Medicações injetáveis no tratamento da Esclerose Múltipla: Evidências científicas

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ARTIGO DE REVISÃO

RUSSI, Alexandre Lucas Martins [1], ZANONI, Letícia Barbosa Zanin [2], RUIZ, Marcela Murilha [3]

RUSSI, Alexandre Lucas Martins. ZANONI, Letícia Barbosa Zanin. RUIZ, Marcela Murilha. Medicações injetáveis no tratamento da Esclerose Múltipla: Evidências científicas. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 04, Ed. 11, Vol. 06, pp. 67-78. Novembro de 2019. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/medicacoes-injetaveis

RESUMO

Objetivo: O estudo tem como objetivo elucidar o assunto, com base na literatura atualizada, descrevendo a eficácia dos métodos terapêuticos com drogas injetáveis empregadas na esclerose múltipla. Metodologia: Trata-se de uma revisão sistemática da literatura. Buscou-se as literaturas através do banco de dados online PubMed e Scientific Electronic Library Online (SciELO). Os critérios de inclusão: artigos publicados no período dos anos 2000 a 2019 e estudos de ensaio clínico e randomizado sobre drogas injetáveis no tratamento da esclerose múltipla. Foram excluídas as duplicidades e artigos cujo conteúdo não correspondia aos critérios definidos. Conclusões: Nesta revisão, foi descrito dados referentes a sete pesquisas realizadas com drogas injetáveis envolvidas no tratamento da esclerose múltipla. Foi possível concluir que os medicamentos imunomoduladores injetáveis, de forma geral, reduzem a taxa de recaída, retardam a conversão para esclerose múltipla e diminuem lesões cerebrais evidenciadas em ressonância magnética.

Descritores: Esclerose Múltipla, terapêutica, imunomoduladores.

1. INTRODUÇÃO

A Esclerose Múltipla (EM) é a doença neurológica, desmielinizante, autoimune, inflamatória e degenerativa que afeta aproximadamente 2.500.000 no mundo.1,2 É uma doença do Sistema Nervoso Central (SNC) que afeta o encéfalo e a medula espinhal de caráter inflamatório, autoimune, desmielinizante, de evolução inesperada e possivelmente de etiologia multifatorial.3

É conhecida pelos franceses como esclerose em placas e pelos ingleses como esclerose disseminada, sendo considerada uma das doenças do Sistema Nervoso Central mais importante, devido sua incidência, cronicidade e por afetar mais adultos jovens.4

Os grandes centros do mundo tem notificado alta incidência da esclerose múltipla. Nota-se que conforme ocorrem melhorias nas condições ambientais e redução de patologias infecciosas e parasitárias, aumenta a ocorrência de doenças autoimunes como a EM.5

Os sintomas costumam ser variados, pois depende da região afetada. Os sintomas que afetam com mais frequência são a fraqueza generalizada, alteração da fala, murmúrio, visão dupla e marcha cambaleante. O surto se define por um quadro súbito de perda de função sensitiva ou motora.6

A EM pode evoluir de formas diferentes conforme os tipos: Remitente recorrente (RR); Secundariamente progressiva (SP); Primariamente progressiva (PP); e progressiva recorrente (PR).7

O diagnóstico da esclerose múltipla é composto da anamnese, clínica e exames laboratoriais.8

Nos últimos anos surgiram várias opções terapêuticas farmacológicas que são conhecidas como drogas modificadoras da doença (DMD) e permitem que o tratamento tenha mais flexibilidade, respeitando a individualidade de cada paciente.9

2. OBJETIVO

O estudo tem como objetivo elucidar o assunto, com base na literatura atualizada, descrevendo a eficácia dos métodos terapêuticos com drogas injetáveis empregadas na esclerose múltipla.

3. METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão sistemática da literatura. Buscou-se as literaturas através do banco de dados online PubMed e Scientific Electronic Library Online (SciELO). Os critérios de inclusão: artigos publicados no período dos anos 2000 a 2019 e estudos de ensaio clínico e randomizado sobre drogas injetáveis no tratamento da esclerose múltipla. Foram excluídas as duplicidades e artigos cujo conteúdo não correspondia aos critérios definidos.

Na estratégia de busca nas bases de dados foram utilizadas palavras-chave: “Multiple Sclerosis/drug therapy” e sua respectiva tradução na língua português.

Ao total obtiveram-se 29 evidências científicas  e selecionados 7 estudos de acordo com os critérios definidos.

Foi construída uma tabela para auxiliar na análise e na síntese dos artigos selecionados, sendo contemplados os seguintes aspectos: nome dos autores e ano de publicação, droga utilizada, amostragem, metodologia e conclusão.

