / espécie oxidante, bloqueando uma reação de oxidação. Já os antioxidantes secundários trabalham retardando a iniciação da oxidação por bloqueio de hidroperóxidos e peróxidos. Os antioxidantes secundários poderão impedir a propagação da peroxidação lipídica (GIADA, 2014). Rocha et al., (2013), os antioxidantes atuam de forma protetora contra os radicais livre e ajudam no reparo de células que foram lesadas uma vez que poderão atuar tanto como um antioxidante primário ou secundário.

Os antioxidantes podem inibir alguns mecanismos que são o ponto principal das complicações crônicas. Um exemplo é a inibição da formação dos AGEs pela redução das ERO e ERN, que são mecanismos que causam complicações crônicas (THAKUR et al., 2018).

Dallaqua e Damasceno (2011), existem diversas plantas, utilizadas no tratamento do diabetes mellitus, as mais populares são: Allium cepa, popularmente conhecida como cebola, onde possui atividades antioxidantes, capazes de diminuir o ácido tiobarbitúrico (TBARS) produzido pela peroxidação lipídica, Bauhinia forficata, conhecida como pata de vaca, Brassica ole racea, conhecida como couve, Camellia sinensis, conhecida como chá verde onde apresenta capacidade de diminuir o marcador TBARS, Brosumum guadichaudii trécul, conhecida como mama-cadela dentre outras espécies. Essas plantas apresentam efeitos antioxidantes, onde diminui a ação das espécies oxidantes no organismo, consequentemente reduz as chances de complicações crônicas no paciente diabético.

A planta mama-cadela apresenta vários componentes com atividades farmacológicas, os principais componentes são as furocumarinas, bergapteno e psoraleno com propriedades fotossensibilizantes. O furocumarinas, é considerada a principal substância utilizada no vitiligo devido ao fato de promover repigmentação da pele por ação fotossensibilizante. Mas estudos apontam que a planta é rica em antioxidantes o que ajudaria a diminuir os efeitos das espécies oxidantes no organismo (POZETTI, 2005).

Rocha et al., (2011), realizou análises de compostos fenólicos no fruto de mama-cadela, seus resultados obtidos foram que, a fruto apresentou teores elevados de compostos fenólicos totais e menos teores de taninos condenados.

Outros estudos apontam a eficácia de antioxidantes associado ao diabetes mellitus. O própolis é utilizado para tratar úlceras, tumores e até mesmo usado como anestésico local, vários estudos relatam seus compostos antioxidantes terpenos fenólicos, flavanóides, proteínas, açúcar e vitaminas. Devido a capacidade antioxidante os flavanóides, são capazes de diminuir ações de espécies oxidantes que podem levar as complicações crônicas, tornando-se um grande promissor no tratamento alternativo das complicações crônicas do DM (AFSHARPOUR et al., 2019).

3. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Após a realização da revisão sistemática, foi possível concluir que o estresse oxidativo causado pela hiperglicemia, conduz a várias complicações crônicas principalmente no DM. Foi possível compreender que as vias dos polóis, produto final de glicação avançada, via das hexosaminas e a produção de corpos cetônicos em pacientes diabéticos levam a várias disfunções celulares ocasionando anomalias como: a retinopatia, a nefropatia, a arteriosclerose, a neuropatia, a cardiopatia e a amputações dos membros. Visto que alguns estudos mostraram que os antioxidantes são capazes de diminuir a ação das espécies oxidantes no organismo, na literatura existem mais de 800 plantas que podem ser associadas ao tratamento do DM, deste modo o presente trabalho trouxe como terapia alternativa a Brosimum guadichaudii Trécul conhecida popularmente como mama-cadela, visto que apresenta agentes antioxidantes.

REFERÊNCIAS

AFSHARPOUR, Fatemeh et al. Propolis supplementation improves glycemic and antioxidant status in patients with type 2 diabetes: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Complementary therapies in medicine, v. 43, p. 283-288, 2019. Disponível em:< https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0965229919300330>Acesso em 20 abr. 2020.

