Psicobióticos no tratamento da depressão: um novo olhar para a saúde mental – revisão de busca sistematizada

ARTIGO DE REVISÃO

COELHO, Taiane ^[1], KERPEL, Raquel ^[2]

COELHO, Taiane. KERPEL, Raquel. Psicobióticos no tratamento da depressão: um novo olhar para a saúde mental – revisão de busca sistematizada. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano. 07, Ed. 05, Vol. 01, pp. 125-152. Maio de 2022. ISSN: 2448-0959, Link de acesso:  https://www.nucleodoconhecimento.com.br/nutricao/psicobioticos, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/nutricao/psicobioticos

RESUMO

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um distúrbio psíquico multifatorial, tratado convencionalmente com medicamentos antidepressivos. Os sintomas ocasionados pela própria sintomatologia depressiva e os efeitos colaterais provocados pelos medicamentos são alguns dos fatores que interferem negativamente na adesão dos tratamentos farmacológicos.  Atualmente, após os probióticos apresentarem efeitos psicotrópicos, o campo científico tem intensificado esforços para compreender se a suplementação de probióticos serve como tratamento para os transtornos psiquiátricos. Diante disso, o presente estudo formulou o seguinte questionamento: os psicobióticos (probióticos) podem ser denotados como tratamento para o Transtorno Depressivo Maior?  Objetivo: responder à questão norteadora através de uma revisão de estudos que suplementaram psicobióticos com a intenção de tratar o Transtorno Depressivo Maior. Metodologia: para esta revisão foi delineado uma busca sistematizada, onde, durante o mês de setembro de 2021, as buscas ocorreram nas bases de dados; Pubmed, Google Scholar, e Scielo, por meio dos descritores “probiotics AND depression AND dysbiosis” em inglês, e em português, e filtragens para a seleção de estudos publicados entre os anos 2005 e 2021.   Após a seleção dos materiais, as duplicatas foram gerenciadas no EndNote, e a qualidade metodológica dos estudos randomizados foi avaliada através da ferramenta Risk of Bias-2 (ROB 2).  Resultados: houve a predileção de 10 estudos; pré-clínicos (n=4), randomizados (n=5) e piloto aberto (n=1), que cumpriram os critérios de inclusão, e evidenciaram resultados significativos sobre os escores de depressão em escalas psiquiátricas; demonstrando a diminuição da anedonia, reatividade cognitiva, e a insônia de pacientes diagnosticados com o Transtorno Depressivo Maior, além disso, foram observadas mudanças significativas sobre fatores que podem estar associados a patogênese da depressão, como a disbiose, e o estado inflamatório diante a diminuição de biomarcadores inflamatórios. Considerações finais: de acordo com a revisão dos dados, obteve-se a seguinte resposta para a questão norteadora: os psicobióticos podem ser denotados como tratamento para o Transtorno Depressivo Maior. Porém, em razão da necessidade de uma compreensão maior sobre o eixo intestino-cérebro e os mecanismos de ação dos psicobióticos, recomenda-se a suplementação como terapia adjuvante de medicamentos antidepressivos.  Sendo assim, estudos com amostras maiores e períodos mais prolongados de intervenção devem ser realizados.

Palavras-chave: Transtorno Depressivo Maior, Probióticos, Disbiose.

1. INTRODUÇÃO

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS, 2020) cerca de 300 milhões de pessoas sofrem de transtornos depressivos no mundo.  Esta desordem tem prevalecido entre homens (5 a 12%) e mulheres (10 a 25%), e ocupado o segundo lugar na carga de doenças que mais causam prejuízos na esfera econômico-social, e no campo da saúde (MOTTA; MORÉE; NUNES, 2017; ZALAR; HALSBERGER; PETERLIN, 2018).

De acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-5 (DSM-V), o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é diagnosticado quando uma pessoa experimenta pelo menos 5 dos seguintes sintomas durante 2 semanas: humor deprimido, anedonia, culpa excessiva, ideação suicida, alterações no apetite e no sono, retardo psicomotor, falta de concentração e fadiga. Entre esses critérios, a anedonia ou humor deprimido (ou ambos) devem estar presentes para ser considerado o diagnóstico (BAPTISTA, 2018).

Quando diagnosticado, o uso de antidepressivos é considerado a primeira opção para o tratamento, porém, 30 a 40% dos pacientes não apresentam respostas significativas, enquanto 60 a 70% não experimentam a esperada remissão da doença (YUAN et al., 2020).  Além disso, também é comum os pacientes desistirem dos tratamentos farmacológicos, em razão dos efeitos colaterais e das dificuldades em seguir uma rotina (IBANEZ et al., 2014).  Entre outros motivos, o estigma social, a falta de recursos e de profissionais treinados também são obstáculos para a adesão do tratamento (OMS, 2020).

