Fatores associados à utilização do ácido fólico para a redução dos defeitos no fechamento do tubo neural

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CONTEÚDO

ARTIGO DE REVISÃO

SANTOS, Thayssa Pereira dos [1] , SANTOS, Yasmin da Silva [2] , MARINS, Fernanda Ribeiro [3] , FRANÇA, Rafaela Ferreira [4]

SANTOS, Thayssa Pereira dos. Et al. Fatores associados à utilização do ácido fólico para a redução dos defeitos no fechamento do tubo neural. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 06, Ed. 02, Vol. 13, pp.124-134. Fevereiro de 2021. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/utilizacao-do-acido

RESUMO

O fechamento do tubo neural acontece nas primeiras semanas de gestação. O não fechamento deste poderá culminar em várias anomalias no feto destacando-se a anencefalia e a espinha bífida. Em comum e o mais preponderante de todos os agentes causadores, a deficiência do ácido fólico, parece ser determinante no desenvolvimento dessas anomalias. O objetivo deste trabalho foi, por meio de pesquisa bibliográfica, rever dados acerca da suplementação com ácido fólico, destacando aspectos farmacológicos e laboratoriais relacionados. Conclui-se que dados sobre doses e cinética do ácido fólico precisam ser reforçados e divulgados e, ainda, que a avaliação laboratorial, pode contribuir para uma a realização de uma suplementação correta e eficaz.

Palavras-Chave: Ácido fólico, Formação do tubo neural, Suplementação, Monitoramento.

1. INTRODUÇÃO

O tubo neural é formado logo no início da gestação, por volta da 3° ou 4° semana do embrião, sendo função primordial leva ao desenvolvimento do sistema nervoso, quando as aberturas que ocorrem neste tubo não se fecham ocorrem anomalias congênitas, como no caso da anencefalia e da espinha bífida (PINHEIRO, 2017).

Muitos são os motivos que podem influenciar no fechamento das aberturas do tubo neural, sendo que estudos apontam a deficiência de ácido fólico como um dos principais fatores de risco (SANTOS; PEREIRA, 2007). O ácido fólico é uma vitamina essencial, que pode ser encontrada em grandes quantidades de alimentos como brócolis, batata, queijo, couve ou suplementos, sendo fundamental durante a gestação, já que tem função imprescindível na multiplicação celular (PONTES; PASSONI; PAGANOTTO, 2008).

Segundo a Organização Pan – Americana da Saúde e a Organização Mundial da Saúde (OMS, 2019) as anomalias congênitas representam o segundo lugar nas causas de óbitos de recém-nascidos e crianças menores de cinco anos nas Américas, e calcula-se que no mundo a cada trinta e três nascimentos um apresenta algum defeito congênito do tubo neural.

Entre todas as mediações nutricionais impostas às gestantes, nenhuma obteve mais efeitos positivos e impactante que o ácido fólico atingiu nas malformações do tubo neural (CABRAL; CABRAL; BRANDÃO, 2011).

No entanto, a conversão do tubo neural em medula espinal e cérebro ocorre entre os dias 18 a 26 da gestação, período em que muitas mulheres desconhecem seu estado gravídico. Assim, justifica-se realizar um levantamento das principais informações sobre a influência do ácido fólico na redução dos defeitos do fechamento do tubo neural, bem como dados a respeito do uso terapêutico do ácido fólico, como doses e suplementação, bem como exames relacionados.

2. METODOLOGIA

Foi realizada uma revisão bibliográfica em três bases de dados – Scielo, Google Acadêmico e Medline, a partir das seguintes palavras-chave: ácido fólico, formação do tubo neural e suplementação, sendo que na maioria das buscas os termos foram correlacionados.

Como critérios de inclusão, foram selecionados artigos publicados de 1999 a 2019, escritos em inglês, espanhol ou português. Artigos com experimentos realizados em uma única cidade foram excluídos.

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

Pesquisaram-se aproximadamente 100 artigos, dentre os 24 foram selecionados para produção do artigo. Destes, oito eram sobre a relação do tubo neural com o ácido fólico, quatro sobre a suplementação com ácido fólico, três sobre anomalias congênitas, dois sobre o desenvolvimento do sistema nervoso, dois sobre a relação do uso de ácido fólico e autismo, dois sobre políticas de saúde pública a respeito do tema proposto, dois sobre as resoluções da ANVISA e um sobre exames laboratoriais envolvendo taxas de ácido fólico.

