ARTIGO DE REVISÃO
FERREIRA, Rafael André [1], VELLOSO, Ricardo Viana [2]
FERREIRA, Rafael André. VELLOSO, Ricardo Viana. O papel da interleucina 15 (IL-15) durante o processo inflamatório: características funcionais e estruturais e suas implicações na regulação da resposta imune. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano. 07, Ed. 09, Vol. 06, pp. 43-58. Setembro de 2022. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/papel-da-interleucina
RESUMO
IL-15 foi identificada em 1994 por dois grupos de pesquisa distintos, quando chamou a atenção pela sua capacidade de mimetizar os efeitos de IL-2 em ensaios que estimulavam a proliferação de células T IL-2-dependentes (CTLL2) na presença de anticorpos anti-IL-2. Em um experimento paralelo, cientistas da Immunex Corporation (Seattle, WA) fizeram a purificação de uma citocina de 14-15 kDa do sobrenadante de uma linhagem de células epiteliais de rim de macaco (CV-1/EBNA) por cromatografia seguida de sequenciamento. A esta citocina foi dado o nome de IL-15. Essa citocina compartilhava muitas propriedades biológicas de IL-2), como por exemplo, o fato de IL-15 possuir 4-α-hélices, e também compartilhar com IL-2 a cadeia do seu receptor (IL-2R- e a cadeia gama comum (Уc), que fazem parte do seu receptor heterotrimérico, além da subunidade de seu receptor que lhe é específica, a IL-15Rα. Conhecer o papel da interleucina 15 (IL-15) durante o processo inflamatório, bem como suas características funcionais e estruturais e suas implicações na regulação da resposta imune é de grande importância para compreender a funcionalidade e complexibilidade do sistema imune inato e adaptativo. Em sua estrutura IL-15 possui 2 pontes de dissulfeto nas posições 42Cys-88Cys e nas posições 35Cys-85Cys e fortes seções helicoidais nas regiões 1-17, 18-57, 65-78 e 94-112 que, por sua vez, possibilitam a formação das 4-α-hélices. IL-15 se liga e desencadeia a sinalização através das cadeias β e У de seu receptor, que possuem afinidade intermediária pela citocina, participando tanto da ligação com IL-15, quanto da própria transdução de sinal. O presente artigo tem como objetivo discutir sobre o papel da Interleucina-15 (IL-15) durante a resposta inflamatória. Os dados relatados foram obtidos por meio de revisões da literatura durante um período compreendido entre o primeiro semestre de 2020 e primeiro semestre de 2022, por meio de pesquisa em livros e revistas científicas, e em sites de busca: www.scielo.com.br e www.pubmed.com.br. Assim, conclui-se que a interleucina-15 (IL-15) é uma citocina pró-inflamatória produzida principalmente por monócitos e macrófagos em resposta a agentes infecciosos, desempenhando importante papel modulador na imunidade inata e adaptativa.
Palavras-chave: Interleucina-15, Resposta inflamatória, Imunidade.
1. INTRODUÇÃO
O presente artigo tem como objetivo discutir sobre o papel da Interleucina-15 (IL-15) durante a resposta inflamatória. Interleucina-15 (IL-15) é uma citocina pleiotrópica pertencente à família das citocinas de 4-α-hélices que age principalmente durante a resposta inflamatória, atuando no aumento da proliferação de células NK e TCD8+ de memória, e inibindo a apoptose de vários tipos celulares (BUDAGIAN et al., 2006). A esta família de citocinas pertencem, também, as citocinas IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7 e IL-21, bem como fatores de crescimento como: fator estimulador de colônia de granulócitos/macrófagos (GM-CSF), fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF), eritropoietina e hormônios clássicos como fator de crescimento humano e prolactina (BAZAN, 1990).
