O Tratamento da Aplasia Medular por Células-Tronco: Uma Revisão Integrativa da Literatura

FONSECA, Alan Guimarães, MAIA, Bruce Kepler Frutuoso ^[1], DIONISIO, Ivson Clériston da Silva ^[2], SANTOS, Jakelinny Jorge dos ^[3], SOARES, Larissa Silva

FONSECA, Alan Guimarães; et.al. O Tratamento da Aplasia Medular por Células-Tronco: Uma Revisão Integrativa da Literatura. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 03, Ed. 01, Vol. 03, pp. 86-96, Janeiro de 2018. ISSN: 2448-0959

RESUMO

Antecedentes: As aplasias medulares compreendem entidades clínicas adquiridas e congênitas que, através de mecanismos distintos, determinam redução acentuada da celularidade da medula óssea em uma ou mais linhagens, sem infiltração neoplásica ou fibrose. A intensidade das citopenias, no sangue periférico, confere a gravidade da doença, particularmente quando relacionada à trombocitopenia e à neutropenia. Seu tratamento consiste em medidas de suporte, terapia imunossupressora (TI) e transplante de medula óssea (TMO). Objetivos: O presente trabalho visa apresentar, através de uma revisão da literatura, como a aplasia medular pode ser tratada por meio de infusão de células-tronco. Metodologia: O estudo foi realizado através de uma revisão literária, e para a seleção dos artigos, utilizou-se artigos indexados em bases de dados fidedignas, afim de ampliar o estudo sobre a matéria. Conclusões: Percebeu-se que apesar de haverem possíveis complicações, o TMO e o TI são as terapias mais eficientes nos casos de aplasia medular, mesmo em casos hereditários como adquiridos.

Palavras-Chave: Anemia Aplástica, Aplasia Medular, Células-Tronco, Transplante de Medula Óssea.

1. INTRODUÇÃO

A aplasia medular é uma doença rara, cuja origem é uma disfunção da medula óssea que torna esta última incapaz de produzir as células do sangue (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) e, assim, substituir progressivamente as células circulantes destinadas a morrer naturalmente¹.

Já a medula óssea é o tecido responsável pela hematopoiese, ou seja, pela produção das células sanguíneas circulantes (leucócitos, eritrócitos e plaquetas). A hematopoese normal origina-se de células tronco pluripotentes na medula óssea. Essas células-tronco dão origem a células progenitoras que depois de divisão e diferenciação, vão gerar hemácias, granulócitos, plaquetas e linfócitos. Na vida fetal, antes dos três primeiros meses, a produção de células ocorre no saco vitelínico e, durante a infância e vida adulta, a única fonte de novas células sanguíneas vem da medula óssea².

Quando ocorre uma deficiência na produção destas linhagens pela medula óssea, reflete uma diminuição destas células no sangue periférico (circulante), o que caracteriza um quadro de pancitopenia. As consequências de aplasia medular são diferentes dependendo do tipo de célula afetada: i) No caso dos glóbulos vermelhos, a aplasia medular causa uma anemia; ii) No caso de glóbulos brancos, responsáveis pela defesa do organismo, o déficit de produção reduz a imunidade, causando infecções repetidas; iii) Caso a deficiência seja nas plaquetas, o déficit causa problemas de coagulação e por consequência causa problemas de hemorragias².

O tratamento da doença pode ser feito com medicamentos, que inclui um esquema normalmente com três fármacos: globulina antitumocítica (ATG), Ciclosporina e Metilprednisona que vão estimular a produção de células sanguíneas pela medula óssea, bem como através de transfusões sanguíneas. No entanto, nos casos mais graves, quando as soluções citadas acima não são suficientes para curar a aplasia medular, pode ser necessário um transplante de medula óssea³.

O Transplante de Medula Óssea (TMO) é um procedimento médico complexo, utilizado frequentemente nas duas últimas décadas no tratamento de uma série de enfermidades graves, especialmente quando as terapêuticas convencionais não oferecem um bom prognóstico. O método em questão envolve a infusão de suspensões de células-tronco e visa basicamente reverter à aplasia medular decorrente de doenças hematológicas, oncológicas e onco-hematológicas. Assim, oferece a possibilidade de recuperação a pacientes portadores de tumores sólidos, leucemias, anemias, linfomas, hemoglobinopatias e outras enfermidades potencialmente letais, de modo que pode ser considerado um dos maiores avanços da medicina moderna^3.