4. REFERENCIAL TEÓRICO

4.1 ETIOLOGIA

Presume-se que as etiologias sejam multifatoriais, tais como os fatores genéticos, autoimunes, fatores estressores, exposição à luz solar, tabagismo e infecções virais. A elevação de imunoglobulinas no líquido cefalorraquidiano de 65 a 95% dos pacientes com esclerose múltipla, demonstra uma infecção viral persistente, ou de um autoantígeno do SNC.10

4.2 IMUNOPATOLOGIA

Evidências científicas atuais relatam que a patologia se origina com as células T CD4+, TH1 e TH17 que agem contra antígenos da própria mielina e liberam citocinas. As células TH1 liberam interferon, ativando os macrófagos, e as células TH17 fazem o recrutamento de leucócitos. Os leucócitos quando são ativados liberam substâncias que causam a desmielinização. Nos infiltrados nas placas e  regiões circunjacentes do cérebro surgem infiltrados de células T CD4+ e, alguns CD8+ e macrófagos. Ainda hoje não se conhece o meio por qual a reação imune é ativada, mas existe uma teoria que a infecção viral pode ativar as células T autorreativas, mas essa teoria é controversa.11

4.3 QUADRO CLÍNICO

Os sinais e sintomas da esclerose múltipla podem ser infinitos, pois pode envolver qualquer área do SNC.12

As manifestações clínicas são variadas na esclerose múltipla. O individuo evolui com redução das funções motora, sensitiva, cerebelar, cognitiva, urogenital, mental e visual, que se apresentam com períodos de exacerbação intercalados por episódios de remissão. Muitos pacientes portadores da esclerose múltipla apresentam alterações oculares como primeira manifestação, ocorrendo de forma silenciosa e súbita.13

4.4 FORMAS CLÍNICAS

De acordo com a Sociedade de Esclerose Múltipla Norte-Americana,14 a doença pode ser dividida por critérios clínicos que são descritos por eventos de surtos e progressão: recorrente-remitente, primariamente progressiva, secundariamente progressiva, progressiva com surtos, benigna e maligna.

A forma recorrente-remitente é descrita por surtos individualizados que podem ou não deixar sequelas, não ocorrendo progressão dos déficits entre os surtos. A forma secundariamente progressiva ocorre previamente fases recorrências e remissões para posterior progressão das deficiências, sem surtos ou com surtos subjacentes. Já a forma primariamente progressiva, que se manifesta progressivamente desde o início, e possui períodos curtos de melhora. Para encerrar, tem a forma progressiva recorrente, que se manifesta progressivamente desde o início, mas possui surtos intercalados, podendo ter recuperação total ou não, porém ocorre progressão contínua dos mesmos.7

4.5 DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da EM é realizado através de critérios clínicos e laboratoriais, porém é necessária uma análise correta dos sinais e sintomas e assim excluir diagnósticos alternativos.15,16 Os exames de ressonância magnética (RM), o líquido cefalorraquidiano (LCR) e eletrofisiológicos auxiliam no diagnóstico precoce e definitivo da EM.15

Os McDonald ajudam na identificação da EM com um elevado grau de especificidade e sensibilidade, possibilitam assim um tratamento precoce da doença.16

4.6 TRATAMENTO

Por muito tempo o tratamento dos surtos da EM ficou limitado ao uso de corticoesteróides. Os imunossupressores foram utilizados nos anos 70 com intuito de diminuir a resposta imune exagerada.17

A terapia atual da EM inclui o uso de imunomoduladores, como interferon beta (IFN-B) e acetato de glatiramero (AG), e imunossupressores, como mitoxantrone e medicamentos biológicos, como anticorpo monoclonal e seletivo natalizumab15,18

Os interferons atuam como mensageiros intercelulares e possuem ações anti-virais e anti-tumorais.17

O Acetato de Glatirâmer (AG) é um tratamento eficaz e seguro para EM a longo prazo. O AG modifica a expressão da doença através da indução da produção de citocinas pelas células T-helper e células T supressoras.18

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO

Foram incluídos 7 artigos de acordo com os critérios de inclusão e exclusão (Tabela 1). O total de indivíduos abrangidos no estudo foi de 4893.

Tabela 1. Artigos incluídos na revisão de acordo com autor, ano de publicação, droga, amostragem, metodologia e conclusão.
Autoria/Ano de publicação Droga Amostra Metodologia Conclusão
Calabresi et al. (2014)19 Peginterferon Beta-1a

vs

Placebo

 

1332

Ensaio Clínico Randomizado O peginterferon beta – 1a reduziu após 48 semanas a taxa de recaída em comparação com o placebo.
Khan et al.

(2013)20

Acetato de Glatirâmer

vs

Placebo

1404 Ensaio Clínico Randomizado O acetato de glatirâmer (GA) é um regime seguro e eficaz para o tratamento da EM recorrente-remitente.
Comi et al.

(2012)21

Interferon Beta-1a com regimes diferentes 517 Ensaio Clínico Randomizado Ambos os regimes de interferon beta-1a atrasaram as recidivas clínicas e a atividade da doença subclínica.
Comi et al.

(2009)22

Acetato de Glatirâmer

vs

Placebo

481 Ensaio Clínico Randomizado O tratamento precoce com acetato de glatirâmer é eficaz em retardar a conversão para esclerose múltipla clinicamente definida.
Kappos et al.