IL-15 tem um papel importante na proliferação, sobrevivência e diferenciação de muitos tipos diferentes de células. IL-15 foi identificada em 1994 por dois grupos de pesquisa distintos, quando chamou a atenção pela sua capacidade de mimetizar os efeitos de IL-2 em ensaios que estimulavam a proliferação de células T IL-2-dependentes (CTLL2) na presença de anticorpos anti-IL-2 (BURTON et al., 1994; GRABSTEIN et al., 1994).
No primeiro estudo, pesquisadores do National Institutes of Health demonstraram que uma linhagem de células T leucêmicas, denominada HuT-102, secretava uma linfocina de 14 kDa que era capaz de estimular a proliferação de células T e ativação de linfócitos granulares. Assim, essa linfocina foi chamada IL-T (BURTON et al., 1994). Em um experimento paralelo, cientistas da Immunex Corporation (SEATTLE, WA) fizeram a purificação de uma citocina de 14-15 kDa do sobrenadante de uma linhagem de células epiteliais de rim de macaco (CV-1/EBNA) por cromatrografia seguida de sequenciamento. A esta citocina foi dado o nome de IL-15. Essa citocina compartilhava muitas propriedades biológicas de IL-2 (GRABSTEIN et al., 1994), como por exemplo, o fato de IL-15 possuir 4-α-hélices, e também compartilhar com IL-2 a cadeia do seu receptor (IL-2R- e a cadeia gama comum (Уc), que fazem parte do seu receptor heterotrimérico, além da subunidade de seu receptor que lhe é específica, a IL-15Rα (GIRI et al., 1994). A subunidade cadeia gama comum (Уc) também é compartilhada por outras citocinas como IL-7, IL-9 e IL-21, que também possuem uma subunidade específica em seu receptor que garante uma ligação de alta afinidade e/ou sinalização downstream (LEONARD et al., 1995). IL-15 atua na modulação de uma resposta imune adaptativa seletiva (LODOLCE et al., 1998) e exerce um papel fundamental no desenvolvimento de distintas populações de células imunes, como as células NK, por exemplo (BECKNELL et al., 2005).
2. CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTAIS DA IL-15 E PRINCIPAIS ACHADOS CIENTÍFICOS QUE MARCARAM SUA DESCOBERTA HISTÓRICA
Em sua estrutura IL-15 possui 2 pontes de dissulfeto nas posições 42Cys-88Cys e nas posições 35Cys-85Cys e fortes seções helicoidais nas regiões 1-17, 18-57, 65-78 e 94-112 que, por sua vez, possibilitam a formação das 4-α-hélices (GRABSTEIN et al., 1994; PETTIT et al., 1997). Na sua extremidade C-terminal, IL-15 possui, também, dois potenciais sítios para N-glicosilação (KURYS et al., 2000). Através de um splicing alternativo que geram 2 mRNAs distintos, há a formação de duas isoformas de IL-15, que se diferenciam apenas no tamanho do seu peptídeo sinal (NISHIMURA et al., 2000; PRINZ et al., 1998), onde um dos transcritos, que possui um longo peptídeo sinal de 48-aa, é denominado IL-15LSP (do inglês “long signal peptide”) (GRABSTEIN et al., 1994), e outro transcrito que possui um curto peptídeo sinal de 21-aa é denominado IL-15SSP (do inglês “short signal peptide”) (MEAZZA et al., 1996; NISHIMURA et al., 2000). Estas duas isoformas de IL-15 apresentam diferentes padrões de distribuição intracelular, tráfego, secreção e localização endossomal, o que remete para o importante papel do peptídeo sinal nos diversos mecanismos de controle da produção de IL-15 (MEAZZA et al., 1996; NISHIMURA et al., 2000; KURYS et al., 2000; PERENO et al., 2000).
