Multifokaler/multizentrischer Brustkrebs: Klinisches/epidemiologisches Profil und immunhistochemische Muster unter den Brennpunkten: Querschnittsstudie

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DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/gesundheit/multifokal-multizentrisch
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ORIGINAL-ARTIKEL

DIOCESANO, Kamila Bezerra Fernandes [1], COSTA, Aurélio Antonio Ribeiro [2], LEITÃO, Glauber Moreira [3]

DIOCESANO, Kamila Bezerra Fernandes. COSTA, Aurélio Antonio Ribeiro. LEITÃO, Glauber Moreira. Multifokaler/multizentrischer Brustkrebs: Klinisches/epidemiologisches Profil und immunhistochemische Muster unter den Brennpunkten: Querschnittsstudie. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Jahrgang 05, Ed. 06, Band 04, S. 73-94. Juni 2020. ISSN: 2448-0959, Zugriffslink: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/gesundheit/multifokal-multizentrisch, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/gesundheit/multifokal-multizentrisch

ZUSAMMENFASSUNG

Multifokaler/multizentrischer Brustkrebs (MF/MC) ist eine Krankheit, die viele Paradigmen in der aktuellen Praxis von Brustkrebs umfasst. Um Morbidität und Sterblichkeit zu bekämpfen, ist die beste Option eine rationale therapeutische Strategie, die mit einem klaren biologischen Verständnis von Multizentrizität und Multifokalität beginnen sollte, da dies bekannt ist, kann die richtige Behandlung befolgt werden. Unser Ziel war es, das Profil von Patienten mit multifokalem und multizentrischem Brustkrebs zu definieren und zu bewerten, ob es Meinungsverschiedenheiten zwischen Tumorherims in Bezug auf Hormonrezeptor und Her-2 gibt. Wir analysierten retrospektiv 89 Patienten mit multifokalem und multizentrischem invasivem Brustkrebs in zwei tertiären Einrichtungen im Nordosten Brasiliens, bewerteten Hormonrezeptoren, Her-2 und ki67 in jedem Tumorfokus von 25 dieser Patienten, wobei wir die Meinungsverschiedenheiten zwischen ihnen und Typ und histologische minologische Rand- und Bewertungsgrad, Lymphknotenmetastasierung und Entfernung und Alter hervorhoben. Von diesen Patienten stellten 9 % eine Heterogenität zwischen Tumor-Brennpunkten dar. Der Anteil der Metastasen im axillären Lymphknoten betrug 42% und nur 10% bei entfernter Metastasierung. 45 % der Frauen in der Studie hatten histologische Grade II oder III. Wir fanden eine Prävalenz von 40,5% der negativen Her-2 und 45% der positiven Östrogen-Rezeptor. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen multifokalen und multizentraten Krebs. Wir kommen zu dem Schluss, dass MF/MC-Brustkrebs eine Heterogenität zwischen Tumorherims in Bezug auf biologische Parameter zeigt, was eine entscheidende Rolle bei der Entscheidungsfindung über die Behandlung und damit über Tumorrezidiv, Prognose und entfernte Metastasierung spielt.

Schlagworte: Brustkrebs, Heterogenität, multifokal, multizentrin.

EINFÜHRUNG

Brustkrebs ist das bösartige Neoplasma, das Frauen weltweit am meisten betrifft. Es ist die zweithäufigste Krebstodesursache in den Industrieländern, hinter Lungenkrebs und die häufigste Ursache für Krebstod in Entwicklungsländern. Im Jahr 2013 gab es weltweit rund 1,8 Millionen neue Fälle und 471.000 Todesfälle[1]. Für Brasilien werden schätzungsweise etwa 60.000 neue Fälle von Brustkrebs pro Jahr geschätzt, mit einem geschätzten Risiko von 56,20 Fällen pro 100.000 Frauen.  Im Bundesstaat Pernambuco gibt es 2.450 neue Fälle, mit einer Bruttoinzidenzrate von 90,25 Fällen pro 100.000 Einwohner nur für Recife, die Hauptstadt[2].

Brustkrebs wird als multizentrisch (MC) und/oder multifokal (MF) klassifiziert, wenn er mehr als einen tumoralen, synchronen Fokus in derselben Brust darstellt. Der Unterschied zwischen ihnen basiert auf dem Standort, ob sie sich in verschiedenen Quadranten der Brust bzw. darin befinden[3,4].

Die Inzidenz von MF- und/oder MC-Tumoren schwankt zwischen 6% und 60[5,6]%.  Die klinisch-pathologischen und prognostischen Merkmale von multifokalem und multizentrischem Brustkrebs sind noch nicht fest etabliert.

Basierend auf der Argumentation, dass Läsionen mit ähnlicher Histologie und Grad biologisch ähnlich sein sollten, empfiehlt das American College of Pathology, alle Brennpunkte von MF/MC mit Immunhistochemie nur dann zu charakterisieren, wenn sich Histologie und oder histologisches Ausmaß voneinander unterscheide[7]n. Daher wird die Immunhistochemie nur für den größeren Tumor angefordert und die anderen Brennpunkte werden nicht bewerte[8]t.