2. OBJETIVOS

O presente trabalho visa apresentar, através de uma revisão da literatura, como a aplasia medular pode ser tratada por meio de infusão de células-tronco.

3. METODOLOGIA

O estudo foi realizado através de uma revisão literária, e para a seleção dos artigos, utilizou-se artigos indexados. A busca em diversas bases de dados teve como finalidade ampliar o leque de caminhos para o desenvolvimento da pesquisa e fundamentar o estudo em bases científicas. O levantamento dos artigos foi realizado entre os meses de outubro e novembro de 2017, utilizando conceitos e definições acerca do tratamento da aplasia medular por células-tronco.

Buscou-se publicações científicas nacionais e estrangeiras, na Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), indexadas na base de dados scielo, lilacs, livros e outros igualmente relevantes, onde foi investigada a combinação das seguintes palavras chaves: “aplasia medular”, “células-tronco”, “tratamento da aplasia medular” e “patologia da aplasia medular”.

A delimitação da pesquisa ocorreu através dos seguintes critérios de inclusão: trabalhos científicos publicados em periódicos de consulta livre; que guardem relação com o tema; que tivessem humanos como objeto da pesquisa; disponibilizados na íntegra e publicados no idioma português e inglês. Como critério de exclusão: estudos que não tratem das técnicas de tratamento da aplasia medular por células-tronco depressão; textos publicados em outros idiomas que não na língua portuguesa ou inglesa, não disponíveis na íntegra; e de fontes que não são fidedignas a pesquisa científica.

Foram identificados 2.030 (dois mil e trinta) artigos entre as bases de dados com a aplicação dos quatro descritores.

Quadro 1: Número de artigos presentes nas bases de dados por descritor.

DESCRITOR/BASE DE DADOS	LILACS	BVS	SCIELO	TOTAL
Aplasia medular	48	212	33	293
Células-tronco	993	86	570	1649
Tratamento da aplasia medular	8	29	5	42
Patologia da aplasia medular	3	42	1	46
Total	1052	369	609	2.030

 

Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão e uma leitura dos títulos e resumos esse quantitativo foi reduzido a 178 (cento e setenta e oito) publicações, as quais foram selecionadas e foi feito uma busca refinada nestes, onde os que restaram passaram por uma leitura detalhadas e analítica em busca de responder ao objetivo do estudo. Logo, alguns manuscritos foram excluídos por não atender ao objetivo do estudo e resultou numa amostra final de 24 (vinte e quatro) artigos que constitui o corpus da pesquisa.

4. REVISÃO DA LITERATURA

4.1 PANORAMA GERAL

Historicamente, o termo aplasia medular (AM) (do grego, a+plasis, sem formação), foi relatado partindo de um estudo em 1888 por Ehrlich que viu um caso fatal acometer uma jovem com anemia associada a sangramento e leucopenia febril. Após a biópsia constatou-se que havia gordura na medula⁴.

A aplasia medular, que também se enquadra nos termos de anemia aplástica, que é uma doença rara caracterizada pela diminuição da função da medula óssea. Pode aparecer como forma congênita, exposição química, onde inclusive, contaminação por benzeno em fábricas de equipamento plásticos têm sido referenciados a mortes por aplasia de medula, e neste caso, a aplasia se encaixaria no quadro de doenças ocupacionais⁵.

Por sua vez, o termo Anemia Aplástica (AA) foi introduzido por Chauffard em 1904 e passou a ser utilizado para todos os casos de pancitopenia periférica que estavam associadas à depressão da atividade da medula óssea. Com o passar do tempo este termo passou a ser sinônimo de várias doenças, dentre elas: anemia normoblástica refratária, crise aplástica, pancitopenia com medula óssea hipoativa e aplasia pura de eritrócitos^6,7.

Trata-se de uma doença de baixa incidência, variando de 0,5 – 4 casos por milhão de indivíduos/ano. No entanto, sua evolução clínica cursa de maneira grave, com maior letalidade e sendo necessário fazer intervenções terapêuticas mais complexas^7,8,9.

4.2 CLASSIFICAÇÃO

A AA pode ser classificada em hereditárias, adquiridas ou idiopáticas⁶, mesma classificação e categorização dada a AM. Cerca de 50% dos casos de AA são classificados como idiopática⁷, mas para essa proporção é de 70%⁷.

No Quadro I encontra-se a classificação etiológica da AA, dividida em 2 grupos: adquiridas e hereditárias.