Um fato importante é que IL15SSP, ao contrário de IL15LSP não é secretada, em vez disso, esta isoforma é estocada no citoplasma (KURYS et al., 2000; GAGGERO et al., 1999; PERENO et al., 2000). As duas isoformas de IL-15 também apresentam localização nuclear, podendo ser observado uma clara localização de IL-15 e seu receptor de alta afinidade, IL-15Rα, na membrana nuclear e núcleo (PERENO et al., 2000).
Diferentemente de outras citocinas, como IL-2 por exemplo, o mRNA de IL-15, que codifica uma proteína madura de aproximadamente 114 aminoácidos (Grabstein et al., 1994), é expresso constitutivamente por uma variedade de tipos celulares e tecidos, incluindo monócitos/macrófagos, células dendríticas, queratinócitos e células da epiderme, fibroblastos e células epiteliais de várias origens, células nervosas, rim, placenta, pulmão, coração e musculo esquelético (GRABSTEIN et al., 1994; MUSSO et al., 1999; DOHERTY et al., 1996; MATTEI et al., 2001; RÜCKERT et al., 2000; RAPPL et al., 2001; SATOH et al., 1998; SHINOZAKI et al., 2002; QUINN et al., 1995; RÜCKERT et al., 2009).
Existe um fino controle da produção de IL-15 ocorre, em parte, pela presença de vários sítios e iniciação (AUG) localizados na região não codificadora 5’ UTR, sendo no total 12 AUGs em humanos e 5 AUGs em camundongos. Experimentos que visavam elucidar a importância da presença desses AUGs no controle da expressão de IL-15 mostraram que a retirada de cada um desses códons antes do códon de início aumentava cerca de 10 a 15 vezes a produção de IL-15 (BAMFORD et al., 1996).
A cadeia α do receptor de IL-15 (IL-15Rα) é uma proteína transmembrana tipo I (ANDERSON et al., 1995; GIRI et al., 1995). A ligação de IL-15 com seu receptor específico (IL-15Rα) ocorre independente da presença das subunidades β e Уc (GIRI et al., 1995). Essa cadeia específica do receptor de IL-15 possui um curto domínio citoplasmático e uma região extracelular rica em prolina e treonina, que é um domínio responsável pela interação com IL-15 denominado domínio Sushi (GIRI et al., 1995). Os domínios Sushi são domínios que, também, contém 4 cisteínas que formam 2 pontes de dissulfeto ligadas por padrão 1-3 e 2-4, que também são encontrados em várias proteínas envolvidas na via do complemento e na cascata de coagulação. Esse domínio é essencial para interação do receptor com IL-15 (PERKINS et al., 1988; WEI et al., 2001).
IL-15Rα contém apenas 1 domínio Sushi, porém IL-15 possui dois sítios de ligação para IL-15Rα, onde ocorre uma ampla rede de interações iônicas entre IL-15 e IL-15Rα (GIRI et al., 1995). Semelhantemente a IL-15, o mRNA de IL-15Rα é expresso em uma variedade de tipos celulares imunes e não imunes, como por exemplo: células T, células B, do cérebro, do intestino, do fígado, do músculo esquelético, do pulmão, do coração e do rim (GIRI et al., 1995; ANDERSON et al., 1995; WALDMANN et al., 1999; FEHNIGER et al., 2001; TEJMAN-YARDEN et al., 2005; SCHLUNS et al., 2004).
3. SINALIZAÇÃO CELULAR MEDIADA POR IL-15
IL-15 se liga e desencadeia a sinalização através das cadeias β e У de seu receptor, que possuem afinidade intermediária pela citocina, participando tanto da ligação com IL-15, quanto da própria transdução de sinal. Estas cadeias não possuem atividade enzimática sendo, desta forma, a própria ligação com a citocina que causa a sua oligomerização. Todavia a sinalização por meio destas subunidades necessita de recrutamento de quinases no domínio citoplasmático destas moléculas (COSMAN et al., 1993). A sinalização mediada por IL-15 em linfócitos T resulta na ativação de Janus quinase (JAK) (que tem papel crítico na sinalização de diversos membros da superfamília de receptores de citocinas), culminando na ativação da proteína transdutora de sinal e ativadora de transcrição (STAT) (JOHNSTON et al., 1995; LEONARD et al., 2001). Assim que ocorre a interação do receptor com seu ligante, as JAKs associadas são colocadas próximas, porém em oposição, permitindo a sua fosforilação cruzada e consequente ativação. A cadeia β recruta JAK1 e a cadeia Уc recruta JAK3.