Em virtude disso, a busca por novas terapêuticas tem repercutido entre os pesquisadores, enraizando na linguagem científica o termo “eixo intestino-cérebro.”  Os mecanismos deste eixo têm sido amplamente estudados após insights de pesquisas que evidenciaram que o intestino e o cérebro possuem uma comunicação bidirecional e uma estruturação complexa que liga o sistema nervoso central ao sistema nervoso entérico e a múltiplas vias metabólicas, inflamatórias e endócrinas. Sendo assim presumível que nestes “caminhos subjacentes” exista uma série de fatores a serem examinados (KONTUREK; BRZOZOWSKI; KONTUREK, 2011; MAYER, 2011).

Até o momento é compreendido que dentro desta comunicação a microbiota intestinal é um dos fatores principais de intermédio. Este fato faz com que seja uma prioridade para o tratamento compreender como os micróbios intestinais geram sinalizações sobre as múltiplas vias. Além disso, também é indispensável considerar que existem disparidades na composição da microbiota entre os indivíduos e nas diferentes populações clínicas. Desta forma, modular e transplantar a microbiota são alternativas discutidas para o tratamento de doenças e transtornos psiquiátricos (BERCIK; COLLINS; VERDU, 2012; DORÉ et al., 2013; SMITS et al., 2013).

No entanto, a microbiota intestinal é complexa, e formada por aproximadamente 100 trilhões de microrganismos vivos que geram uma composição ao longo da vida relativamente estável. Essa composição apesar de “estável” pode sofrer alterações denominadas como “estado de disbiose” um desequilíbrio frequentemente associado com uma série de doenças (FORSYTHE et al., 2010; RODRÍGUEZ et al., 2015).   Diversos fatores são considerados influenciadores deste estado (de disbiose). Segundo David et al. (2014) e Wu et al. (2011) a dieta é um deles, já Goodrich et al. (2014) consideram a genética, Yatsunenko et al. (2012) a idade, O’mahony et al. (2009) e Werbner et al. (2019) o estresse, e Markle et al. (2013) a influência exercida por diferentes hormônios sexuais.

Em consequência, com o objetivo de reequilibrar a microbiota, os probióticos vieram a ser exponencialmente estudados. As pesquisas também têm empregado o uso de prebióticos, visto que, prebióticos e probióticos trabalham em sinergismo e suavizam a presença de bactérias nocivas no intestino proporcionando ajustes importantes (VARAVALLO; THOMÉ; THESHIMA, 2008; TSAI et al., 2019).

Recentemente, na área da psiquiatria os probióticos também se tornaram alvo de pesquisas após ser evidenciado que eles produzem “efeitos psicotrópicos”, e por este motivo foram conceituados como psicobióticos: “um organismo vivo que quando ingerido em quantidades adequadas, produz um benefício na saúde dos pacientes que sofrem de doenças psiquiátricas” (DINAN; STANTON; CRYAN, 2013; DINAN; CRYAN, 2016).

Diante o aprofundamento da busca sobre os psicobióticos, observa-se que os artigos de revisão têm reportado com maior frequência estudos pré-clínicos, sendo ainda escassa revisões sobre os estudos que interviram em humanos diagnosticados com o TDM (BERCIK; COLLINS; VERDU, 2012; CRYAN; O’MAHONY, 2011;   HUANG; WANG; HU,  2016;   LIU; WALSH; SHEEHAN,  2019;  YONG et al., 2020).  Com isso, novas revisões analisando a qualidade metodológica dos estudos mais recentes se fazem vitais para essa área crescente de pesquisas.

Portanto, o presente estudo formulou o seguinte questionamento: os psicobióticos podem ser denotados como tratamento para o Transtorno Depressivo Maior? Diante disso, determinou-se como objetivo: responder à questão norteadora através de uma revisão de estudos que suplementaram psicobióticos com a intenção de tratar o Transtorno Depressivo Maior.  Sendo essas suplementações administradas tanto na forma adjuvante de medicamentos antidepressivos, quanto na forma autônoma (ou seja, sem a suplementação estar aliada a algum medicamento antidepressivo).

2. MATERIAIS E MÉTODOS

Trata-se de uma revisão de busca sistematizada (FERENHOF; FERNANDES, 2016). No qual, os dados foram coletados do começo até o fim do mês de setembro de 2021, através de três bases de dados: Pubmed, Google Scholar, e Scielo, onde foram utilizadas filtragens para a seleção de estudos publicados entre os anos de 2005 e 2021, e termos cedidos pelos Descritores em Ciência da Saúde (DeCS/MeSH), em inglês: probiotics AND depression, probiotics AND depression AND dysbiosis, e em português: probióticos e depressão, probióticos e depressão e disbiose. As etapas deste processo foram descritas no fluxograma (Figura 1) a seguir.

