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Biomarcadores na doença de alzheimer: qual o seu lugar no diagnóstico?

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CONTEÚDO

ARTIGO DE REVISÃO

PASTRE, Jhonatan Willian [1]

PASTRE, Jhonatan Willian. Biomarcadores na doença de alzheimer: qual o seu lugar no diagnóstico? Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano. 06, Ed. 12, Vol. 01, pp. 149-159. Dezembro de 2021. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/biomarcadores

RESUMO

O aumento da população idosa está diretamente associado ao crescimento da prevalência de doenças crônicas, como as síndromes demenciais. A doença de Alzheimer, subtipo de demência mais comum, caracteriza-se por ser um distúrbio neurológico em que ocorre o acúmulo de placas beta-amiloides no sistema nervoso central. Esse evento está diretamente relacionado a presença de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano, que possuem função essencial no diagnóstico. Portanto, visamos responder: qual o lugar dos biomarcadores no diagnóstico da doença de Alzheimer? O presente estudo tem por objetivo ressaltar o lugar dos biomarcadores no diagnóstico da doença de Alzheimer. Caracteriza-se por um estudo de abordagem qualitativa, de caráter exploratório e descritivo. Como procedimento metodológico foi realizada a Revisão Narrativa da Literatura (RNL) utilizando as bases de dados MEDLINE (via Pubmed), LILACS (via BVS), Scielo e Cochrane Library. Os dados coletados através da pesquisa bibliográfica foram analisados enfatizando as indicações e a pertinência da pesquisa de biomarcadores liquóricos na doença de Alzheimer. O estudo conclui que através da análise destes marcadores seja feito com precisão o diagnóstico da DA, possibilitando também o diagnóstico diferencial de outras demências degenerativas.

Palavras-chave: Alzheimer, biomarcadores, tau, proteína tau-fosforilada, peptídeo beta-amiloide.

INTRODUÇÃO

O crescente aumento da população idosa está diretamente associado ao crescimento da prevalência de doenças crônicas, como as síndromes demenciais. A prevalência média da demência, acima dos 65 anos, é variável em diversos estudos epidemiológicos, sendo de 2,2% na África, 5,5% na Ásia, 6,4% na América do Norte, 7,1% na América do Sul e 9,4% na Europa entre os anos de 1994 e 2000. No Brasil, a taxa de prevalência de demência é intermediária entre os resultados dos estudos internacionais: 7,1% (LOPES et al., 2002). A doença de Alzheimer (DA) se enquadra como o subtipo mais comum de demência no idoso e compromete a autonomia do paciente (ABREU; FORLENZA; BARROS, 2005). A deficiência da memória recente é, em geral, o primeiro aspecto clínico da doença, enquanto as lembranças remotas são preservadas até um estágio tardio. Também são frequentes os distúrbios comportamentais, como agressividade, alucinações, hiperatividade, irritabilidade e depressão (SERENIKI et al., 2009). Recentemente os quadros de Demência apresentados no DSM-IV-TR foram absorvidos por novos transtornos apresentados no DSM-5 como Transtornos Neurocognitivos (ARAUJO; LOTUFO NETO, 2014). Os critérios para o diagnóstico de Transtornos Neurocognitivos são baseados na evidência de um declínio de uma ou mais áreas de domínio cognitivo relatado e documentado através de testes padronizados, causando prejuízo na independência do indivíduo para as suas atividades da vida diária. O processo fisiopatológico subjacente à DA caracteriza-se pelo acúmulo de placas beta-amiloides no meio extracelular e formação de emaranhados neurofibrilares no meio intracelular, em áreas corticais específicas (FALCO et al., 2016). A dosagem de proteínas como a tau total (T-Tau), tau fosforilada (P-Tau) e peptídeo beta-amiloide (Aβ42) no líquido cefalorraquidiano estão interligadas com as proteínas tau e amiloide, e são consideradas importantes biomarcadores precoces na fisiopatologia da DA (SOUZA et al., 2014). Tendo em vista o papel dos biomarcadores no líquor, qual o seu lugar no Diagnóstico da doença de Alzheimer? Este estudo tem por objetivo destacar o lugar dos biomarcadores no diagnóstico da DA.

PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS

Trata-se de uma revisão narrativa de literatura (RNL). Por meio da busca avançada, realizada de 7 de maio de 2019 a 5 de junho de 2019, utilizando-se os termos delimitadores de pesquisa, doença de Alzheimer, biomarcadores, proteína tau, proteína tau-fosforilada e peptídeo beta-amiloide como descritores para o levantamento de dados nos últimos 10 anos. Este processo envolveu atividades de busca, identificação, fichamento de estudos, mapeamento e análise. O recorte temporal justifica-se pelo fato de que estudos de avaliação a respeito dos biomarcadores nas fases pré-clínicas da doença de Alzheimer ainda são pouco realizados. Após essa etapa foi realizada a leitura dos artigos pelo resumo, tarefa necessária, pois, apesar do uso dos descritores, foi obtido muito material que não condizia com o tema abordado, uma vez que tratavam de assuntos relacionados a aspectos parciais (doenças, por exemplo) e da análise dos biomarcadores nas fases pré-clínicas. Os dados coletados para a seleção dos artigos analisados neste estudo atenderam aos seguintes critérios de inclusão: tratar-se de artigo original, em língua portuguesa ou inglesa, ter resumo completo na base de dados, cujo objeto de estudo seja de interesse desta revisão narrativa e que esteja disponível gratuitamente, na íntegra em formato eletrônico na base de dados, publicado nos últimos dez anos. Já́ os critérios de exclusão foram: Tese ou Dissertação; Relato de Experiência; artigo que, embora sobre biomarcadores na doença de Alzheimer, tratassem de situações especificas relacionadas a patologias. Inicialmente, foram encontradas 152 produções cientificas com os descritores citados.

Desses, foram selecionadas 119 produções cientificas que apresentavam o texto na íntegra, disponível on-line, sendo que apenas 78 atenderam ao critério de inclusão fosse de interesse desta narrativa. Das 78 produções selecionadas, 56 atenderam ao critério de inclusão ao serem classificadas como artigos. Quando se aplicou o filtro relativo ao recorte temporal dos últimos dez anos, foram selecionados 34 artigos. Desses, dez estavam duplicados por integrarem mais de uma base de dados, motivo pelo qual foram excluídos, restando 24 artigos. Após a leitura dos títulos e dos resumos dessas produções, 06 foram excluídos por não atenderem a questão norteadora deste estudo. Restaram 18 artigos que passaram a compor o corpus de análise para este estudo de revisão narrativa, que se encontra ilustrado. Após a análise foi realizado uma leitura flutuante de todos os artigos, exploração do material catalogando e o codificando em núcleos temáticos e por último interpretando os resultados encontrados na pesquisa.

DESENVOLVIMENTO

A doença de Alzheimer é a patologia neurodegenerativa mais frequente associada à idade, cujas manifestações cognitivas e neuropsiquiátricas resultam em uma deficiência progressiva e uma eventual incapacitação. Em geral, o primeiro aspecto clínico é a deficiência da memória recente, enquanto as lembranças remotas são preservadas até um certo estágio da doença. Além das dificuldades de atenção e fluência verbal, outras funções cognitivas deterioram à medida que a patologia evolui, entre elas a capacidade de fazer cálculos, as habilidades visuais, espaciais e a capacidade de usar objetos comuns e ferramentas. O grau de vigília do paciente não é afetado até a doença estar muito avançada. A fraqueza motora também não é observada, embora as contraturas musculares sejam uma característica quase universal nos estágios avançados da patologia. Esses sintomas são frequentemente acompanhados por distúrbios comportamentais, como agressividade, alucinações, hiperatividade, irritabilidade e depressão. Transtornos do humor afetam uma porcentagem considerável de indivíduos que desenvolvem doença de Alzheimer, em algum ponto da evolução da síndrome demencial (FERNANDES et al., 2017).