Dessa forma, é possível ocorrer a fosforilação e ativação de STAT3 e STAT5, respectivamente (JOHNSTON et al., 1995). Existem resíduos específicos de tirosina nos domínios citoplasmáticos das subunidades β e Уc que também se fosforilam e são utilizados como sítios de encaixe para STAT (GAFFEN et al., 1998). Dessa forma, as proteínas STAT recrutadas são fosforiladas por JAK ativadas. As STATs fosforiladas em suas tirosinas formam homo e heterodímeros que se translocam para o núcleo afim de se ligar em seus elementos regulatórios no DNA alvo e ativar a expressão gênica (LEONARD et al., 2001).
Tem sido demonstrado que a via de sinalização por IL-15 é capaz e ativar fatores de transcrição como NF-kB e AP-1 e, também, ativar a proteína c-myc (ZHU et al.,1994; MCDONALD et al., 1998). Existem estudos que demonstram a existência de uma outra via, com receptor alternativo, em mastócitos mediada por IL-15, denominado IL-15RX, e que não exige a participação das cadeias β ou Уc, também culminando na ativação de JAK2/STAT5 e Tyk2/STAT6 (TAGAYA et al.,1996; MASUDA et al., 2001; MASUDA et al., 2000). Além das células T e NK, a sinalização mediada por IL-15 é capaz de afetar outros tipos celulares (OHTEKI et al., 2001; OHTEKI et al., 1998; VAN BELLE et al., 2005; LODOLCE et al., 1998; BECKNELL et al., 2005; MA et al., 2006), como por exemplo: neutrófilos e eosinófilos, estimulando a produção de IL-8 (MCDONALD et al., 1998; CASSATELLA et al., 2000; MUSSO et al., 1999; GIRARD et al., 1996; GIRARD et al., 1998; PELLETIER et al., 2002; BOUCHARD et al., 2004; HOONTRAKOON et al., 2002; OTTONELLO et al., 2002; WATSON et al., 1998); desenvolvimento e a proliferação de mastócitos (Galli et al., 2005) e macrófagos (D’AGOSTINO et al., 2004; MAEURER et al., 2000); em células dendriticas durante a infecção por Listeria monocytogeneses (MATTEI et al., 2001; DUBOIS et al., 2005; LIU et al., 2000).
IL-15 estimula a formação de células tipo osteoclastos em cultura de medula de osso de camundongo in vitro (OGATA et al., 1999). Também foi demonstrado que células endoteliais do cordão umbilical humano (HUVEC) e células endoteliais das microvilosidades intestinais humanas (HIMEC) expressam mRNA de IL-15Rα e lL-15, onde IL-15 estimulou angiogênese in vivo e in vitro (NILSEN et al., 1998; YANG et al., 2002; ANGIOLILLO et al., 1997). IL-15 é altamente expressa no músculo esquelético a nível de mRNA possuindo efeitos anabolizantes musculares in vitro, assim como outro fator de crescimento potente tipo insulina, o IGF-1 (QUINN et al., 1995). IL-15 e todas as três subunidades do IL-15R são amplamente expressas no sistema nervoso central de camundongos e humanos, incluindo o córtex frontal e parietal, hipocampo, medula espinhal, tálamo e cerebelo (HANISCH et al., 1997; KUROWSKA et al., 2002).