Figura 1 – Delineamento das buscas em Fluxograma (PRISMA 2020)

2.1  DETALHAMENTO DAS BUSCAS E EXTRAÇÃO DE DADOS

Após as buscas, um total de 655 artigos foram identificados, onde 94 desses artigos foram coletados para a leitura, pois, apresentaram informações relevantes. Dentre eles, 26 foram excluídos, pois, não contribuíram para o desenvolvimento teórico, e investigaram o uso de probióticos sem associar o Transtorno Depressivo Maior. Por fim, 68 materiais que se apresentaram em português (n=65), inglês (n=2) e espanhol (n=1) foram selecionados. Destes, 10 estudos de intervenção contribuíram para a extração de dados, e 5 deles (randomizados) tiveram sua qualidade metodológica  avaliada através da ferramenta Risk of Bias–2 (ROB-2); cedida gratuitamente pela organização Cochrane.  Logo após, no banco de dados do SCI Journal (Science Journal Impact Factor), verificou-se o Fator de Impacto (FI) das revistas que publicaram os estudos selecionados (conforme apresentado no Quadro 3).

De modo precedente a elegibilidade dos 10 estudos, foram definidos os seguintes critérios de inclusão: apresentação de texto completo, análise dos efeitos da suplementação de probióticos em humanos ou roedores, ambos os sexos, adultos e idosos, diagnosticados com comportamentos depressivos, e TDM conforme os critérios do DSM-IV/V, por fim, como critério de não-inclusão ficou definido: estudos que analisaram outras desordens psiquiátricas (exemplo: ansiedade, bipolaridade).

3. RESULTADOS

Sob a perspectiva de novas terapêuticas, Logan e Katzman (2005) afirmaram que a suplementação de probióticos é uma proposta válida de estudos, pois, diante a sua hipótese, a suplementação servirá como terapia adjuvante para o Transtorno Depressivo Maior, visto que possui capacidades para reduzir respostas inflamatórias, melhorar o estado nutricional e amenizar o estresse oxidativo.

Estudos de intervenção em humanos e em modelos animais corroboram com esta proposta, de mesmo modo que os estudos selecionados nesta revisão evidenciaram efeitos desta natureza.  Nos estudos pré-clínicos foi apresentado que há uma correlação entre a disbiose, permeabilidade intestinal, e comportamentos depressivos (ARSENEAULT-BRÉARD et al., 2012; LI et al., 2019; QIU et al., 2021).   Em análise, é percebido que essa relação também envolve metabólitos derivados da microbiota e a seu potencial influência sobre a formação de serotonina (5-HT); neurotransmissor fundamental para a homeostase emocional. A suplementação de probióticos em ratos gerou efeitos na microbiota intestinal e aumentou os níveis de 5-HT no córtex-frontal. Esses efeitos podem ser uma contribuição importante visto que a sintomatologia depressiva está relacionada a concentrações menores de serotonina nesta área do cérebro (LI et al., 2019).  Outros aspectos positivos também foram observados sobre o epitélio intestinal através das proteínas Zonulina e E-caderina, e sobre o estado inflamatório diante a diminuição de citocinas pró-inflamatórias (ARSENEAULT-BRÉARD et al., 2012; QIU et al., 2021). Além dos efeitos sobre as vias inflamatórias, as regulações geradas sobre a expressão de genes em receptores do sistema nervoso também parecem contribuir para o efeito antidepressivo durante a suplementação. A espécie L. helveticus MCC1848 destacou-se ao modular o padrão de expressões gênicas (Drd3 e Htr1a) do NAC; área do cérebro relacionada a recompensa, sugerindo reestabelecer os sistemas dopaminérgicos e serotonérgicos. Conforme estes achados é indicativo que os probióticos podem contribuir para o tratamento, porém, é necessário investigar se esses efeitos também acontecem em humanos (MAEHATA et al., 2019).

Apoiando esta busca, Akkasheh et al. (2016) foram um dos primeiros a intervir em humanos diagnosticados com TDM e lograr resultados positivos na escala BDI (Inventário de Depressão de Beck) após 8 semanas com a suplementação de Lactobacillus e Bifidobacterium. No entanto, neste estudo os probióticos foram utilizados como tratamento adjuvante de um medicamento antidepressivo, constituindo uma probabilidade de que os efeitos levariam mais que 8 semanas para acontecer se não fossem suplementados com o medicamento, por isso as durações dos testes devem ser estudadas com maior precisão (ROMIJN et al., 2017).

Em contraste, os pesquisadores têm considerado a análise de diferentes cepas, e prazos de intervenção. Além disso, tem surgido o olhar para a co-suplementação de vitaminas, minerais e probióticos, principalmente nas alterações de humor (JAMILIAN et al., 2018; OSTADMOHAMMADI et al., 2019).   No entanto, essa co-suplementação ainda é escassa no TDM, sendo conduzido um interesse maior sobre a suplementação de simbióticos, visto que já apresentaram efeitos positivos na microbiota e na saúde mental de pacientes saudáveis (GHORBANI et al., 2018).  Ainda assim, Reininghaus et al. (2020) ressaltaram que a co-suplementação de vitaminas e simbióticos pode ser um caminho interessante para o tratamento da depressão, já que em seus resultados foram observados efeitos expressivos sobre vias inflamatórias e metabólicas. Segundo os autores deste estudo, aprofundar a busca analisando vias metabólicas pode servir como uma chave para o conhecimento mais aprimorado do curso das doenças, e a inter-relação entre transtornos mentais e processos inflamatórios. Conforme visto nas repercussões favoráveis em escalas psiquiátricas, e biomarcadores inflamatórios, os estudos selecionados trazem fundamentos para esta perspectiva ser aprimorada (CHAHWAN et al., 2019; GHORBANI et al., 2018; MAJEED et al., 2018; REITER et al., 2020; WALLACE; MILEV, 2021).