Eine Studie mit 113 Patienten, in der die Immunhistochemie aller Tumorherde untersucht wurde, ergab, dass die Meinungsverschiedenheit zwischen den Brennpunkten in 4,4% – 18,6% der Fälle vorhanden war, wobei unterschiedliche Behandlungen im Vergleich zu dem, was verschrieben worden wäre, wenn sie nur die Immunhistochemie eines einzigen Fokus, der größten, berücksichtigt hätte[9]n.

Die Entscheidung, die beste therapeutische Option für MC/MF-Brustkrebs zu wählen, sollte mit einem klaren biologischen und epidemiologischen Verständnis von Multizentrizität und Multifokus beginnen, da diese bekannt sind, kann die richtige Behandlung befolgt werden. Die immunhistochemische Bewertung von Tumoren spielt eine entscheidende Rolle bei der Entscheidungsfindung bei der Behandlung von Brustkrebs und kann, wenn sie in den verschiedenen Brennpunkten uneins ausgedrückt wird, Patienten die Möglichkeit verschiedener Therapien bieten.

Nach dem, was untersucht wurde, war das Ziel dieser Studie, das klinische und epidemiologische Profil von Frauen mit MF/MC-Brustkrebs und die immunhistochemischen Muster der verschiedenen Brustkrebsherde bei jeder Frau in zwei tertiären Krankenhäusern im Nordosten Brasiliens zu beschreiben.

Methoden

Die beschreibende Querschnittsstudie wurde am Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP) und das Krankenhaus von Baro de Lucena (HBL), Einrichtungen im Bundesstaat Pernambuco, konzentrierten sich auf die medizinische Versorgung in verschiedenen Fachrichtungen und engagierten sich für Lehre, Forschung und Erweiterung.

Die Stichprobe wurde konventionell von Frauen gebildet, die rückwirkend mit MF- oder MC-Brustkrebs identifiziert wurden, die im IMIP von Januar 2013 bis Juni 2016 und in HBL im Zeitraum von Januar 2012 bis Juni 2016 unterstützt wurden und die die Förderkriterien der Forschung erfüllen, die: zwei oder mehr Tumor-Fozien gleichzeitig in derselben Brust diagnostiziert werden. , außer in Fällen des Wiederauftretens eines früheren Tumors, am Leben zu sein und den gleichen Typ und histologischen Grad zwischen den Brennpunkten zu haben.

Wöchentliche Besuche wurden im HBL pathologischen Anatomielabor und dem IMIP-Brustzentrum durchgeführt und Ergebnisse von biopsiehistopathologischen oder chirurgischen Proben von Brusttumoren von Patienten mit einem Profil ausgewählt, das mit den Zulassungskriterien der Studie kompatibel ist.

Das durch Kernbiopsie oder zum Zeitpunkt der definitiven Operation gewonnene Tumorgewebe wird konserviert und in Formalin verpackt (10% Formaldehyd) gepuffert und zu Paraffinblöcken verarbeitet. Diese Blöcke werden bei Raumtemperatur bis zur weiteren Analyse gespeichert, sowohl für die histopathologische als auch für die immunhistochemische Untersuchung.

Nach der Identifizierung dieser Patienten kontaktierte der Forscher die Patienten, die der Forschung vorgestellt wurden, und wurde eingeladen, sich an der Teilnahme zu beteiligen, indem er das kostenlose und informierte Einwilligungsformular unterzeichnete.

Die Immunhistochemie jedes Tumorfokus wurde angefordert. Dies wurde durch die bereits gespeicherten Paraffinblöcke oder, retrospektiv, aus vorhandenen Aufzeichnungen des untersuchten Tumorfokus gewonnen.

Die Immunhistochemie ist ein wichtiges Werkzeug bei der Untersuchung von Brustläsionen. Verwendung spezifischer Antikörper gegen intrazelluläre Proteine, die in geringer Menge im Zellkern, Zytoplasma und/oder Zellmembran vorhanden sind[10]. Die immunhistochemische Technik identifiziert im Tumor die Östrogen- und Progesteronrezeptoren, den Tumorzellproliferationsindex und die Expression des HER-2-Membranproteins. Es wurde für alle mehrfachen Tumoren gleichzeitig in der gleichen Brust vorhanden angefordert und wurde in einem Labor mit einem professionellen spezialisiert auf Brustpathologie durchgeführt, in dem es die Methode des Streptavidin-Biotin durch die PT-Link-Maschine von DAKO markiert verwendet.

Patienten, die den Antrag auf Immunhistochemie nicht genehmigten, erklärten sich bereit, nur mit Informationen in medizinischen Aufzeichnungen und vorhandenen histopathologischen und immunhistochemischen Daten an der Studie teilzunehmen.