AMORIM, Rayne Gomes et al. Doença Renal do Diabetes: Cross-Linking entre Hiperglicemia, Desequilíbrio Redox e Inflamação. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 112, n. 5, p. 577-587, 2019. Disponível em:< https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0066-782X2019000500577&script=sci_arttext&tlng=pt> Acesso em 25 abr. 2020

ANGELO, Priscila Milene; JORGE, Neuza. Compostos fenólicos em alimentos-uma breve revisão. Revista do Instituto Adolfo Lutz (Impresso), v. 66, n. 1, p. 01-09, 2007. Disponível em:< http://periodicos.ses.sp.bvs.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0073-98552007000100001&lng=pt> Acesso em 22 set. 2019

ARCA, Marcello. Alterations of intestinal lipoprotein metabolism in diabetes mellitus and metabolic syndrome. Atherosclerosis Supplements, v. 17, p. 12-16, 2015. Disponível em:< https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1567568815500044> Acesso em 24 mai. 2020

BARNETT, Donald M.; KRALL, Leo P. A história do diabetes. Joslin Diabetes Melito, p. 17-30, 2009. Disponível em: <https://staticsamericanas.b2w.io/sherlock/books/firstChapter/7151952.pdf> Acesso em 24 mai. 2020

BEM, Andreza Fabro de; KUNDE, Juliana. A importância da determinação da hemoglobina glicada no monitoramento das complicações crônicas do diabetes mellitus. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, v. 42, n. 3, p. 185-191, 2006. Disponível em: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1676-24442006000300007&script=sci_arttext Acesso em 26 mar. 2020

BOSCO, Adriana et al. Retinopatia diabética. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 49, n. 2, p. 217-227, 2005. Disponível em:< https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302005000200007&script=sci_arttext&tlng=pt> Acesso em 05 mar. 2020

BRUTTI, Bruna et al. Diabete Mellitus: definição, diagnóstico, tratamento e mortalidade no Brasil, Rio Grande do Sul e Santa Maria, no período de 2010 a 2014/Diabetes Mellitus: definition, diagnosis, treatment and mortality in Brazil, Rio Grande do Sul and Santa Maria, from 2010 to 2014. Brazilian Journal of Health Review, v. 2, n. 4, p. 3174-3182, 2019. Disponível em:< https://www.brazilianjournals.com/index.php/BJHR/article/view/2172> Acesso em 03 mar. 2020

DALLAQUA, B.; DAMASCENO, Débora Cristina. Comprovação do efeito antioxidante de plantas medicinais utilizadas no tratamento do Diabetes mellitus em animais: artigo de atualização. Revista Brasileira de Plantas Medicinais, v. 13, n. 3, p. 366-373, 2011. Disponível em:< https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1516-05722011000300017&script=sci_arttext> Acesso em 05 nov. 2019

DHATARIYA, Ketan. Blood ketones: measurement, interpretation, limitations, and utility in the management of diabetic ketoacidosis. The review of diabetic studies: RDS, v. 13, n. 4, p. 217, 2016. Disponível em:< https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5734222/> Acesso em 04 mai. 2020

DIONÍSIO, Lília Maria Correia. Inibidores do co-transportador renal de sódio-glicose 2: uma nova classe terapêutica para o controlo de glicemia na diabetes. 2015. Tese de Doutorado. [sn]. Disponível em:< https://bdigital.ufp.pt/handle/10284/5174> Acesso em 08 jun. 2020

FERNANDES, Ana Paula Morais et al. Fatores imunogenéticos associados ao diabetes mellitus do tipo 1. Revista Latino-Americana de Enfermagem, v. 13, n. 5, p. 743-749, 2005. Disponível em:< https://core.ac.uk/download/pdf/190770312.pdf> Acesso em 07 dez. 2019