Tanto os agentes químicos quanto os agentes biológicos que podem causar AA e está causa ainda não está amplamente discriminada. Suspeita-se que exista um efeito tóxico de algumas destas substâncias nas células hematopoiéticas que estejam geneticamente receptivas a esses efeitos ⁷.

No entanto, a maioria dos eventos são idiopáticos, mas há relatos de casos causados por vírus que têm tropismo por células progenitoras da medula óssea, assim como de outros agentes físicos como o uso de cloranfenicol que está referenciado na literatura como o fármaco mais capaz de instigar tal doença. Este medicamento é um antimicrobiano de amplo espectro, mielossupressor (quando em altas concentrações) com ação sobre o DNA mitocondrial. Em decorrência dessas características o mesmo é proscrito em muitos países^4,5.

4.3 ETIOLOGIA

Fatores químicos, físicos e farmacológicos estão citados na literatura com associação ao desenvolvimento da AM e AA, dentre muitos, pode-se citar o benzeno e seus derivados, radiação ionizante, agentes quimioterápicos e arsênio inorgânico. Outros fatores que ocasionalmente também estão associados a AA são agrotóxicos diversos, agentes antimicrobianos, analgésicos, como a dipirona e os anticonvulsivos^10.11.

Em meio aos agentes químicos, os principais contribuintes para o desenvolvimento da AA, são: bismuto, cloranfenicol, alcatrão, benzeno, outros solventes e derivados do petróleo (hidrocarbonetos), agrotóxicos, fenilbutazona, sulfonamidas, anticonvulsivantes e sais de ouro. A referência aos agrotóxicos se destaca nos estudos recentes realizados na Ásia^12,13; e na America Latina^14,15.

4.4 PATOGENIA

Os mecanismos pelos quais a aplasia medular se desenvolve não estão perfeitamente esclarecidos. Consideram-se basicamente, três possíveis mecanismos: 1) lesão intrínseca da célula progenitora hematopoética, 2) participação imune no desencadeamento e manutenção das citopenias e 3) perturbações do microambiente da medula óssea^16,18. Esses mecanismos, provavelmente, aplicam-se a diferentes etiologias da aplasia, porém a lesão das células progenitoras hematopoéticas (stem cells) parece ser a principal nos casos de injúria direta ao DNA celular pela exposição a radiações ionizantes, agentes alquilantes, metabólitos do benzeno, talvez ao cloranfenicol e, claramente, na Anemia de Fanconi, onde o defeito genético repousa no reparo do DNA^17,18.

4.5 SINTOMAS CLÍNICOS

São diversas as causas de aplasia da medula óssea, como uso de determinados fármacos, presença de certas infecções, contato com inseticidas, afecções autoimunes, irradiação e outras causas desconhecidas. Pacientes que apresentam este distúrbio não produzem uma quantidade adequada de células sanguíneas, deixando o mesmo imunossuprimido e, consequentemente, mais propenso a adquirir graves infecções^19,20.

Os sinais e sintomas clínicos apresentados pelos pacientes com esta desordem variam de acordo com o grau de citopenia periferia, mas pode englobar anemia, manifestações hemorrágicas (petéquias, equimoses, hemorragia de mucosas, dentre outras) e febre. O maior perigo está ligado ao grau de neutropenia^17,19,20.

Além da relação direta com às citopenias, os sinais se exteriorizam de acordo com a linhagem comprometida e com sua intensidade, sendo de instalação habitualmente insidiosa. Caracteristicamente, esplenomegalia e aumento de linfonodos não são encontrados. Qualquer das citopenias poderá ser a de maior expressão inicial, portanto, o quadro clínico varia de manifestações isoladas, menos frequentes, a combinações relacionadas a anemia, neutropenia e trombocitopenia. O diagnóstico é alcançado através do hemograma, juntamente com a análise da medula óssea (biópsia).^17,18,19,20.

4.6 DIAGNÓSTICO

O diagnóstico precoce da aplasia medular, associado ao imediato tratamento de suporte, provavelmente, reduzirá as complicações fatais que ocorrem antes que o tratamento específico tenha induzido a resposta. Nos pacientes com trombocitopenia intensa (menos que 20000/ml), associada a manifestações hemorrágicas, deve-se fazer transfusões de plaquetas, de preferência de doador único, para diminuir a sensibilização, particularmente nos candidatos a transplante de medula óssea (TMO)^21,22.