3.1 DESENVOLVIMENTOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

O sistema nervoso tem a sua formação entre a terceira e quarta semana após o processo de fecundação, esta formação ocorre através de uma proliferação celular (processo de mitose) alongada do ectoderma, folheto embrionário mais externo, do qual se derivam a pele, o sistema nervoso e os órgãos dos sentidos, chamado de placa neural (PINHEIRO, 2017). Por volta do décimo oitavo dia a placa neural se dobra para o interior da célula dando origem ao sulco neural, as paredes do sulco neural compõem as pregas neurais que originarão o tubo neural (JÚNIOR; MIRANDA; MACÉA, 2002).

A constituição do tubo neural gera uma abertura superior chamada neurópodo rostral e uma abertura inferior chamada neurópodo caudal, que se fecharão entre o dia vinte e quatro e vinte oito após fecundação, quando essas aberturas não conseguem se fechar desenvolve-se anomalias decorrentes dos defeitos no fechamento do tubo neural (PINHEIRO, 2017).

3.2 ANOMALIAS CONGÊNITAS NO FECHAMENTO DO TUBO NEURAL

Quando ocorre o não fechamento no neurópodo rostral a consequência é uma anomalia denominada anencefalia, onde o feto apresentará falta parcial ou total do cérebro, por sua vez o não fechamento acontece no neurópodo caudal ocorrerá outra anomalia denominada espinha bífida, onde o indivíduo apresentará disfunção no fechamento da coluna vertebral e da medula (JÚNIOR; MIRANDA; MACÉA, 2002).

O diagnóstico de anomalias congênitas relacionadas com os defeitos no fechamento do tubo neural será realizado por meio de ultrassonografia ou perante a dosagem entre a 14ª e 16ª semanas de gestação de uma proteína chamada alfa-feto, presente no líquido amniótico, onde valores aumentados podem indicar defeitos congênitos (AGUIAR et al., 2003).

Entre as principais anomalias destacam-se a anencefalia cuja prevalência é de 38% a 40%, a espinha bífida, com índices de 50% e o encefalocelo de 10% a 12% com menor incidência (PEREIRA- MATA et al., 2018)

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS, 2019), cerca de 7,6 milhões de crianças apresentam malformações, sendo predominante nos países em desenvolvimento, motivado por condições geográficas e socioculturais no mundo inteiro.9 No Brasil entre os anos 1995 e 2012 foram apontados 2.557.424 nascimentos, deste total 25.082 bebês apresentaram com disfunções congênitas, sendo as mais predominantes a Síndrome de Down, a hidrocefalia, a espinha bífida e a anencefalia.10

Várias podem ser as causas do não fechamento do tubo neural, fatores como diabetes mellitus, obesidade, hipertermia, uso de medicamentos antiepiléticos, além de fatores ambientais e hereditários podem estar entre eles, contudo, um fator de grande importância é a deficiência do ácido fólico durante o período inicial de desenvolvimento do tubo neural (PEREIRA- MATA et al., 2018).

3.3 ÁCIDO FÓLICO

Ácido fólico é o nome utilizado para o ácido pteroil-glutâmico que é uma molécula com diversas cadeias laterais glutâmicas, onde estão envolvidas como coenzimas em reações críticas de transferências de 1-carbono, adicionando na biossíntese das purinas, pirimidinas, serinas e metioninas, além da degradação da histina (MULLER, 2019). Ele está diretamente envolvido na formação de DNA e RNA no desenvolvimento fetal (PONTES; PASSONI; PAGANOTTO, 2008)

Também pode ser descrito como vitamina B9, e a carência dessa vitamina pode causar anemia megaloblástica, queda no número de leucócitos e alterações bioquímicas, uma vez que as coenzimas do folato são fundamentais para a produção hematopoiética. As primeiras manifestações da deficiência de ácido fólico se apresentam nas células da medula causando alterações morfológicas na mesma 9 GOULARTE et al., 2013).

3.4 IMPORTÂNCIA DO ÁCIDO FÓLICO NA GESTAÇÃO

O ácido fólico é o principal agente para prevenir os defeitos do tubo neural e possui funções essenciais no processo de multiplicação celular, sendo necessário o uso do ácido fólico durante a gravidez (SANTOS; PEREIRA, 2007). A Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO, 2012) recomendou que toda mulher em idade fértil utilize da suplementação com ácido fólico no mínimo 30 dias antes da data em que planeja engravidar e continue com a suplementação durante os três primeiros meses de gestação.