Hormonrezeptor, Her-2 und ki67 wurden in jedem Tumorfokus bewertet, Hervorhebung der Meinungsverschiedenheiten oder nicht zwischen ihnen; Typ und histologische Grad; Lymphknotenmetastasierung und Entfernung; lymphavaskuläre Invasion und Alter des Patienten.

Abbildung 1. Teilnehmererfassungsflussdiagramm

Die gesammelten Informationen wurden in doppelter Eingabe (der Forscher und ein Mitarbeiter) zu verschiedenen Zeiten in ein Datenblatt (Microsoft Office Excel-Software – 2010) eingegeben, das mit dem Ziel erstellt wurde, die Eingabe zu validieren. Die Datenbank wurde Patch- und Bereinigungstests unterzogen, um Fehler oder Inkonsistenzen in den Daten zu erkennen. Erst nach dem Vergleich der Banken und der Durchführung der Konsistenz- und Reinigungstests wurde die endgültige Datenbank für die statistische Analyse verwendet.

Die Software SPSS 13.0 (Statistical Package for the Social Sciences) für Windows und Excel 2010 wurde für die Datenanalyse verwendet. Um das Verhalten der Studienvariablen zu analysieren, wurden Messungen der zentralen Tendenz und ihrer Dispersionen durchgeführt, der Quiquadrado-Test von Trends und Fisher es Exact, bei einem Signifikanzniveau von 5%, wenn relevant. Alle Tests wurden mit 95% Vertrauen durchgeführt. Die Ergebnisse werden in Tabellenform mit ihren jeweiligen absoluten und relativen Frequenzen dargestellt.

Ergebnisse

Die Inzidenz von MF/MC-Tumoren in unserer Studie lag 2013 bei 4% und 2015 bei 5%. Imip-Daten für 2012 und 2014 liegen nicht vor (Tabelle 1). 64 % der Frauen mit MF/MC-Krebs waren über 50 Jahre alt. Mit Ausnahme, dass viele Daten nicht verfügbar waren, stellten wir eine Häufigkeit von 33 % der braunen Frauen, 24 % mit unvollständiger Grundschule und 13 % der verheirateten Frauen fest (Tabelle 2).

TABELLE 1 – Inzidenz von unifokalem, multifokalem und multizentrischem Brustkrebs im Krankenhaus Baro de Lucena, HBL, und Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira, IMIP. Recife, Pernambuco

CA de Mama n (HBL/IMIP) % (HBL/IMIP)
2012
Unifocal (195/-) (92,4/-)
MC/MF (16/-) (7,6/-)
2013
Unifocal 477 (184/293) 95,9 (93,4/97,7)
MC/MF 20 (13/ 7) 4,0 (6,6/2,3)
2014
Unifocal (150/-) (92,6/-)
MC/MF (12/12) (7,4/-)
2015
Unifocal 523 (162/361) 94,9 (89,5/97,6)
MC/MF 28 (19/9) 5,0 (10,5/2,4)

IMIP-Daten für 2012 und 2014 liegen nicht vor.

Quelle: IMIP/HBL Search

TABELLE 2 – Merkmale von Patienten mit multifokalem und multizentrischem Brustkrebs, die im Krankenhaus Baro de Lucena, HBL und Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira, IMIP. Recife, Pernambuco

Variablen n %
Alter
< 50 26 29,2
≥ 50 57 64,1
Cor
Branca 16 18,0
Schwarz 2 2,2
Braun 30 33,7
Schule
Analphabeten 6 6,7
Unvollständige Grundschule 22 24,7
Komplette Grundschule 6 6,7
Unvollständiges Gymnasium 1 1,1
Komplette High School 12 13,5
Familienstand                                        
Stabile Gewerkschaft 1 1,1
Einzelnen 8 9,0
Verheiratet 13 14,6
Geschieden 3 3,4
Witwe 9 10,1

Die uninformierten Daten für jede Variable wurden in der Tabelle weggelassen.

Quelle: IMIP/HBL Search

Ductal histological Typ wurde bei 82% der Frauen in unserer Studie gefunden. Der Anteil der Metastasen im axillären Lymphknoten betrug 42% und nur 10% bei entfernter Metastasierung. 45 % der Frauen in der Studie hatten histologische Grade II oder III. Wir fanden eine Prävalenz von 40,5% der negativen Her-2 und 45% der positiven Östrogen-Rezeptor. Was Ki67 betrifft, fanden wir 41% mit einer hohen Rate der Zellproliferation. Der Anteil der Heterogenität zwischen den Brennpunkten betrug 9 %, und wir fanden 65 % der MF und 17 % der MC (Tabelle 3).