A seguir são apresentados os desfechos de estudos pré-clínicos (Quadro 1), ensaios randomizados e piloto aberto (Quadro 2).

 Quadro 1 – Estudos que realizaram intervenções em modelos animais

Autor(es)/ ano/país	Animais/testes	Probióticos UFC/duração	Resultados	Grupos/ placebo	Conflito de interesses	Limitações
Arseneault- Breárd et al. (2012) Canadá	40 Ratos Sprague-Dawley Natação forçada, interação social, esquiva passiva	Probio’Stick L . helveticus  B . longum 1 bilhão UFC Diluído em água (200ml)  14 dias	↓ Depressão ↓ Permeabili-dade intestinal ↓ IL-1β citocina ↑ Interação social	4 grupos (n=10) Maltodextrina diluída em água (200ml)	Declarado não conter	Cirurgia torácica e Infarto do Miocárdio
Li et al. (2019) China	50 Ratos Wistar CUMS, natação forçada, preferência de sacarose	B. longum L.rhamnosus 1 x 10 9 UFC Via sonda 28 dias	↓ Depressão ↑ 5 –HT/TPH2 córtex-frontal ↓ Firmicutes e Tenericutes ↑ Controle do peso	5 grupos (n = 10) Solução salina via sonda	Declarado não conter	Não foi  analisado a  intervenção em microbiota de modelos de depressão extra, foi suplementado probióticos comuns, e apenas assinaturas metabólicas centrais foram reconhecidas no estudo

 

Maehata et al. (2019) Japão	48 Ratos C57BL / 6J (B6) e  ICR Interação social, preferência de sacarose, natação forçada	L. helveticus MCC1848 1 x 10 9 UFC Preparação probiótica foi adicionada a dieta formulada (AIN93G) 7 dias	↓ Anedonia	3 grupos (n= 16) Dieta formulada sem o probiótico	Declarado não conter	Foi utilizado um modelo animal que apresenta depressão branda com menor estresse físico
Qiu et al.(2021) China	32 Ratos C57BL / 6J Preferência de sacarose, natação forçada (LPS – injeção para indução da depressão)	Lac L. delbrueckii. subsp. bulgaricus 1 x 10 9 UFC Via sonda 7 dias	↓ Depressão ↓ Disbiose ↓ Permeabilidade intestinal ↓ Super ativação da micróglia ↓ TLR4 e NLRP3 ↓ IL-1β citocina ↑  ZO-1 e E-caderina	4 grupos (n=8) Soro fisiológico via sonda	Declarado não conter	Sem descrições

_{Fonte: elaboração original organizada pelas autoras desta revisão. Legenda: ↑ aumentou, ↓ reduziu. UFC Unidades Formadoras de Colônias, 5-HT Serotonina, TPH2 Triptofano Hidroxilase 2, ZO-1 Zonula Occludens-1.}

Quadro 2 – Estudos que realizaram intervenções em humanos

Autor(es)/ ano/país	Participantes/idade/ diagnóstico/ escalas	Suplementação UFC/duração/ fármaco	Resultados	Grupos/placebo	Conflito de interesses	Limitações
Ghorbani et al. (2018) Irã	40 pacientes 18 – 65 anos TD moderado HAM-D	Familact H ® Simbiótico 2 cápsula/dia L. casei, L. rhamnosus, L. acidophilus,  L. bulgaricus, B. breve,  B. longum 3x 108,  2 x 109,  2 × 108, 1 × 109 UFC 6 semanas Fármaco: (Cloridrato de fluoxetina) durante 10 semanas	↓ Depres-são	2 grupos (n=20) Estearato de magnésio	Declarado não conter	Amostra pequena, período curto de suplementação
Majeed et al. (2018) Índia	40 pacientes 20 – 65 anos TDM HAM-D, MADRS, CES-D	LactoSpore ® 1 cápsula/dia B. coagulans MTCC 5856 (esporos) 2 × 109  UFC 90 dias Fármaco: não foi utilizado	↓ Depres-são ↓ Insônia ↓ Sinto-mas ↓ Mielope-roxidase	2 grupos (n=20) Comprimido formulado idêntico sem o probiótico	Declarado que este trabalho foi patrocinado e apoiado pela Sabinsa Corporation NJ 08520, EUA	Amostra pequena