GIADA, Maria de Lourdes Reis. Uma abordagem sobre a capacidade antioxidante in vitro de alimentos vegetais e bebidas. DEMETRA: Alimentação, Nutrição & Saúde, v. 9, n. 1, p. 137-146, 2014. Disponível em:< https://www.e-publicacoes.uerj.br/index.php/demetra/article/view/8256> Acesso em 06 mar.2020

GIACOMINI, Michele Maria; et al. Análise de correlação do perfil lipídico e dano oxidativo em pacientes diabéticos. Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences, v. 34, n. 2, 2013. Disponível em:< http://rcfba.fcfar.unesp.br/index.php/ojs/article/view/222> Acesso em 09 abr. 2020

GILENO, M.C; et al. Lipoperoxidação, perda de viabilidade celular e diminuição da liberação de IL-8 de neutrófilos humanos na presença de corpos cetônicos. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada, p. 291-295, 2009. Disponível em:< https://repositorio.unesp.br/handle/11449/71138> Acesso em 15 mai. 2020

GRIMALDI, A. Polidipsia-poliuria. EMC-Tratado de Medicina, v. 16, n. 2, p. 1-2, 2012.

KOYE, D. N. et al. Incidence of chronic kidney disease among people with diabetes: a systematic review of observational studies. Diabetic Medicine, v. 34, n. 7, p. 887-901, 2017. Disponível em:< https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1636541012619072> Acesso em 17 abrl. 2020

LAND, Lucas Rogerio Braz et al. Composição centesimal, compostos bioativos e parâmetros físico-químicos da mama-cadela (Brosimum gaudichaudii Tréc) proveniente do Cerrado Mineiro. DEMETRA: Alimentação, Nutrição & Saúde, v. 12, n. 2, p. 509-518, 2017. Disponível em:< https://www.e-publicacoes.uerj.br/index.php/demetra/article/view/25465> Acesso em 03 abr. 2020

LEÃO, Andreia Araújo Porchat de et al. Bone mass and dietary intake in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Journal of Diabetes and its Complications, p. 107573, 2020. Disponível em:< https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1056872719307548> Acesso em

LOPES, J. Pedro et al. Estresse oxidativo e seus efeitos na resistência à insulina e disfunção das células beta pancreáticas: relação com complicações do diabetes mellitus tipo 2. Acta médica portuguesa, v. 21, n. 3, p. 293-302, 2008. Disponível em:< https://actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/article/viewFile/780/457> Acesso em 28 mai. 2020

LUCENA, J. B. S. Diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2. Monografia. São Paulo (SP): Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas, 2007. Disponível em:< https://d1wqtxts1xzle7.cloudfront.net/52994461/jbsl.pdf?1493944021=&response-content-disposition=inline%3B+filename%3DJOANA_BEZERRA_DA_SILVA_LUCENA_DIABETES_M.pdf&Expires=1602810519&Signature=AcCEHcayEfikDYl75StF6l~AkdiMnhp65~tCJ1TlYhhYreg~pK2Syi9lx1fWNbu407PvEw8hqryX4NaTBI3cmmmoaNjaz9U64MA8TKlQXbGPcwgA9sr47qPhfcFjLmPGLEQJgrS5Bl91zTlBYkbM06VJal~mvIKWWF-z8Cciq9V2uTDIXpEFrnc5939FgIgy~g3nXEplC~cdXkAkNohqL6T9Zo7-0OP9XGajCbwR3hL-w4PzBJzb3Bb0uCV7yxDetAbLk2NzhrS46-uquYG4s72W7IRGpQWr0mFOw4cFZRg1c8kIzc651Dn5daxAlwt8JZ7quDkPmYl~l5KyBLcgsg__&Key-Pair-Id=APKAJLOHF5GGSLRBV4ZA> Acesso em 19 out. 2019

LYRA, Ruy et al. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2019-2020. São Paulo: Editora Clannad p. 11-485, 2020. Disponível em:https://www.diabetes.org.br/profissionais/images/DIRETRIZES-COMPLETA-2019-2020.pdf Acesso em 03 abr. 2020