TABELLE 3 – Klinische und Tumoreigenschaften von Patienten mit multifokalem und multizentrischem Brustkrebs, die im Krankenhaus baro de Lucena, HBL, und Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira, IMIP. Recife, Pernambuco

Variablen n %
Re
Positiv 40 44,9
Negativ 20 22,5
RP
Positiv 35 39,3
Negativ 25 28,1
Her-2
Positiv 18 20,2
Negativ 36 40,5
Ki67
<14% 16 18,0
>14% 37 41,6
Kompromittierte Lymphknoten
Out 23 25,8
1 a 3 18 20,2
4 oder mehr 20 22,5
Histologischer Abschluss
I 9 10,1
II 27 30,4
III 13 14,6
Histologischer Typ
Ductal 73 82,0
Lobular 1 1,1
Andere 4 4,5
Größe des größten Tumors
<2 cm 24 27,0
2-5 cm 32 36,0
>5 cm 5 5,6
Entfernte Metastasierung
ja 9 10,1
Nein 48 53,9
Lymphovaskuläre Invasion
ja 20 22,5
Nein 24 27,0
Heterogenität zwischen Brennpunkten
ja 8 9,0
Nein 17 19,1
Abstand zwischen brennpunkten
• 4 cm (multifokal) 58 65,2
> 4 cm (Multicenter) 15 16,9

Die uninformierten Daten für jede Variable wurden in der Tabelle weggelassen.

Quelle: IMIP/HBL Search

Beim Vergleich von Variablen zwischen Frauen mit oder ohne Heterogenität zwischen Tumorherjek (Tabelle 4) und MF und MC (Tabelle 5) wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

TABELLE 4 – Klinische und Tumoreigenschaften von Patienten mit multifokalem/multizentrischem Brustkrebs, die im Krankenhaus baro de Lucena, HBL, und Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira, IMIP, in Bezug auf die Heterogenität zwischen den Brennpunkten. Recife, Pernambuco

  Heterogenität zwischen Brennpunkten  
Variablen ja Nein p-Wert
  n (%) n (%)  
Kompromittierte Lymphknoten
Out 2 (40,0) 3 (60,0) 1,000 *
1 a 3 2 (33,3) 4 (66,7)
4 oder mehr 3 (50,0) 3 (50,0)
Histologischer Abschluss
I 2 (66,7) 1 (33,3) 0,748 *
II 2 (25,0) 6 (75,0)
III 1 (33,3) 2 (66,7)
Größe des größten Tumors
<2 cm 4 (57,1) 3 (42,9) 0,510 *
2-5 cm 3 (33,3) 6 (66,7)
>5 cm 0 (0,0) 2 (100,0)
Entfernte Metastasierung
ja 1 (20,0) 4 (80,0) 0,588 *
Nein 5 (45,5) 6 (54,5)
Lymphovaskuläre Invasion
ja 4 (57,1) 3 (42,9) 0,592 *
Nein 2 (28,6) 5 (71,4)

(*) Fisher es Exact Test

Quelle: IMIP/HBL Search

TABELLE 5 – Klinische und Tumoreigenschaften von Patienten mit multifokalem und multizentrischem Brustkrebs, die im Krankenhaus baro de Lucena, HBL, und Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira, IMIP. Recife, Pernambuco

  Abstand zwischen brennpunkten  
Variablen 4cm (multifokal) >4cm (Multicenter) p-Wert
  n (%) n (%)  
Re
Positiv 29 (80,6) 7 (19,4) 1,000 *
Negativ 12 (80,0) 3 (20,0)
Rp
Positiv 26 (81,3) 6 (18,7) 1,000 *
Negativ 15 (78,9) 4 (21,1)
Her-2
Positiv 14 (82,4) 3 (17,6) 0,723 *
Negativ 22 (75,9) 7 (24,1)
Ki67
<14% 13 (86,7) 2 (13,3) 0,695 *
>14% 22 (75,9) 7 (24,1)
Kompromittierte Lymphknoten
Out 16 (84,2) 3 (15,8) 0,839 *
1 bis 3 11 (73,3) 4 (26,7)
4 oder mehr 16 (80,0) 4 (20,0)
Histologischer Abschluss
Ich 6 (66,7) 3 (33,3) 0,440 *
20 (87,0) 3 (13,0)
9 (81,8) 2 (18,2)
Histologischer Typ
Ductal 49 (80,3) 12 (19,7) 0,370 *
Lobular 1 (100,0) 0 (0,0)
Andere 2 (50,0) 2 (50,0)
Größe des größten Tumors
• 2 cm (1,5 In) 19 (79,2) 5 (20,8) 0,884 *
2-5 cm 20 (76,9) 6 (23,1)
>5 cm 2 (66,7) 1 (33,3)
Entfernte Metastasierung
ja 5 (62,5) 3 (37,5) 0,331 *
Nein 35 (83,3) 7 (16,7)
Lymphovaskuläre Invasion
ja 13 (72,2) 5 (27,8) 0,256 *
Nein 21 (87,5) 3 (12,5)