 

Chahwan et al. (2019) Austrália	71 pacientes TD leve/moderado a grave 18 anos + MINI, BDI-II, DASS-21 BAI, LEIDS-R	Ecologic ® Barrier 2 pó sachê/dia B.  bifidum, B. lactis  W51, B. lactis  W52, L. acidophilus, B. breve, L. casei, L. salvarius, L. lactis, L. lactis W58, 1 × 1010  UFC 8 semanas Fármaco: não foi utilizado	↓ Depressão ↓ Reati-vidade cognitiva	2 grupos (n=34 probiótico, n=37 placebos) Amido de milho e maltodextrina	Declarado não conter	A alta taxa de atrito pode ser atribuída as visitas semanais. No pós-julgamento (semana 9) faltou participantes
Reininghaus et al. (2020) Austrália	61 pacientes 18 – 75 anos TDM HAM – D, BDI-II, SCL-90	OMNi-BiOTiC ® STRESS Simbiótico 1 pó sachê/dia  B. bifidum, B. lactis W51, B. lactis W52, L.acidophilus, L. casei, L.paracasei,  L.plantarum, L. salivarius, L. lactis  ≥ 2,5 × 109 UFC Adicionado D-biotina (125 mg) 28 dias Fármaco: antidepressivos convencionais dos participantes	↓ Depressão ↑ Regulação na via da IL-17 ↑ Regulação de vias metabólicas (KEGG) ↑ R. gauvreauii e Coprococcus	2 grupos (n=28 probióticos, n=33 placebos) Bebida idêntica sem o probiótico, adicionada biotina por questão ética	Declarado não conter	Amostra pequena, tabagistas entre os dois grupos, período curto de suplementação, e a dieta hospitalar pode ter influenciado os resultados. Houve descontinuidade; alocação inicial (n=82)

 

Reiter et al. (2020) Áustria	61 pacientes 18 – 75 anos TDM HAM – D, BDI-II, SCL-90	OMNi-BiOTiC ® STRESS Simbiótico 1 pó sachê/dia B. bifidum, B. lactis W51, B. lactis W52, L.acidophilus, L. casei, L.paracasei, L.plantarum, L. salivarius, L. lactis  ≥ 2,5 × 109 UFC  4 semanas  Fármaco: antidepressivos convencionais dos participantes	↓ De-pressão ↓ IL- 6 citocina	2 grupos (n=28 probióticos, n=33 placebos) Bebida idêntica sem o probiótico, adicionada biotina por questão ética	Declarado não conter	Efeitos de diferentes medicamentos, período curto de suplementação, a idade e a diferença de sexo dos participantes podem influenciar na microbiota. Houve descontinuidade; alocação inicial (n=82)
Wallace e Milev et al. (2021) Canadá	10 pacientes 18 – 75 anos TDM CAN-BIND, MADRS, QIDS-SR16, SHAPS	CEREBIOME ® 1 pó sachê/dia B. longum, L. helveticus 3 x 109   UFC 8 semanas Fármaco: não foi utilizado	↓ De-pressão ↓ Ane-donia ↑ Qua-lidade do sono	Não houve grupo placebo	Declarado não conter	Amostra pequena, 70% eram mulheres, curto período de suplementação, e o método era  não cego sem grupo placebo

_{Fonte: elaboração original organizada pelas autoras desta revisão. Legenda: ↑ aumentou, ↓ reduziu. Todos os estudos em humanos selecionaram ambos os sexos masculino ♂ e feminino ♀.  UFC Unidades Formadoras de Colônias. SII Síndrome do Intestino Irritável. Escalas: BAI Inventário de ansiedade de Beck, BDI  Inventário de Depressão de Beck, CAN-BIND Rede Canadense de Integração de Biomarcadores em Depressão, CES-D Escala de Depressão do Centro de Estudos Epidemiológicos, HAM-D Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão, LEIDS-R  Índice  de Sensibilidade à Depressão de Leiden – Revisado, MADRS  Escala de Classificação de Depressão – Montgamarey – Asberg, MINI  Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional,  QIDS-SR16  Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva, SCL-90 Escala de Avaliação de Sintomas-90-R-SCL-Revidado, SHAPS Escala de Prazer Snaith-Hamilton.}

Conforme a extração de dados, foi realizada a análise avaliativa dos riscos de vieses dos estudos randomizados em 5 domínios da ferramenta ROB-2 (Figura 2), originando-se o gráfico (Figura 2.1) a seguir.

Figura 2 – Análises dos riscos de vieses nos estudos randomizados

Figura 2.1 – Porcentagens dos riscos de vieses em gráfico

A seguir, os 10 estudos selecionados e suas intervenções (demarcadas com X) são apresentadas de maneira conjunta, e em ordem cronológica.