MAGALHÃES, Géssica Lopes et al. Atualização dos critérios diagnósticos para Diabetes Mellitus utilizando a A1C. HU Revista, v. 37, n. 3, 2011. Disponível em:< https://periodicos.ufjf.br/index.php/hurevista/article/view/1651> Acesso em 09 out. 2019

MAURICIO, Dídac; ALONSO, Núria; GRATACÒS, Mònica. Chronic diabetes complications: the need to move beyond classical concepts. Trends in Endocrinology & Metabolism, v. 31, n. 4, p. 287-295, 2020. Disponível em:< https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043276020300072> Acesso em 18 mai. 2020

MELO, Silvia Pereira da Silva de Carvalho et al. Sobrepeso, obesidade e fatores associados aos adultos em uma área urbana carente do Nordeste brasileiro. Revista Brasileira de Epidemiologia, v. 23, p. 236, 2020. Disponível em:< https://www.scielosp.org/article/rbepid/2020.v23/e200036/pt/> Acesso em 20 mai. 2020

MINISTÉRIO DA SAÚDE. Caderno de atenção básica do Diabetes mellitus. Brasília. Editora ms, v. 2, n. 87, 2006. Disponível em:< https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diabetes_mellitus.PDF> Acesso em 20 nov. 2019

NETO, Daniel Laguna; PIRES, Antônio Carlos. Crises hiperglicêmicas agudas no diabetes mellitus. Aspectos atuais. Rev Bras Med, v. 8, n. 3, p. 246-53, 2010. Disponível em:< http://files.bvs.br/upload/S/1679-1010/2010/v8n3/a011.pdf> Acesso em 15 nov. 2019

OLIVEIRA, José Egidio Paulo; VENCIO, Sérgio. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2017-2018. São Paulo: Editora Clannad, p. 91, 2017. Disponível em:< https://www.diabetes.org.br/profissionais/images/2017/diretrizes/diretrizes-sbd-2017-2018.pdf> Acesso em 09 set. 2019

ORTOLAN, M. D. D. V. et al. Morphometric evaluation of the proximal convoluted tubules of diabetic rats treated with neem (Azadirachta indica, A. juss) and streptozotocin 6 CH. Nucleus Animalium, v. 2, n. 2, p. 79-92, 2010. Disponível em:< https://www.cabdirect.org/cabdirect/abstract/20113184925> Acesso em 03 dez. 2019

PAOLI, Monica de; WERSTUCK, Geoff H. The role of estrogen in diabetes mellitus: a review of clinical and pre-clinical data. Canadian Journal of Diabetes, 2020. Disponível em:< https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32127295/> Acesso em 08 abr. 2020

PAULI, José Rodrigo et al. Novos mecanismos pelos quais o exercício físico melhora a resistência à insulina no músculo esquelético. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 53, n. 4, p. 399-408, 2009. Disponível em:< https://www.scielo.br/scielo.php?pid=s0004-27302009000400003&script=sci_arttext> Acesso em 06 abr. 2020

POZETTI, Gilberto Luiz. Brosimum gaudichaudii Trecul (Moraceae): da planta ao medicamento. Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences, v. 26, n. 3, 2005. Disponível em:< http://rcfba.fcfar.unesp.br/index.php/ojs/article/view/581> Acesso em 17 out. 2019

PRZYSIEZNY, André et al. Características sociodemográficas de pacientes com diabetes mellitus portadores de pé diabético e ou retinopatia diabética atendidos em 16 unidades de Estratégia de Saúde da Família de Blumenau. Arq Catarin Med, v. 42, n. 1, p. 76-84, 2013. Disponível em:< http://www.acm.org.br/acm/revista/pdf/artigos/1216.pdf> Acesso em 11 out. 2019