(*) Fisher Exact Test Quelle: IMIP/HBL Research

Diskussion

Die Inzidenz von MF/MC-Tumoren betrug etwa 5 %, 65 % MF und 17 % MC, etwas weniger als in der Literatur, was höchstwahrscheinlich au[5,6,9]f die Tatsache zurückzuführen ist, dass diese Rate je nach dem Ausmaß der brustgewebeprobenden Probenahme variiert, die vom Pathologen auf Makroskopie analysiert wurde, da nachgewiesen wurde, dass eine vollständigere Probenahme zur Identifizierung zusätzlicher Läsionen führte;  mit dem Fehlen einer Standard-MF/MC-Definition; und mit den unter[5]schiedlichen Empfindlichkeiten von bildgebenden Verfahren, die präoperativ verwendet werden, um mehrere bösartige Brennpunkte zu erkenne[3,4,11-13]n. Eine amerikanische[5] Studie bewertete 3.924 Frauen mit Brustkrebs und fand 24% der MF/MC nach nur pathologischen Kriterien bei ihrer Auswahl, 79% MF und 20% MC. Eine Metaanalyse mit 22 Studien und 67557 Frauen fand MF/MC in 9,5% der Fälle, aber einige Studien verwendeten präoperative bildgebende Methoden als diagnostisches Kriterium[14].

Wir fanden eine größere Stichprobe von braun/schwarzen und verheirateten Frauen.  Das in dieser Studie beobachtete niedrige Schulniveau spiegelt den Wissensstand des Patienten wider, der mit zunehmender Schulbildung zunimmt. Eine brasilianische S[15]tudie zeigte einen Zusammenhang zwischen dem Wissen über Risikofaktoren für Brustkrebs und den Studienjahren, und es gab keinen Zusammenhang zwischen den Variablen Hautfarbe und Familienstand. Eine amerikanische Stu[16]die assoziierte afro-nachkommende Frauen und nie verheiratet gewesen, mit fortgeschrittenem Stadium der Krankheit, vielleicht weil diese Frauen fehlte die finanzielle und soziale Unterstützung durch den Ehepartner und durch kulturelle und sozioökonomische Faktoren im Zusammenhang mit der Farbe. In unserer Studie, obwohl wir eine Prävalenz von Frauen mit niedriger Schulbildung, braun und schwarz hatten, beobachteten wir keinen Anstieg des fortgeschrittenen Stadiums.

Die meisten Patienten in der Studie waren 50 Jahre oder älter (64%). Es ist bekannt, dass Brustkrebs in dieser Altersgruppe häufiger ist, und dies ist eine mögliche Erklärung für diese Probe. Einige Berichte in der Literatur assoziieren MF/MC mit jungen Frauen unter 50 Jahren, lobularen h[3,12]istologischen Typ und größe[17]re Lymphknotenbeteiligung, was di[3,4,8,12,17]e Hypothese stützt, dass MF/MC biologisch aggressiver sind, eine größere Neigung zur metastasierenden Diffusion haben und mit einem schlechteren Ergebnis zusammenhänge[12]n.

Der Anteil der in unserer Studie betroffenen axillären Lymphknoten betrug 42 % und nur 10 % bei entfernter Metastasierung. Patienten mit multiplen invasiven Karzinomen haben ein höheres Metastasenrisiko in den axillären Lymphknoten, jedoch ist nicht nachgewiesen, dass das Risiko einer entfernten Metastasierung bei Patienten mit negativer Ganglienerkrankung erhöht wir[4]d. Eine australische Studie [18]mit 848 Frauen mit unifokalem Brustkrebs und MF/MC führte eine multivariate Analyse durch, in der mehrere Variablen mit der Messung der Größe des größten Tumorfokus und mit der Messung der Summe der verschiedenen Tumorfoci verglichen wurden. und kam zu dem Schluss, dass die Tendenz der Metastasierung von Brusttumoren eine Reflexion der gesamten Tumorlast anstelle der Dimension des größten Schwerpunkts ist und dass die Verwendung der kumulativen Größe von Brennpunkten in multifokalen Tumoren eine Lymphknotenpositivität zeigt, die mit der der äquivalenten Größe von unifokalen Tumoren identisch ist. Bei Verwendung der Größe des dominanten Fokus gibt es eine höhere Wahrscheinlichkeit der Lymphknotenpositivität und vielleicht eine schlechtere Prognose im Vergleich zu unifokalen Tumoren der gleichen Größe.

Der häufigste histologische Typ war duktal (82%), ähnlich wie von mehreren Autoren gefunden[3,9,17,19]. Lynch et al[5] beschreiben eine Erhöhung der Rate von Metastasen zu regionalen Lymphknoten in Bezug auf unifokale Tumoren. Diese Assoziation wirft die Frage auf, ob MF/MC mit dem aktuellen Staging-System unterschätzt werden, das nur den größeren Tumorfokus berücksichtigt, oder ob sie einfach eine aggressivere inhärente Biologie haben.