Os processos patológicos subjacentes à doença de Alzheimer esporádica (versus familiar) estão confinados ao SNC humano e incluem principalmente a formação intraneuronal da proteína tau anormal e a deposição extracelular da proteína amiloide. As lesões relacionadas à doença de Alzheimer se desenvolvem em determinados locais de predileção dentro do cérebro e progridem de acordo com uma sequência previsível até áreas não envolvidas. Uma vez iniciado o processo, progride por décadas sem remissão até cruzar um limiar para uma disfunção clinicamente reconhecível. Recentemente, foi descoberto que as lesões intraneuronais associadas à DA ocorrem antes da puberdade ou no início da idade adulta jovem e na maioria das vezes afetam os neurônios de projeção noradrenérgica, um dos vários núcleos subcorticais que geram projeções difusas para o córtex cerebral (BRAAK et al., 2011). Os biomarcadores, tanto bioquímicos com os de imagens, são indicadores in vivo das alterações específicas que ocorrem na DA e são o grande desafio em se estabelecer um diagnóstico precoce e acurado para essa patologia (MAGALHAES et al., 2015). Tendo em base esse desafio, criou-se a necessidade de estudos de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano (LCR) que definam o núcleo da doença. A dosagem das proteínas tau total (Tau), Tau fosforilada (P-Tau) e peptídeo beta-amiloide (Ab 42) no LCR funcionam como importantes marcadores da fisiopatologia da DA (SOUZA, 2014). A proteína tau localiza-se nos axônios e no corpo neuronal, possuindo vários locais de fosforilação. Acredita-se que a concentração desta no líquor seja relacionada com a intensidade e velocidade de degeneração neuronal nas doenças neurodegenerativas crônicas, inclusive a DA. O peptídeo beta-amiloide é o principal componente das placas senis, sendo resultado da clivagem da proteína precursora de amiloide (APP) pela β-secretase (FALCO et al., 2016). De acordo com os ensaios reproduzidos, o peptídeo está em concentração diminuída no LCR devido depósito no neocórtex e hipocampo por formação das placas senis. Estes dois eventos combinados resultam na perda de células neuronais e, consequentemente, déficit funcional das sinapses e atrofia do parênquima cerebral, culminando na demência (JACOB, 2014).

Vale ressaltar que a possível identificação de biomarcadores in vivo da patologia da DA é responsável por uma grande mudança na conceituação e no diagnóstico da doença. Dessa forma o uso da ressonância magnética e da análise do líquido cefalorraquidiano não são mais propostos apenas para excluir outras etiologias no caso de uma síndrome de demencial.  Eles agora são propostos para fazer parte do procedimento de diagnóstico. Como os biomarcadores podem estar ligados ao processo da doença ou identificar o potencial de gravidade, a associação destes critérios com a análise dos biomarcadores permite identificar a DA mesmo em um estágio pré-clínico da doença (SERENIKI; VITAL, 2009).

A dosagem de Tau está aumentada de forma mais significativa na DA quando comparado com controles ou outras síndromes demenciais. A dosagem de Aβ42 (fração da proteína beta-amiloide) está reduzida nos quadros de DA em comparação com controles. Os estudos atuais buscam confirmar o valor dessas proteínas como marcadores de quadros pré-clínicos de DA, o que permitiria diferenciar os indivíduos com declínio cognitivo leve que irão evoluir para a doença de Alzheimer (MAGALHAES et al., 2015). Assim, o líquor pode contribuir no diagnóstico das síndromes demenciais atípicas e de rápida evolução e provavelmente tem algum valor nos quadros demenciais típicos ou em estágios pré-clínicos das demências. Fatores genéticos e ambientais predispõem à demência e a interação entre os vários fatores de risco nesses distúrbios ainda precisa de um maior detalhamento (FRIEDMAN et al., 2004). Os fatores de risco mais comumente relatados para demência associada a Doença de Alzheimer são: idade avançada, presença do alelo APOE, sexo feminino, baixa escolaridade, doença cardiovascular e diabetes mellitus tipo (SPERLING, 2011).                       