(2006)23

Interferon Beta-1b

vs

Placebo

468 Ensaio Clínico Randomizado O interferon beta-1b atrasou a conversão para EM clinicamente definida.
Comi et al.

 (2001)24

Interferon Beta-1a

vs

Placebo

308 Ensaio Clínico Randomizado O tratamento com interferon beta-1a teve efeitos positivos numa fase inicial da EM.
Jacobs et al.

(2000)25

Interferon Beta-1a

vs

Placebo

383 Ensaio Clínico Randomizado Iniciar o tratamento com interferon beta-1a no momento de um primeiro evento desmielinizante é benéfico para pacientes com lesões cerebrais na RM.

Fonte: (Próprio autor)

Segundo o estudo de Calabresi (2014)19 após 48 semanas, o peginterferon beta-1a reduziu de forma significativa os episódios de recidiva quando comparado com o placebo, podendo então ser utilizado eficazmente no tratamento da esclerose múltipla recorrente-remitente com a realização menos frequente do que outras opções terapêuticas.

O interferon (IFN) beta há muitos anos tem sido a terapia de escolha na EM recorrente-remitente, mas nos dias de hoje alguns esquemas necessitam de várias injeções por semana porque são rapidamente metabolizadas e eliminadas pelos rins.26 A frequência das injeções causa impacto na adesão ao tratamento entre pacientes com EM recorrente-remitente. O peginterferon beta-1a foi criado pela junção de uma cadeia de poli (etileno glicol) à molécula mãe IFN beta-1a.27  Foi identificado que a peguilação do IFN beta-1a melhora as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas em comparação com o IFN beta-1a não peguilado,28 causando uma exposição prolongada, elevação da ação biológica e maior meia-vida. 29,30

No estudo de Comi et al. (2012)21 os 2 regimes de interferon beta-1a subcutâneo (1vez por semana e 3 vezes por semana) retardaram as recidivas clínicas e a atividade da doença subclínica.

Alguns estudos demonstraram que o IFN-Beta-1a é efetivo em pacientes com EM, na fase recorrente-remitente (RR), quando administrado em doses entre 22 e 44 microgramas (mcg), 3 vezes por semana e por via subcutânea (SC), prevenindo assim a progressão da doença31,32

De acordo com o trabalho de Comi et al. (2001) o tratamento com interferon beta-1a obteve resultados positivos na parte clínica e no exame de ressonância magnética na fase inicial da EM.24

Na pesquisa de Jacobs et al. (2000)25 é indicado a realização da RM do cérebro na ocasião em que ocorrer um primeiro evento para definir se há mais evidências de esclerose múltipla. Ainda recomendam o benefício na administração de interferon beta-1a uma vez por semana intramuscular em doentes que são avaliados como alto risco para esclerose múltipla clinicamente definida, pois exibem lesões desmielinizantes subclínicas na RM do cérebro.25

O uso do interferon-beta promoveu benefícios na terapia de doentes com EM estabelecida, abrangendo a redução do progresso da incapacidade física,25,33 diminuindo as recidivas clínicas25,34  e a evolução de lesões cerebrais, verificadas por RM,25,35 e atrofia cerebral.36

No estudo randomizado de Kappos et al. (2006)23 a administração de  interferon beta-1b na dose de 250 mcg por via SC a cada dois dias retardou a conversão para EM clinicamente estabelecida, devendo ser pensado como uma opção de tratamento em doentes que apresentam um primeiro episódio clínico indicativo de EM.

Alguns estudos relatam que a administração de IFN-beta-1b diminui a ocorrência de surtos na forma RR da EM assim como a ocorrência de novas lesões na RM, em comparação com outros pacientes que foram tratados com o placebo.31,37

De acordo com Khan et. al (2013)20 o acetato de glatirâmer na dosagem 40 mg infundido em via SC 3 vezes por semana é um esquema seguro e eficaz para a terapia da esclerose múltipla recorrente-remitente.

Comi et al. (2009)22 relatou em seu estudo que a infusão precoce de acetato de glatirâmer é capaz de retardar a conversão para EM clinicamente estabelecida em doentes com síndrome clinicamente isolada e lesões cerebrais identificadas por RM.

O AG não é indicado para as formas de EM progressiva primária ou secundária, sendo usado apenas em pacientes que tiveram uma recaída com significado clínico, nos 2 últimos anos.38

6. CONCLUSÃO

Nesta revisão, foi descrito dados referentes a sete pesquisas realizadas com drogas injetáveis envolvidas no tratamento da esclerose múltipla. Foi possível concluir que os medicamentos imunomoduladores injetáveis, de forma geral, reduzem a taxa de recaída, retardam a conversão para esclerose múltipla e diminuem lesões cerebrais evidenciadas em ressonância magnética.

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[1] Graduado em Medicina pela Universidade Brasil – Fernandópolis, Brasil.

[2] Graduada em Medicina pela Universidade Brasil – Fernandópolis, Brasil.

[3] Graduanda em Medicina pela Universidade Brasil – Fernandópolis, Brasil.

Enviado: Outubro, 2019.

Aprovado: Novembro, 2019.

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