Estudos sugerem que esta vitamina auxilia na diminuição do risco de ruptura da placenta e do parto antecipado (BARBOSA et al., 2001).

Entre as causas da necessidade de suplementação destaca-se a elevada síntese de ácidos nucléicos e proteínas ao longo da embriogênese, destacando-se os primeiros meses de gestação (GONZÁLES; CARBALLO, 2003).

O ácido fólico é necessário para a síntese de S-adenosilmetionina, concessor de grupo metil utilizado nas reações de metilação, como por exemplo, na metilação do DNA, o-metil-tetrahidrofolato, uma das formas de folato, é essencial para a conversão de homocisteína em metionina, que é metabolizada em S-adenosilmetionina, quando ocorre a carência desse nutriente pode acabar comprometendo a metilação da citosina, alterando a síntese de DNA (VANNUCCHI; MONTEIRO, 2010).

Adicionalmente, constatou-se a diminuição dos casos de autismo, queda média de 23%, quando realizado o uso de folato, ou seja, a suplementação durante essa fase apresenta benefícios que vão além do fechamento do tubo neural (OLIVEIRA; SANTOS; FONTENELLE, 2018).

Não se sabe qual a contribuição exata do ácido fólico para o fechamento do tubo neural, provavelmente a origem das anomalias congênitas é multifatorial, outra teoria envolve um possível erro congênito do metabolismo do folato, quando ocorre tal erro acontece uma acumulação de homocisteína, aminoácido sulfidrílico formado a partir da desmetilação da metionina, o que resulta em mudanças na estrutura molecular de enzimas relacionadas com o fechamento do tubo neural (PACHECO et al., 2009).

3.5 FONTES ALIMENTARES

Dentre os alimentos que contém elevadas fontes de folatos estão o feijão, vísceras, espinafre, aspargos, brócolis, abacate, batata, milho, queijo, ovo, couve, cenoura, abóbora, fígado, carne de vaca, carne de porco, maçã, laranja e leite (JÚNIOR; MIRANDA; MACÉA, 2002).

Existem vários fatores que influenciam no aproveitamento dos folatos como medicamentos e suplementos, porém sua biodisponibilidade é contida pela absorção intestinal, sendo extremamente frágil ao calor, cozimento, oxidação e luz ultravioleta (PINHEIRO, 2007).

Contudo, o ácido fólico sintético possui uma maior biodisponibilidade, em torno de 50% em relação aos folatos naturais, onde essa baixa está correlacionada com a estrutura química e matriz alimentícia (ALABURDA; SHUNDO, 2007).

3.6 EFEITOS ADVERSOS

O ácido fólico em grandes quantidades pode gerar alguns efeitos colaterais, como por exemplo, ocultar a anemia por falta de vitamina B12, entretanto doses acima de 350 ug/dia podem afetar a absorção de zinco e associam-se doses acima de 5mg/dia com o aumento de ataques epiléticos (PINHEIRO, 2017).

Há uma série de controversas relacionando a associação entre o uso de ácido fólico e o desenvolvimento de transtornos do espectro autista. Enquanto a maioria dos estudos apontam o ácido fólico como fator para prevenção, outros poucos indicam que doses excessivas poderiam estar ligadas ao desenvolvimento do autismo (FORMIGA et al., 2018).

3.7 EXAMES LABORATORIAIS

A análise bioquímica de folato é realizada por meio de duas dosagens: níveis séricos, onde seu valor de referência está entre 9,8 e 16,2 nmol/L (4.4 e 7.2 mcg/L) e níveis eritrocitários, cujo valor de referência está entre 420 e 620 nmol/L (185 e 270 mcg/L), sendo que a dosagem de folato sérico reflete o valor de ingestão recente, enquanto a dosagem de folato eritrocitário aponta o valor de ingestão em longo prazo (VANNUCCHI; MONTEIRO, 2010).

A amostra deve ser colhida com jejum mínimo de quatro horas e deve ser mantida longe de incidência de luz. Os valores podem estar aumentados na falta do jejum, em dieta rica em alimentos cozidos, transfusão sanguínea, em casos de anemia perniciosa e síndrome de alça cega, hemólise e deficiência de ferro. Por sua vez, os valores diminuídos podem estar relacionados com uso de fármacos, neoplasias, deficiência nutricional e com o aumento da necessidade (SOARES et al., 2012).