Na forma esporádica da DA, a doença parece ser causada não por superprodução do peptídeo beta amiloide (PBA), mas como uma resposta a uma disfunção em sua degradação e depuração. O PBA é um fragmento peptídico derivado da clivagem de uma proteína transmembrana neuronal, a proteína precursora amiloide (PPA). A PPA é clivada por secretases e, sob a ação da secretase alfa, forma uma proteína não amiloidogênica que tem funções protetoras neuronais. Na clivagem pelas secretases gama e beta forma-se um composto amiloidogênico, a PBA. Esta se torna neurotóxica mediante uma reorganização estrutural, que constitui formas derivadas da PBA, oligômeros de dimensões diversas, como monômeros, dímeros e trímeros, que se agregam, formando a placa senil (agregado de proteínas beta-amiloide). Esses oligômeros são capazes de bloquear rapidamente o mecanismo de formação de novas memórias, alterando a plasticidade sináptica (MAGALHAES et al., 2015). Apesar do avanço dos exames com biomarcadores de imagem, estes ainda apresentam algumas restrições quando comparados aos biomarcadores no líquido cefalorraquidiano. O DAT SPECT mostrou ser útil na distinção entre a DP e algumas síndromes parecidas com o Parkinson. No entanto, o uso dessa ferramenta de imagem não é particularmente útil para a triagem pré-sintomática devido aos altos custos. Além disso, a correlação dos DATs com a UPDRS é limitada, especialmente nos estágios iniciais das doenças. Os avanços nas tecnologias de ressonância magnética (MRI) permitiram o desenvolvimento de biomarcadores baseados em ressonância magnética, no entanto, essas e outras abordagens avançadas da RM, incluindo a conectividade funcional por tractografia e estado de repouso, para revelar alterações anatômicas e funcionais, requerem mais estudos de validação e permanecem em um estágio de pesquisa para biomarcadores (JEROMIN et al., 2017). Embora tenham um grande valor no acompanhamento e progressão de muitas síndromes demenciais, as técnicas de imagem ainda enfrentam adversidades como os altos custos, um maior requerimento de tempo e pesquisas e principalmente a dificuldade em se diagnosticar durante as fases pré-sintomáticas. Desta forma, os biomarcadores no líquido cefalorraquidiano e de imagem surgem como uma importante ferramenta que só tem a contribuir na prevenção e no estudo da DA. Evidências recentes relacionadas a estudos de indivíduos mais velhos e clinicamente normais sugerem que o processo fisiopatológico da doença de Alzheimer começa anos, se não décadas, antes do diagnóstico de demência clínica. Ao convergirem para o estudo dos biomarcadores, a exemplo da proteína beta-amiloide (que está associada a alterações cerebrais tanto funcionais quanto estruturais) os estudos identificam padrões de anormalidade do LCR (aumento dos biomarcadores), observados tanto em pacientes com comprometimento cognitivo leve, assim como nos casos de Demência, onde se encontra a Doença de Alzheimer. Avanços recentes em técnicas de neuroimagem, associados a estudos do líquido cefalorraquidiano (LCR) e outros biomarcadores tem fornecido a capacidade de identificar evidências do processo fisiopatológico da DA e tem sido de grande valia para que ocorra a identificação precoce da doença (MAGALHAES et al., 2015).                                                Considerar a DA apenas no estágio proximal da demência é tarde demais. A patologia da DA já está em andamento há décadas, quando os pacientes expressam os primeiros sintomas cognitivos. Portanto, o diagnóstico de DA com o auxílio da técnica envolvendo a análise de biomarcadores deve ser feito antes deste estágio de expressão da doença, por várias razões:

Os critérios do NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke e Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) para DA têm uma baixa especificidade contra outros tipos de demência porque na altura destes critérios o fenótipo clínico da DA não foi especificado e não foi proposta qualquer referência a biomarcadores relacionados a esta condição. Dessa forma, isso pode explicar o porquê de a DA ser frequentemente diagnosticada erroneamente e associada a outras doenças neurodegenerativas que podem preencher os critérios da NINCDS-ADRDA desde 1984. O diagnóstico em tempo é um pré-requisito para que possam ser realizadas as intervenções necessárias na prevenção da DA. Com a identificação das alterações no líquido cefalorraquidiano por meio dos biomarcadores, é possível que sejam feitas alterações farmacológicas, psicológicas, ambientais e sociais, visando o bem-estar do paciente. Se essas intervenções forem implementadas, as pessoas com demência terão sua cognição otimizada e terão menor probabilidade de serem agitadas, deprimidas ou apresentarem sintomas psicóticos problemáticos, e assim os cuidadores familiares terão níveis reduzidos de ansiedade e depressão.