Histologischer Grad ist ein bekannter prognostischer Faktor bei Brustkrebs. Zahlreiche Studien haben seinen signifikanten Zusammenhang mit dem Überleben gezeigt. Gleichzeitig ist es ein wichtiger Bestandteil der therapeutischen Entscheidung und hat eine prädiktive Rolle bei der therapeutischen Reaktio[20]n. Studien zeigen einen starken Zusammenhang zwischen MF/MC und histologischem Grad II/II[11,17,19]I.  45 % der Frauen in der Studie hatten histologische Grade II oder III.

Wir fanden eine Prävalenz von 40,5% der negativen Her-2 und 45% des positiven Östrogenrezeptors, gegen Daten in der Literatur, die eine Korrelation zwischen MF/MC und pathologischen klinischen Faktoren zeigen, die auf aggressivere Tumoren hindeuten, mit bemerkenswerter Assoziation von positivem Her2 und Abwesenheit von hormonellem Östrogenrezepto[12]r. Wir glauben, dass die Ursache für diesen Unterschied auf die geringe Stichprobengröße zurückzuführen sein kann, wodurch ein statistischer Fehler vom Typ II charakterisiert wird. In Bezug auf Ki67 entsprachen 41% einer hohen Zellproliferation. Tatsächlich werden aufgrund dieser Tatsache einige Fälle von hormonresponsiven Tumoren zur Chemotherapie durchgeführt.

Das American College of Pathology [7]hält es für ausreichend, dass die immunhistochemische Charakterisierung multifokaler Läsionen mit ähnlichem Grad und Histologie nur auf der größten Läsion basiert. Jüngste Studien stellen diese[9,21,22] Empfehlung jedoch in Frage, da sie gezeigt haben, dass trotz der Ähnlichkeit pathologischer Merkmale die Läsionen in Bezug auf den Östrogenrezeptorstatus und Her-2 unterschiedlich sein können, was sich möglicherweise auf ihre Behandlung auswirkt. In unserer Studie fanden wir 9% der Heterogenität zwischen brennpunkten, einschließlich ki67-Analyse. Buggi et al.[9] stellten in 15% der Fälle eine Diskrepanz zwischen den Brennpunkten gegenüber Ki67 fest.

Hormonrezeptoren waren zwischen den Brennpunkten in 8% der Probe und Her-2 in 4% abgewedert, aber die Analyse dieser Elemente wurde durch die Tatsache beeinträchtigt, dass in mehr als 50% der Fälle die Immunhistochemie nur aus dem höchsten Tumorfokus gewonnen wurde.  Buggi et al[9] beschrieben eine Uneinigkeitsrate zwischen Hormonrezeptor-Ergebnissen für Östrogen von 4,4% und Her-2 von 9,7% unter den Brennpunkten. Peka[22]r und C[21]hoi beobachtet Diskrepanzraten zwischen 3-4% für Östrogen-Rezeptor und 6% für Her-2. Laut Pekar ha[22]tten Patienten, die Heterogenität zeigten, eine schlechtere Prognose als Patienten, die keine Heterogenität zeigten, was in unserer Studie nicht gefunden wurde, bei der keine signifikanten Unterschiede zwischen der Heterogenität und homogenen Gruppen beobachtet wurden, aber wir hatten Einschränkungen aufgrund der kleinen Stichprobe und Verluste in der Analyse, die dieses Szenario ändern könnten.

Der Vergleich der Variablen zwischen MF und MC war aufgrund eines geringen Stichprobenumfangs nicht statistisch signiert. In der Literatur haben wir keine großen Unterschiede zwischen MF/MC in Bezug auf Typ und histologische sethetologische Satheas, Lymphknotenmetastasierung und Tumorabstand und -größe beobachte[5,13]t.

Klinische Entscheidungen in der systemischen adjuvanten Therapie bei Brustkrebs basieren auf histologischen Kriterien und dem immunhistochemischen Profil des größeren Tumorfokus und ignorieren die kleineren gleichzeitigen Brennpunkte.

Das Vorhandensein zusätzlicher Brennpunkte wird bei der Entscheidung über adjuvante Therapien nicht berücksichtigt. Wenn wir in solchen Fällen nur den größeren Tumor untersuchen, können wir Patienten verlieren, die eine spezifische Therapie benötigen. Die Folgen der Heterogenität zwischen Tumorschwerpunkten für die therapeutische Entscheidungsfindung und damit für ein erhöhtes Überleben der Patienten werden in der Literatur selten thematisiert.

Daher sollte den MF/MC-Tumoren größere Aufmerksamkeit geschenkt werden, und die Möglichkeit, routinemäßig die Forderung nach Immunhistochemie für alle Tumorherjekte zu haben, sollte routinemäßig bewertet werden, da Patienten mit Einer Meinungsverschiedenheit zwischen Denkpunkten gegen Brennpunkte aufgehört hätten, eine hormonelle und eine Anti-Her-2-Behandlung gegen Brustkrebs zu erhalten.