REIS, Janice Sepúlveda et al. Estresse oxidativo: revisão da sinalização metabólica no diabetes tipo 1. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 52, n. 7, p. 1096-1105, 2008. Disponível em:< https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302008000700005&script=sci_arttext> Acesso em 03 mar. 2020

ROCHA, Fabíola D. et al. Diabetes mellitus e estresse oxidativo: produtos naturais como alvo de novos modelos terapêuticos. Rev Bras Farm, v. 87, n. 2, p. 49-54, 2006. Disponível em:< https://www.rbfarma.org.br/files/pag_49a54_DIABETES_MELLITUS.pdf> Acesso em 07 mar. 2020

ROCHA, Marina Souza et al. Physical and chemical characterization and antioxidant activity (in vitro) of fruit of the Piaui savanna. Revista Brasileira de Fruticultura, v. 35, n. 4, p. 933-941, 2013. Disponível em:< https://www.cabdirect.org/cabdirect/abstract/20143064018> Acesso em 16 abr. 2020

ROCHA, Wesley Silveira et al. Compostos fenólicos totais e taninos condensados em frutas nativas do cerrado. Revista Brasileira de Fruticultura, v. 33, n. 4, p. 1215-1221, 2011. Disponível em:< https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-29452011000400021&script=sci_arttext&tlng=pt> Acesso em 14 out. 2019

SALLES, Bruno Cesar Correa et al. SINALIZAÇÃO MEDIADA PELA INSULINA EM VIAS ANABÓLICAS. Revista Farmácia Generalista/Generalist Pharmacy Journal, v. 1, n. 2, p. 25-45, 2019. Disponível em:< http://publicacoes.unifal-mg.edu.br/revistas/index.php/revistafarmaciageneralista/article/view/1087> Acesso em 07 mai. 2020

SIOPIS, George; COLAGIURI, Stephen; ALLMAN-FARINELLI, Margaret. Dietitians’ experiences and perspectives regarding access to and delivery of dietetic services for people with type 2 diabetes mellitus. Heliyon, v. 6, n. 2, p. e03344, 2020. Disponível em:< https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844020301894> Acesso em 12 mar. 2020

SHAFAEIZADEH, Shila et al. O diabetes mellitus gestacional está associado a alterações específicas da idade em marcadores de adiposidade na prole: uma revisão narrativa. Revista Internacional de Pesquisa Ambiental e Saúde Pública, v. 17, n. 9, p. 3187, 2020. Disponível em:< https://www.mdpi.com/1660-4601/17/9/3187> Acesso em 09 mai. 2020

SOUZA, Camila Furtado de et al. Pré-diabetes: diagnóstico, avaliação de complicações crônicas e tratamento. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 56, n. 5, p. 275-284, 2012. Disponível em:< https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302012000500001&script=sci_arttext&tlng=pt> Acesso em 07 out. 2019

THAKUR, Parul; et al. Awanish. Targeting oxidative stress through antioxidants in diabetes mellitus. Journal of drug targeting, v. 26, n. 9, p. 766-776, 2018. Disponível em:< https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/1061186X.2017.1419478> Acesso em 14 abr. 2020

TSCHIEDEL, Balduino et al. Complicações crônicas do diabetes. Jornal Brasileiro de Medicina, v. 102, n. 5, p. 1-10, 2014. Disponível em:< http://files.bvs.br/upload/S/0047-2077/2014/v102n5/a4502.pdf> Acesso em 18 mai. 2020

YIN, Xiaoqian et al. Serum Levels and Placental Expression of NGAL in Gestational Diabetes Mellitus. International Journal of Endocrinology, v. 2020, 2020. Disponível em: < https://www.hindawi.com/journals/ije/2020/8760563> Acesso em 08 mai. 2020

[1] Graduação.

[2] Mestrado.

[3] Orientador. Doutorado.

Enviado: Outubro, 2020.

Aprovado: Junho, 2021.

5/5 - (2 votes)

DEIXE UMA RESPOSTA

Please enter your comment!
Please enter your name here