Quadro 3 – Intervenções aplicadas no conjunto de estudos

N	Autor(es)/ano	Título, periódico/país, revista: Fator de Impacto (FI)	Probióticos	Antidepressivo	Prebióticos	Vitaminas	Efeitos colaterais
I	Arseneault-   Breárd et al.(2012)	Combination of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175 reduces post-myocardial infarction depression symptoms and restores intestinal permeability in a rat model. Canadá. Br J Nutr. FI – WSG: 3.334, Índice H: 188, FI – Scopus: 4.105	X
II	Li et al. (2019)	Effects of regulating gut microbiota on the serotonin metabolism in the chronic unpredictable mild stress rat model. China. Neurogastroenterol Motil. FI – WSG: 3,008, Índice H: 42,  FI – Scopus: 3,65	X		X
III	Maehata et al. (2019)	Heat-killed Lactobacillus helveticus strain MCC1848 confers resilience to anxiety or depression-like symptoms caused by subchronic social defeat stress in mice. Japão.  Biosci Biotech Bioch. FI – WSG: 1.516, Índice H: 116,  FI – Scopus: 1,986	X

 

IV	Qiu et al.(2021)	Lactobacillus delbrueckii alleviates depression-like behavior through inhibiting toll-like receptor 4 (TLR4) signaling in mice. China. Ann Transl Med. FI – WSG: 3.297, Índice H: 48,  FI – Scopus: N/D	X
V	Ghorbani et al. (2018)	The Effect of Synbiotic as a Adjuvant Therapy to Fluoxetine in Moderate Depression: A Randomized Multicenter Trial.  Irã.  Arch Neurosci. FI – N/D	X	X	X		X
VI	Majeed et al. (2018)	Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Índia. Food Nutr Res.  FI – WSG: 0,756, Índice H:24,  FI – Scopus:1.259	X
VII	Chahwan et al. (2019)	A randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms.  Austrália. J Affect Disord.  FI – WSG: 3.892, Índice H: 188,  FI – Scopus: 5,104	X				X

 

VIII	Reinin-ghauset al. (2020)	PROVIT: Supplementary Probiotic Treatment and Vitamin B7 in Depression—A Randomized Controlled Trial. Áustria.  Nutrients.  FI – WSG: 4.546 , Índice H: 115,   FI – Scopus: 5,929	X	X	X	X
IX	Reiter et al.(2020)	Interleukin-6 Gene Expression Changes after a 4-Week Intake of a Multispecies Probiotic in Major Depressive Disorder-Preliminary Results of the PROVIT Study.   Áustria.   Nutrients. FI – WSG: 4.546 , Índice H: 115,   FI – Scopus: 5,929	X	X	X	X
X	Wallace e Milev (2021)	Tolerability of Probiotics on Depression: Clinical Results From an Open-Label Pilot Study. Canadá.   Front Psychiatry. FI – WSG: 4.157, Índice H: N/D, FI – Scopus: 7.864	X

_{Fonte: elaboração original organizada pelas autoras desta revisão. Legenda: FI Fator de Impacto,  Índice H – Google Scholar, N/D Não Definido, WSG Web of Science Group.}

4. DISCUSSÃO

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS, 2020) o transtorno depressivo tem se apresentado como uma condição preocupante para o século XXI, por refletir nos índices crescentes de suicídio.  Em constância o campo científico tem reiterado sobre este tema, e intensificado esforços para desenvolver novos tratamentos que possam contribuir para a melhora dos sintomas depressivos através da modulação intestinal (KELLY et al., 2016; YONG et al., 2020).

Porém, na literatura predominam estudos pré-clínicos que suplementaram psicobióticos, e obtiveram resultados significativos sobre a disbiose, permeabilidade intestinal e neuroquímica cerebral (ARSENEAULT-BRÉARD et al., 2012; CRYAN; O’MAHONY, 2011; LI et al., 2019; MAEHATA et al., 2019; QIU et al., 2021; YONG et al., 2020).  Felizmente este cenário está mudando, e os estudos em humanos estão sendo cada vez mais encorajados, reconhecendo que os probióticos beneficiam a microbiota e múltiplas vias endócrinas, inflamatórias e neurais.  No entanto, essa heterogeneidade de ação demanda uma compreensão maior sobre o “microbioma entérico-intestino-cérebro” (DINAN; CRYAN, 2016; CRYAN; O’MAHONY, 2011;  HEMARAJATA; VERSALOVIC, 2013).

Os diferentes resultados em biomarcadores e na pontuação de escalas psiquiátricas corroboram com esta afirmativa, pois, torna claro que os mecanismos de ação variam conforme o gênero e espécie do probiótico suplementado.  Até o momento, os mecanismos mais investigados são de bactérias dos gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium, que se mostraram amplamente seguras, inclusive no tratamento de transtornos depressivos (IVANOV; HONDA, 2012; VIZCAÍNO et al., 2016; ZAWISTOWSKA-ROJEK; TYSKI, 2018).