Unsere Analyse hat einige Einschränkungen. Erstens war unsere Arbeit retrospektiv, obwohl einige der Ansätze der extrahierten Daten während der Studie angefordert wurden, konnten Daten über histopathologische Tumoren nicht detailliert gemacht werden, wenn sie zum Zeitpunkt der Vorbereitung des histopathologischen Ergebnisses nicht gemacht wurden; zusätzlich zu der Tatsache, dass einige Paraffinblöcke für weitere Forschung zur Verfügung standen, was eine Immunhistochemie und damit eine geringe Stichprobengröße unmöglich macht. Diese Tatsache kann einige Zuordnungen, die möglicherweise vorhanden sind, nicht hervorheben, wodurch ein statistischer Fehler vom Typ II charakterisiert wird.  Diese Tatsache beeinträchtigt die externe Validierung unserer Ergebnisse.

FAZIT

Die meisten MF/MC-Krebse haben Homogenität unter Tumor-Brennpunkten, und die Bewertung von mehr als einem Schwerpunkt kann neben steigenden Kosten und Zeit nur in einer Minderheit der Fälle therapeutische Folgen haben. Da jedoch die Prognose und Behandlung von Brustkrebspatientinnen je nach molekularer Charakterisierung des Tumors variieren können, kann aus biologischer Sicht argumentiert werden, dass die Analyse nur eines Schwerpunkts, wie in den aktuellen Empfehlungen angegeben, nicht angemessen wäre. Es gibt anzeichendafür, dass diese Empfehlung im Laufe der Zeit möglicherweise nicht nachhaltig ist und angepasst werden muss, um mit der Entwicklung der Brustkrebsparadigmen vereinbar zu sein.

Wir kommen zu dem Schluss, dass MF/MC-Brustkrebs einen geringen Anteil an Heterogenität zwischen Brennpunkten im Verhältnis zu biologischen Parametern aufzeigt, dies spielt jedoch eine entscheidende Rolle bei der Entscheidungsfindung über die adjuvante Behandlung und damit über die Prognoserate, tumorrezidivierende und entfernte Metastasierung bei Frauen mit einem solchen Befund. Es wäre äußerst interessant, bei MF/MC routinemäßig Immunhistochemie für alle Tumorschwerpunkte anzufordern. Angesichts der potenziellen zusätzlichen finanziellen Belastung der Laboratorien bei der Einführung dieser Empfehlung müssen die Pathologielaboratorien jedoch möglicherweise zusätzliche Strategien entwickeln, um diesem neuen Vorschlag zu begegnen.

ETHISCHE ASPEKTE

Dieses Projekt entspricht den geltenden Gesetzen des Landes und den Postulaten der Erklärung von Helsinki, die [23]vom lokalen Ethik- und Forschungsausschuss (CEP) genehmigt wurden.

REFERENZEN

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ANHANG – ZAHLEN UND TABELLEN IN ENGLISCHER SPRACHE

Abb. 1 Flussdiagramm der Teilnehmerauswahl

TABELLE 1 – Inzidenz von unifokalem, multifokalem und multizentrischem Brustkrebs im Baron de Lucena Hospital (HBL) und Prof. Fernando Figueira Mother and Child Institute (IMIP). Recife

Brustkrebs n (HBL/IMIP) % (HBL/IMIP)
2012
Unifocal (195/-) (92.4/-)
MC/MF (16/-)  (7.6/-)
2013
Unifocal 477 (184/293) 95.9 (93.4/ 97.7)
MC/MF 20 (13/7) 4.0 (6.6/ 2.3)
2014
Unifocal (150/-)  (92.6/-)
MC/MF (12/ 12)  (7.4/-)
2015
Unifocal 523 (162/361) 94.9 (89.5/ 97.6)
MC/MF 28 (19/ 9) 5.0 (10.5/ 2.4)

IMIP data for 2012 and 2014 are not available. Source: IMIP/HBL research

TABLE 2 – Characteristics of patients with multifocal and multicentric breast cancer operated at the Barão de Lucena Hospital (HBL) and Prof. Fernando Figueira Mother and Child Institute (IMIP). Recife, Pernambuco

Variables n %
Age
<50 26 29.2
≥50 57 64.1
Skin color
White 16 18.0
Black 2 2.2
Mixed race black 30 33.7
Schooling
Illiterate 6 6.7
Incomplete elementary school 22 24.7
Complete elementary school 6 6.7
Incomplete high school 1 1.1
Complete high school 12 13.5
Familienstand                                    
Zivile Gewerkschaft 1 1.1
Einzelnen 8 9.0
Verheiratet, Neujahr 13 14.6
Divorced 3 3.4
Widowed 9 10.1

Data not reported for each variable were omitted from the table. Source: IMIP/HBL research