Apesar de existirem diversos trabalhos que elucidam a via de sinalização mediada por IL-15 e de seu papel estimulatório no sistema imune, poucos trabalhos investigam o papel da IL-15 intracelular durante a infecção por diversos patógenos. A maioria dos trabalhos publicados envolvem a quantificação da IL-15 secretada em soro de pacientes acometidos com algum tipo de infecção, mostrando, na maioria das vezes, um aumento acentuado nos seus níveis.
A interleucina 15 possui várias características que a difere das outras citocinas, e apesar de compartilhar alguma semelhança estrutural com IL-2, como, por exemplo, o fato de possuir 4-α-hélices, IL-15 não tem sua expressão restrita a apenas células do sistema imune, mas também pode ser encontrada em vários tipos celulares, onde exerce o principal papel de indução da proliferação e inibição de apoptose. A expressão de IL-15 foi relacionada a infecção por diferentes patógenos, como por exemplo: por Mycobacterium leprae (MAEURER et al., 1999), Cryptococcus neoformans (MODY et al., 1998), Leishmania infantum (MILANO et al., 2002), C. parapsilosis (NÉMETH et al., 2014), vírus HHV-6, HSV, EBV, vírus sincitial respiratório, vírus da estomatite vesiculosa, vírus da gripe, reovírus e vírus Sendai (FLAMAND et al., 1996) Candida albicans, Escherichia coli e Staphylococcus aureus (TRAN et al., 2003).
4. O RECEPTOR DE IL-15 E SUA IMPORTÂNCIA BIOLÓGICA NA SINALIZAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
IL-15Rα, componente de alta afinidade, normalmente presente em seu receptor e, que é produzido em maior quantidade comparado a IL-15, possa também existir tanto na forma ligada à membrana quanto na forma solúvel, que é liberada da membrana por clivagem proteolítica. Esse lançamento da forma solúvel de IL-15Rα (sIL-15Rα) difere muito entre situações fisiológicas e patológicas, afetando as propriedades de sinalização de IL-15 em diversos aspectos (BUDAGIAN et al., 2004). Foi demonstrando que em camundongos, a geração da forma de solúvel de IL-15Rα é mediada pela enzima conversora do TNF (BUDAGIAN et al., 2004; MORTIER et al., 2004) e que presença de sIL-15Rα em fluidos biológicos pode afetar negativamente a disponibilidade de IL-15 livre por competição pela preferência de IL-15 junto ao seu receptor cognato que permanece ligado à membrana.
Outro ponto importante é que a habilidade de sIL-15Rα em formar complexos com IL-15 pode causar dificuldade de detecção de IL-15 livre em soro ou sobrenadante de cultura celular, uma vez que IL-15 possui dois sítios de ligação para IL-15Rα em regiões denominados domínos Sushi (BULFONE-PAUS et al., 2006; BUDAGIAN et al., 2006; MORTIER et al., 2004; NOWELL et al., 2003). Além do mais, trabalhos realizados in vivo mostraram que a administração de sIL-15Rα em cultura de células NK induziu a inibição da proliferação das células e das respostas de células T antígeno-específicas, mostrando que esta forma solúvel de IL-15Rα age de forma a dificultar a interação de IL-15 secretada com seu receptor (NGUYEN et al., 2002).
5. DADOS RETROSPECTIVOS DE ENSAIOS UTILIZADOS PARA DETECÇÃO DE IL-15 EM DIFERENTES ORGANISMOS E AMOSTRAS BIOLÓGICAS
Alguns trabalhos mostraram a tentativa da detecção da presença de IL-15 por meio das mais diversas técnicas. Apesar de muitos autores terem conseguido detectar a banda correspondente a massa molecular da IL-15 no tamanho esperado de 15 kDa, boa parte deles utilizou IL-15 recombinante em variados sistemas de expressão (EICKHOFF et al., 2011; VIJAY et al., 2015). Assim, a maioria dos trabalhos que envolve a quantificação de IL-15 utiliza técnicas como PCR em tempo real, imunohistoquímica e ELISA, que, no momento, é o padrão ouro para quantificação de citocinas, e muitos deles estão citados neste trabalho. Porém, alguns autores documentaram as mesmas dificuldades que encontramos durante o ensaio de western blotting.