No início, as infecções bacterianas são as mais comuns e devem ser tratadas precocemente, mesmo antes da identificação do agente, com antibiótico de largo espectro. As infecções por fungos ocorrem devido à persistência da granulocitopenia, principalmente, quando associada ao uso de corticosteróide. A reposição de hemáceas é indicada quando a concentração de hemoglobina estiver abaixo de 7,0g/dl. Obviamente, no caso de existir qualquer agente suspeito de causar aplasia, este deverá ser eliminado^21,22,23.

4.7 TRATAMENTO DA APLASIA MEDULAR POR CÉLULAS TRONCO

O tratamento da aplasia medular objetiva reconstituir a medula óssea, sendo a terapia mais eficaz o TMO (nos casos de pacientes que encontram um doador compatível). Todavia, anteriormente ao transplante de medula, o paciente necessita passar por um tratamento químico, que inclui medicamentos por via oral ou intravenosa. Estes fármacos atuam estimulando a medula óssea. O transplante de medula óssea e o tratamento imunossupressor são as únicas modalidades terapêuticas capazes de regenerar a medula óssea aplásica²³.

O desenvolvimento do transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH), nas últimas décadas, permitiu o tratamento de doenças que, antes, eram invariavelmente fatais^19,20. Assim, os pacientes são preparados ou condicionados para o TCTH com quimioterapia em altas doses associada ou não à radioterapia. O regime de condicionamento clássico provoca mieloablação, que permite criar espaço na cavidade da MO, induz imunossupressão e trata a doença residual²⁴.

Deste modo, permite a enxertia das CTH transplantadas, que são responsáveis pela reconstituição da hematopoese, que começa a se revelar no sangue periférico de 2 a 3 semanas após a infusão das células, período este caracterizado por intensa aplasia medular e pancitopenia periférica^19,20,24.

O TMO é tratamento de eleição para os casos de aplasia severa e muito severa, em indivíduos, que tenham idade inferior a 40 anos e que possuam doador aparentado HLA idêntico, habitualmente um irmão. Denomina-se HLA idêntico, quando ambos, doador e receptor, são compatíveis nos loci A e B, identificados sorologicamente e em nível molecular (geneticamente idênticos) para o locus DR (DRB1)²⁴.

Imediatamente após o diagnóstico de aplasia medular, procede-se à busca familiar de um doador e, existindo um compatível, o TMO deve ser realizado o mais precoce possível, no sentido de evitar transfusões sanguíneas e de reduzir o risco de graves complicações infecciosas e hemorrágicas. O tipo de condicionamento para o transplante não está totalmente resolvido, pois há vantagens e desvantagens nos regimes mais utilizados. Estes regimes consistem em combinações de agentes alquilantes, radioterapia (corporal total, linfonodal total e tóraco-abdominal) e globulina antilinfocítica^19,20,21,24.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Ficou evidenciado que o transplante, usando CTP como fonte de células progenitoras, pode ser usado para tratamento de várias doenças hematológicas.

A hemoterapia possui várias técnicas e indicações, então é necessário uma correta indicação a fim de se evitar complicações como reações transfusionais, falha terapêutica, custo elevado no tratamento, desperdício de hemocomponentes e proporcionar sucesso no tratamento dos pacientes.

Em relação ao Transplante de Medula Óssea (TMO) é um procedimento invasivo e complexo o qual é utilizado células-tronco hematopoiéticas quando os tratamentos convencionais não funcionam, sendo extremamente necessário o uso correto e qual a finalidade do transplante.

Portanto, faz-se necessário saber as quais indicações transfusionais dos hemocomponentes e indicações para TMO para aperfeiçoar os tratamentos e prolongar a vida dos pacientes. As indicações transfusionais ainda são muito complexas pois, deve-se avaliar criteriosamente o paciente e suas condições antes da transfusão, e que dependendo da situação, pode ser viável ou não.

REFERÊNCIAS

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^[1] Graduação em andamento em ODONTOLOGIA – Universidade de Pernambuco, UPE, Brasil.

^[2] Graduação em andamento em Medicina – Faculdade Maurício de Nassau – Recife, UNINASSAU, Brasil.

^[3] Graduação interrompida em 2009 em Enfermagem – Universidade Federal de Pernambuco, UFPE, Brasil.

^[4] ALTER et al. Classification and a etiology of the plastic anaemias. Clin Hematol 7:431, 1978.