O Consenso Europeu sobre Marcadores Biológicos, da Federação Mundial de Sociedades de Psiquiatria Biológica (WFSBP) tem desenvolvido uma grande força tarefa e atualizado os principais conceitos que definem o papel dos biomarcadores no líquido cefalorraquidiano. Novos conceitos da doença de Alzheimer (DA) e as interações entre DA e demência devido à DA foram desenvolvidas, resultando em dois conjuntos para critérios diagnósticos e de pesquisa. Procedimentos para manipulação de amostra pré-analítica, “biobanking”, análises e interpretação pós-analítica dos resultados foram intensamente estudados e otimizados nos últimos 12 anos. Também foi desenvolvido um projeto global de controle de qualidade, que foi introduzido para avaliar e monitorar a variabilidade de medições com o objetivo de harmonizar os resultados. Assim, os contextos em que é indicada a utilização e a forma de como abordar os biomarcadores candidatos em amostras biológicas diferentes do líquido cefalorraquidiano foram precisamente definidos. Portanto, o avanço em ensaios clínicos de terapias anti-demência energiza e motiva os esforços para encontrar e otimizar as modalidades diagnósticas precoces mais confiáveis (LEWCZUK et al., 2017). Também é importante discutir futuras tomadas de decisão o mais rápido possível com pessoas com demência e permitir que elas nomeiem alguém para atender desejos pré-especificados ou fazer escolhas consistentes com seus valores. As pessoas com demência geralmente têm mais de 65 anos, sendo que muitas vezes têm comorbidades e podem precisar de ajuda para lidar com essas doenças. Um terço dos idosos morre com demência e todos os profissionais que trabalham com cuidados de fim de vida precisam tornar esse conhecimento uma parte central de seu planejamento e comunicação. Desta forma é possível estabelecer um bom potencial para a prevenção e uma vez que alguém desenvolva demência, para que os cuidados sejam de alta qualidade, acessíveis e deem valor a uma população carente e em crescimento. A prevenção, a intervenção e a assistência eficaz à demência podem transformar o futuro da sociedade e melhorar muito a vida e a morte de pessoas com demência e suas famílias. Agir agora sobre o que já sabemos pode fazer essa diferença acontecer (LIVINGSTON et al., 2017). Os biomarcadores no líquido cefalorraquidiano também possuem uma perspectiva positiva para o futuro. É importante ressaltar que um grande número de estudos clínicos mostra de forma bastante consistente que esses biomarcadores contribuem com informações relevantes para o diagnóstico (também nos estágios iniciais da doença). Desenvolvimentos técnicos recentes tornaram possível medir esses biomarcadores usando ensaios totalmente automatizados com alta precisão e estabilidade. Os esforços de padronização forneceram materiais de referência certificados para a proteína beta amiloide, com o objetivo de harmonizar os resultados entre os formatos de ensaio que permitiriam limites de referência globais uniformes e valores de corte. Estes desenvolvimentos encorajadores levaram com que os biomarcadores centrais do líquido cefalorraquidiano na DA ocupem uma posição central nos novos critérios de diagnóstico da doença e na recente definição biológica da Associação do Instituto Nacional do Envelhecimento e Doença de Alzheimer. Em conjunto, esse progresso provavelmente servirá de base para uma introdução mais geral desses testes diagnósticos na prática clínica (BLENNOW; ZETTERBERG, 2018).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os biomarcadores encontrados na DA são uma importante ferramenta associada a doença de Alzheimer. Portanto, qual o lugar dos biomarcadores no Diagnóstico da doença de Alzheimer? Estes biomarcadores têm um grande potencial em identificar precisamente aqueles pacientes que possuem a doença de Alzheimer em estágios precoces da doença, antes mesmo do desenvolvimento do estágio de demência. A análise combinada destes marcadores permite que também seja feito com precisão o diagnóstico diferencial entre a DA e as outras demências degenerativas. Desta forma o desenvolvimento de pesquisas envolvendo os biomarcadores de DA conduziu a uma nova definição diagnóstica da doença, sendo que a identificação de um fenótipo clínico específico associado a uma evidência fisiopatológica relacionada a presença de um ou mais biomarcadores possibilita estabelecer, com alta especificidade, o diagnóstico da DA, permitindo o estabelecimento de medidas profiláticas antes do surgimento do quadro demencial.

REFERÊNCIAS

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BRAAK, Heiko et al. Stages of the Pathologic Process in Alzheimer Disease: Age Categories From 1 to 100 Years. Journal Of Neuropathology & Experimental Neurology, v. 70, n. 11, p.960-969, nov. 2011. Oxford University Press (OUP). Disponível em: <http://dx.doi.org/10.1097/nen.0b013e318232a379>. Acesso em: jun. 2019.

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[1] Graduando 11º semestre de Medicina – EM Completo.

Enviado: Agosto, 2021.

Aprovado: Dezembro, 2021.

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