Todavia, a dieta e os fatores nutricionais também têm valor nesta investigação (DASH et al., 2015; HOLSCHER, 2017; LEDOCHOWSKI et al., 2000; LIU; CAO; ZHANG, 2015; SUZUKI, 2020; SKONIECZNA-ŻYDECKA et al., 2018).  Segundo Logan e Katzman (2005) melhorar o estado nutricional e promover efeitos anti-inflamatórios é eminente para obter-se um êxito maior no alívio dos sintomas depressivos.

Diante disto, torna-se válido destacar que a co-suplementação de um simbiótico e vitamina B7 (D-biotina) mostraram competências para regular tanto vias metabólicas quanto inflamatórias, e beneficiar a microbiota intestinal de pacientes com TDM. Além disso, os desfechos dessa co-suplementação apresentaram acréscimos nas concentrações de Ruminococcus gauvreauii e Coprococcus; que em predominância estão relacionadas com aumento na qualidade de vida, porém, não expressaram efeito algum sobre a permeabilidade intestinal.  Mesmo assim, em consideração aos resultados, Reininghaus et al. (2020) concluíram que existe uma conexão importante entre a qualidade da dieta, microbiota intestinal, e saúde mental, incentivando que os novos estudos incluam a análise de vias metabólicas junto as investigações sobre vias inflamatórias.

Até o momento, o interesse maior está em compreender a atividade cerebral e as respostas inflamatórias na disbiose e nos transtornos psiquiátricos (LEVY et al., 2017; TILLISCH et al., 2013; TRAN et al., 2019). Acredita-se que citocinas pró-inflamatórias apresentam um papel importante sobre a patogênese da depressão, e com isso, a Interleucina-6 (IL-6) tem ganhado foco. Contraponto as respostas do sistema imune são realizadas em cascatas e abrangem ampla interação sistêmica, sendo assim, necessário que existam mais investigações sobre os subtipos de inflamação nos diferentes graus de depressão (REITER et al., 2020).  Em consonância é essencial estender as análises para outros tipos de cepas probióticas, e observar a integridade das respostas imune inata, visto que esta também é uma interface a serem minuciada (MAJEED et al., 2018).

Tanto a suplementação de prebióticos quanto de probióticos têm demonstrado habilidades de ação sobre a imunidade e diversas doenças (DIDARI et al., 2015; SLAVIN, 2013; VIZCAÍNO et al., 2016;  ZALAR; HALSBERGER; PETERLIN, 2018).   Com isso, nestas suplementações devem ser consideradas as disparidades da microbiota de cada indivíduo.  Por exemplo, nos pacientes deprimidos geralmente encontra-se a “microbiota da depressão” com a predominância de bactérias do filo Firmicutes, Bacteroidetes e Actinobacteria.  Essa diversidade que compõe a microbiota tem estimulado a análise taxonômica das bactérias intestinais residentes de diferentes populações clínicas com o objetivo de compará-las, e compreender suas respostas (GOODMAN et al., 2011; NEISH, 2009; SARTOR, 2008; ZHENG et al., 2016).

Eventualmente, há estudos que expõem as disparidades da microbiota durante a suplementação de probióticos. Chahwan et al. (2019) em seu estudo analisou as diferenças na composição da microbiota entre indivíduos diagnosticados com depressão leve, moderada e grave, e evidenciou não haver significativa diferença entre eles, já na comparação entre indivíduos não deprimidos e deprimidos houve a predominância de Ruminococcus gnavus naqueles diagnosticados com depressão grave.  Neste estudo também foram observados efeitos colaterais como náusea e sonolência durante a suplementação de Lactobacillus e Bifidobacterium.  Assim como este, outro estudo também descreveu efeitos colaterais em indivíduos do grupo placebo e probióticos, apesar disso, os dois estudos obtiveram uma boa adesão dos tratamentos (CHAHWAN et al., 2019; GHORBANI et al., 2018).   Em comparação no estudo de Majeed et al. (2018) a suplementação de Bacillus coagulans MTCC 5856 não provocou efeitos colaterais e atenuou justamente os sintomas gastrointestinais e a insônia de pacientes diagnosticados com TDM e Síndrome do Intestino Irritável.

Diante desta questão, é importante ressaltar que os sintomas gastrointestinais são comumente relatados nas perturbações da microbiota intestinal, e nos transtornos psiquiátricos. E, por isso, essa relação tem direcionado a atenção dos pesquisadores para a suplementação de simbióticos na saúde em geral (CARDING et al., 2015; MAJEED et al., 2018; O’HARA; SHANAHAN, 2006). Pois, os probióticos e simbióticos já evidenciaram efeitos positivos sobre a saúde mental, respostas inflamatórias, e sintomas gastrointestinais ligados ao TDM (GHORBANI et al., 2018; MAJEED et al., 2018; REININGHAUS et al., 2020; REITER et al., 2020).