3.8 SUPLEMENTAÇÃO

O Institute of Medicine of the National Academies, nos Estados Unidos, no ano 2000, instituiu a administração diária de 0.4mg de ácido fólico para mulheres adultas não grávidas e de 0,6mg para mulheres grávidas. Para assegurar a suplementação de ácido fólico, vários países tornaram obrigatória a fortificação com essa vitamina em alimentos consumidos em grandes proporções (PACHECO et al., 2009). No Brasil, visando garantir a suplementação do folato, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), normatizou a adição do valor igual ou superior de 140mcg/100g de ácido fólico para o enriquecimento de farinhas de trigo e farinhas de milho, não ultrapassando o limite de 220mcg/100g de farinha (ANVISA, 2017).

No entanto, é necessário considerar a grande variabilidade na dieta de cada indivíduo, o que pode influenciar diretamente nas dosagens ingeridas deste nutriente. Especialmente considerando-se novos hábitos difundidos na atualidade, como dietas livres de glúten, que excluem, entre outros, a farinha de trigo, um dos ingredientes escolhidos para fortificação.

As especialidades farmacêuticas são então uma alternativa para ingesta controlada de folatos, porém sua prescrição carece ainda de informações acerca do aumento de sua demanda, como no caso da gestação.

Ocorre que com a ingestão diária de 4mg ácido fólico é necessário um período de 20 semanas para alcance dos níveis ótimos para redução de riscos de defeitos do tubo neural. Portanto, a considerar que estes níveis precisam ser alcançados nas primeiras semanas de gestação, fase crítica da embriogênese na qual o ácido fólico é requerido, sua suplementação deveria ser iniciada ao menos 5 meses antes da concepção (VAN GOOL; HIRCHE; SCHAEPDRIJVER, 2018).

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Partindo dos estudos avaliados, sabe-se que o ácido fólico é essencial para evitar alterações de formação do tubo neural. Dada sua grande importância, torna-se necessário um maior esclarecimento a fim de incentivar as mulheres em idade fértil e que tenham intenção de engravidar, a realizar suplementação com o ácido fólico e a ter o acompanhamento pré-natal adequado.

Há uma série de fatores que podem interferir no alcance dos níveis recomendados de folatos, como interações farmacológicas, tipos de dieta alimentar e até forma de preparo dos alimentos.

Os profissionais de saúde possuem o dever de informar sobre os riscos da deficiência do ácido fólico durante a gestação e a necessidade de administrar essa substância para as mulheres de idade fértil que pretendem engravidar.

No entanto, além disso é importante conhecer as fontes nutricionais, dosagens e recomendações na utilização, bem como incentivar a realização de dosagem do ácido fólico na rotina dos exames laboratoriais de mulheres em idade fértil.

Um monitoramento adequado mostra-se fundamental para prevenir as anomalias congênitas do tubo neural, como também para esclarecer aspectos conflitantes relativos à possíveis efeitos adversos e dosagens relacionada. O controle laboratorial periódico pode ser uma importante ferramenta para prevenção de agravos e correlação confiável de dados clínicos, eximindo dúvidas e informações imprecisas.

5. REFERÊNCIAS

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AGUIAR, M. J. B; CAMPOS, A. S; AGUIAR, R. A. L. P; LANA, A. M. A; MAGALHÃES, R. L; BABETO, L. T. Defeitos de fechamento do tubo neural e fatores associados em recém-nascidos vivos e natimortos. Jornal de Pediatria. 2003; 79 (02): 129-133.

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BARBOSA, L; RIBEIRO, D. Q; FARIA, F. C; NOBRE, L.N; LESSA, A.C. Fatores associados ao uso de suplemento de ácido fólico durante a gestação. Revista Brasileira Ginecológica Obstétrica. 2001; 33 (09): 246-51.

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VANNUCCHI, H; MONTEIRO, T.H.Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes: Ácido Fólico. Série de Publicações ILSI Brasil, São Paulo. 2010; 10.

[1] Acadêmicas de Biomedicina. Faculdade de São Lourenço – UNISEPE, São Lourenço – MG.

[2] Acadêmicas de Biomedicina. Faculdade de São Lourenço – UNISEPE, São Lourenço – MG.

[3] Doutora em Fisiologia e Farmacologia, docente da Faculdade de São Lourenço – UNISEPE, São Lourenço – MG.

[4] Doutora em Engenharia Biomédica, docente da Faculdade de São Lourenço – UNISEPE, São Lourenço – MG. Núcleo de Pesquisa e Iniciação Científica – Grupo de Pesquisa em Ciências e Saúde.

Enviado: Janeiro de 2020.

Aprovado: Fevereiro de 2021.

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