Saeed e colaboradores (2001) avaliaram a produção e distribuição de IL-15 em amostras da interface de tecido de articulações que haviam apresentado rejeição à implantes. Além de reconhecer múltiplas bandas, sendo a maioria, com massa molecular entre 63-65 kDa, o anticorpo anti-IL-15 também reconhecia bandas de 13kDa, por isso foi sugerido que essas múltiplas bandas poderiam ser correspondentes a IL-15 em diferentes fases de processamento, denominadas pré-pro-IL-15, cujo processamento seria similar ao da insulina. Após tratamento enzimático, que utilizou N-glicopeptidase F, foi possível observar bandas menores, inclusive de 13kDa. Por outro lado, Escudero-Hernández e colaboradores (2017) analisaram a presença de IL-15 em amostras de tecido de duodeno de pacientes portadores da doença celíaca, utilizando um anticorpo anti-IL-15 monoclonal.
Assim, foi possível detectar a presença de múltiplas bandas, inclusiva aquela que correspondia ao peso de 15 kDa. Porém, quando utilizado um anticorpo anti-15Rα, também era possível detectar essas mesmas múltiplas bandas, cujas massas variavam entre 40-56kDa. Sendo assim, foram indicadas sendo resultado da formação de um complexo composto por IL-15 e a cadeia alfa de alta afinidade que compõe o seu receptor. Em relação a muitas citocinas, inclusive IL-15, já havia sido reportada a sua capacidade de serem N-glicosiladas ou formar oligômeros (BALKNILL, 1996). Por outro lado, Ouyang e colaboradores (2013) apontam o fato de que, no ambiente citoplasmático, IL-15 interage fortemente com a cadeia alfa de alta afinidade de seu receptor, o que age como uma chaperona, lhe conferindo maior estabilidade e meia-vida (DUITMAN et al., 2008).
6. CONCLUSÃO
A IL-15 é reconhecida como uma citocina com potentes efeitos de sobrevivência e imunomodulação nas células dos sistemas imunitários inatos e adaptativos que desempenham um papel central nos mecanismos de defesa contra agentes patogênicos. Embora a IL-15 partilhe o complexo de sinalização βγ e algumas funções com a IL-2, a IL-15 não induz muitas das toxicidades provocadas pela IL-2. A capacidade da IL-15 em ativar e expandir células NK, células NKT, a memória efetora de CD8+ e linfócitos T, faz da IL-15 um excelente adjuvante de citocinas a ser incorporado em estratégias de vacinação contra doenças infecciosas para melhorar a sua eficácia ou para usar como uma modalidade imunoterapêutica para tratar doenças ou infecções. Ao contrário das respostas imunitárias protetoras que defendem o hospedeiro contra agentes infecciosos, a IL-15 também está implicada no desenvolvimento de várias doenças autoimunes e inflamatórias crónicas, por exemplo, que necessitam serem abordadas em revisões futuras.
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[1] Mestre em Bioquímica e Imunologia, Especialista em Hematologia e Imuno-hematologia, Especialista em Biomedicina Estética, Graduado em Biomedicina, Graduado em Formação Pedagógica para Graduados Não Licenciados – Biologia e Química. ORCID: 0000-0001-7391-7651.
[2] Doutor em Educação, Mestre em Educação. Especialista em Ensino de Língua Portuguesa. Especialista em Direito Civil. Especialista em Psicopedagogia. Licenciado em Letras. Licenciado em Pedagogia. Bacharel em Direito. ORCID: 0000-0001-9563-1451.
Enviado: Junho, 2022.
Aprovado: Setembro, 2022.