No entanto, nesta revisão, os estudos que suplementaram simbióticos e beneficiaram vias inflamatórias, mantiveram os medicamentos psicotrópicos convencionais de seus participantes (REININGHAUS et al., 2020; REITER et al., 2020).    Com isso, dos seis estudos em humanos apenas três apresentaram os efeitos dos probióticos em sua forma autônoma, ou seja, sem usar medicamentos (CHAHWAN et al., 2019; MAJEED et al., 2018; WALLACE; MILEV, 2021).    Dentre eles, um dos estudos mais recentes analisou os efeitos dos probióticos em 10 pacientes virgens de fármacos antidepressivos. De tal forma, Wallace e Milev (2021) obtiveram resultados positivos sobre a sintomatologia depressiva dentro de 4 a 8 semanas, porém, durante o delineamento deste estudo os participantes se mantiveram não-cegos, e não houve um grupo placebo para comparativos.

Contudo, é preciso considerar que apesar dos resultados, a maioria dos estudos independe da escolha de administração; seja com ou sem medicamentos, descreveram limitações e apresentaram riscos de vieses. Este fato propõe novos estudos com delineamentos de pesquisa mais bem planejados, e uma compreensão maior sobre o sistema de comunicação e resposta do eixo intestino-cérebro. Afinal, é possível que até agora as pesquisas tenham apresentado apenas a ponta de um “iceberg” que ocupará o campo científico por algum tempo, mas que de certa forma já tem revelado perspectivas promissoras para a área de psiquiatria nutricional (GRENHAM et al., 2011; SARRIS et al., 2015).

5. CONSIDERAÇÕES FINAIS

De acordo com a revisão de dados, e citações organizadas neste estudo, é possível retomar o olhar para a questão norteadora: “os psicobióticos podem ser denotados como tratamento para o Transtorno Depressivo Maior?” E concluir com unanimidade: os estudos sugerem que os psicobióticos podem ser denotados como tratamento para o Transtorno Depressivo Maior, pois, os efeitos psicotrópicos no qual produzem tiveram eficácia em reduzir os sintomas depressivos dos pacientes dentro de 4 a 8 semanas, conforme observado nos desfechos de escalas psiquiátricas validadas para esta análise.

Além da sintomatologia depressiva, simultaneamente outros fatores importantes para o reequilíbrio da saúde mental foram otimizados, como a qualidade do sono, e a diminuição de respostas inflamatórias, que vieram a se destacar dentro ao tema, gerando a ciência de que é preciso uma conjectura de olhares a serem realizados para que esse tratamento possa ser viabilizado. Sendo, portanto, imprescindível considerar diante as suplementações: que cada indivíduo possui disparidades em sua microbiota, ao mesmo tempo que, a composição da microbiota intestinal está intimamente ligada às respostas inflamatórias. Porém, é possível que os diferentes subtipos de inflamação não se apresentem sobre a análise de um só biomarcador inflamatório, sendo, portanto, pertinente levar estes olhares para investigações futuras, visto que, a regulação do estado inflamatório tem repercutido como uma das vias de acesso para o alívio da sintomatologia depressiva. A partir disso, conecta-se a esta linha de pensamento a importância de abranger as investigações avaliando vias inflamatórias e metabólicas diante fatores nutricionais, pois, segundo as evidências, aprofundar o olhar também sobre esse aspecto pode ser algo importante para novas discussões.

Ademais, o campo científico expressa que é necessária uma compreensão maior sobre o eixo intestino-cérebro e os mecanismos de diferentes cepas probióticas, diante disso, recomenda-se a suplementação de psicobióticos como terapia adjuvante de medicamentos antidepressivos.

Por fim, mediante a extração de dados, e a análise avaliativa da qualidade metodológica dos estudos randomizados, realizada nesta revisão, formalizaram-se os seguintes direcionamentos para os estudos subsequentes: o delineamento metodológico deve ser mais bem planejado, de modo que, os estudos futuros tenham um risco de viés menor nos domínios: viés geral, seleção dos resultados, desvios na intervenção pretendida, e processo de randomização. Além disso, visando as limitações descritas, é essencial que os estudos futuros realizem intervenções tendo períodos de testes mais prolongados, em amostras maiores considerando a suplementação de psicobióticos na forma adjuvante e autônoma, para que assim, se torne possível distinguir os efeitos dos probióticos e os efeitos dos antidepressivos. Pois, diante do aprimoramento dos estudos, é provável que mais luzes se acendam dentro das discussões sobre a saúde mental, e assim, se torne cada vez mais claro os conhecimentos obtidos até o momento sobre o eixo intestino-cérebro.

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^[1] Graduada em Nutrição; Certificação em Psiquiatria Nutricional (INCCOR-RJ). ORCID: 0000-0002-1588-5679.

^[2] Orientadora. Graduada em nutrição; Doutora em saúde coletiva; Mestra em metabolismo e dietética; Docente na área de nutrição. ORCID: 0000-0002-7556-2548.

Enviado: Março, 2022.

Aprovado: Maio, 2022.