TABLE 3 – Clinical and tumor characteristics of patients with multifocal and multicentric breast cancer operated at the Barão de Lucena Hospital (HBL) and Prof. Fernando Figueira Mother and Child Institute (IMIP). Recife, Pernambuco

Variables n %
ER
Positive 40 44.9
Negative 20 22.5
PR
Positive 35 39.3
Negative 25 28.1
HER2
Positive 18 20.2
Negative 36 40.5
Ki67
<14% 16 18.0
>14% 37 41.6
Compromised lymph nodes
Absent 23 25.8
1 to 3 18 20.2
4 or more 20 22.5
Histological grade
I 9 10.1
II 27 30.4
III 13 14.6
Histological type
Ductal 73 82.0
Lobular 1 1.1
Others 4 4.5
Size of the largest tumor
<2 cm 24 27.0
2-5 cm 32 36.0
>5 cm 5 5.6
Distant metastasis
Yes 9 10.1
No 48 53.9
Lymphovascular invasion
Yes 20 22.5
No 24 27.0
Heterogeneity between foci
Yes 8 9.0
No 17 19.1
Distance between foci
≤ 4 cm (multifocal) 58 65.2
> 4 cm (multicentric) 15 16.9

Data not reported for each variable were omitted from the table. ER: Estrogen receptor PR: Progesterone receptor. Source: IMIP/HBL research

TABLE 4 – Clinical and tumor characteristics of patients with multifocal/multicentric breast cancer operated at the Barão de Lucena Hospital (HBL) and Prof. Fernando Figueira Mother and Child Institute (IMIP), in relation to heterogeneity between foci. Recife, Pernambuco

  Heterogeneity between foci  
Variables Yes No p-value
  n (%) n (%)  
Compromised lymph nodes
Absent 2 (40.0) 3 (60.0) 1.000 *
1 to 3 2 (33.3) 4 (66.7)
4 or more 3 (50.0) 3 (50.0)
Histological grade
I 2 (66.7) 1 (33.3) 0.748 *
II 2 (25.0) 6 (75.0)
III 1 (33.3) 2 (66.7)
Size of the largest tumor
<2 cm 4 (57.1) 3 (42.9) 0.510 *
2-5 cm 3 (33.3) 6 (66.7)
>5 cm 0 (0.0) 2 (100.0)
Distant metastasis
Yes 1 (20.0) 4 (80.0) 0.588 *
No 5 (45.5) 6 (54.5)
Lymphovascular invasion
Yes 4 (57.1) 3 (42.9) 0.592 *
No 2 (28.6) 5 (71.4)

(*) Fisher’s Exact Test. Source: IMIP/HBL research

TABLE 5 – Clinical and tumor characteristics of patients with multifocal and multicentric breast cancer operated at the Barão de Lucena Hospital (HBL) and Prof. Fernando Figueira Mother and Child Institute (IMIP). Recife, Pernambuco

  Distance between foci  
Variables ≤4 cm (multifocal) >4 cm (multicentric) p-value
  n (%) n (%)  
ER
Positive 29 (80.6) 7 (19.4) 1.000 *
Negative 12 (80.0) 3 (20.0)
PR
Positive 26 (81.3) 6 (18.7) 1.000 *
Negative 15 (78.9) 4 (21.1)
HER2
Positive 14 (82.4) 3 (17.6) 0.723 *
Negative 22 (75.9) 7 (24.1)
Ki67
<14% 13 (86.7) 2 (13.3) 0.695 *
>14% 22 (75.9) 7 (24.1)
Compromised lymph nodes
Absent 16 (84.2) 3 (15.8) 0.839 *
1 to 3 11 (73.3) 4 (26.7)
4 or more 16 (80.0) 4 (20.0)
Histological grade
I 6 (66.7) 3 (33.3) 0.440 *
II 20 (87.0) 3 (13.0)
III 9 (81.8) 2 (18.2)
Histological type
Ductal 49 (80.3) 12 (19.7) 0.370 *
Lobular 1 (100.0) 0 (0.0)
Others 2 (50.0) 2 (50.0)
Size of the largest tumor
<2 cm 19 (79.2) 5 (20.8) 0.884 *
2-5 cm 20 (76.9) 6 (23.1)
>5 cm 2 (66.7) 1 (33.3)
Distant metastasis
Yes 5 (62.5) 3 (37.5) 0.331 *
No 35 (83.3) 7 (16.7)
Lymphovascular invasion
Yes 13 (72.2) 5 (27.8) 0.256 *
No 21 (87.5) 3 (12.5)

(*) Fisher’s Exact Test. Source: IMIP/HBL research

[1] Master in Mütter- und Kindergesundheit durch das stricto sensu Graduiertenprogramm des Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira – IMIP, Pernambuco.

[2] PhD in Tocoginecology von der Staatlichen Universität Campinas, Brasilien.

[3] Master in Onkologie an der Universität von Sao Paulo, Brasilien.

Eingesandt: Februar 2020.

Genehmigt: Juni 2020.

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