Использование азитромицина для лечения Covid-19: критическая точка зрения

0
252
DOI: ESTE ARTIGO AINDA NÃO POSSUI DOI SOLICITAR AGORA!
PDF

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

VANZELER, Maria Luzinete Alves [1], DIAS, Fernanda Ferreira [2], ANDRADE, Fabiula [3], SOARES, Iris Alvina Guarim [4], SÁVIO, Keithiany Caroline dos Santos [5], GONÇALVES, Laís Santana [6], PAES, Melissa Ramos Santos [7]

VANZELER, Maria Luzinete Alves. Et al. Использование азитромицина для лечения Covid-19: критическая точка зрения. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Год 06, эд. 04, Vol. 09, стр. 05-21. Апрель 2021 года. ISSN: 2448-0959, Ссылка доступа: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/здравоохранение/использование-азитромицина

СВОДКА

Цель этой статьи – понять фармакологические свойства АЗТ и проанализировать возможные причины его использования при лечении COVID-19, как такового, или связанного с хлорохином (CQ) или гидроксихлорохином (HCQ). Для этого был проведен библиографический поиск в следующих базах данных: Scientific Electronic Library Online (SciELO), US National Library of Medicine (PUBMED) и ScienceDirect. В ходе исследования были собраны данные о фармакологии азитромицина (АЗТ), его истории, использовании, выделены исследования, проведенные в 2020 году с этим препаратом для лечения COVID-19. Следует отметить, что АЗТ- это антибиотик подкласса макролидов с разнообразным фармакотерапевтическим применением, особенно при лечении бактериальных, респираторных, мочеполовых и кишечных инфекций. Во время пандемии ТОРС-КоВ-2 зидовудин, связанный с HCQ, рассматривался для лечения болезни из-за его результатов in vitro. Было много споров по поводу использования комбинации этих препаратов, и еще до того, как были опубликованы результаты клинических исследований, Министерство здравоохранения уже сделало рекомендации относительно использования этих препаратов для лечения COVID-19. Национальные и международные организации здравоохранения были более осторожными и подчеркнули отсутствие научных доказательств этого использования. Информация, собранная в этом обзоре литературы, свидетельствует о том, что прием зидовудина или зидовудина, связанный с HCQ или CQ, не показал эффективности при лечении пациентов с COVID-19 как в легких, так и в умеренных или тяжелых случаях.

Ключевые слова: Азитромицин, Использование, COVID-19, Фармакология.

1. ВСТУПЛЕНИЕ

Aзитромицин (АЗТ) является антибиотиком макролидного подкласса с разнообразным фармакотерапевтическим применением, особенно при лечении бактериальных, респираторных, мочеполовых и энтерических инфекций. Его химическое название 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, имеет молекулярный вес 749.0 и получено из добавления атома азота в лактальное кольцо эритромицина А, отличающееся от него более широким спектром действия, большей половиной жизни, хорошей устной толерантностью и низкой токсичностью (ASTRO, 2015; MATZNELLER et al., 2013).

Основная производительность АЗТ является бактериостатической, то есть, он действует, чтобы предотвратить умножение бактерии. Тем не менее, некоторые исследования показывают, что, в дополнение к антимикробной активности, макролиды имеют противовоспалительные и противовирусные свойства, будучи среди иммуномодулирующих препаратов действия при различных респираторных заболеваниях (JOHNSTON, 2006).

Во время пандемии Covid-19, АЗТ стал предметом обсуждения о его использовании, особенно когда связано с гидроксихлорохином (HCQ), для лечения ТОРС-КоВ-2. АЗТ получила большую известность после публикации французского исследования «Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial» Gautret et al., (2020), даже с резкой критикой, которая включала в себя эффект обнуливания вирусной нагрузки пациентов, пострадавших от болезни путем комбинированного использования этих препаратов. С тех пор медицинские учреждения начали использовать эти препараты в клинических испытаниях с пациентами, пострадавшими от COVID-19, в том числе в Бразилии (BRASIL, 2020a).

Решения в пользу терапевтического принятия АЗТ для борьбы с ТОРС-КоВ-2 были основаны на исследованиях in vitro, таких как исследования Poschet et al., (2020). Хотя они показали хорошие результаты для снижения вирусной нагрузки, несколько недавних клинических исследований не доказали эту эффективность, и его использование при респираторных заболеваниях, таких как COVID-19, намереваясь достичь иммуномодулирующих действий, по-прежнему является спорным (CAVALCANTI et al, 2020; ROSENBERG et al, 2020; MAGAGNOLI et al, 2020)

Кроме того, АЗТ обычно имеет легкие и умеренные побочные эффекты интенсивности. Тем не менее, некоторые исследования указывают на возможные сердечно-сосудистые эффекты, так как макролидные антибиотики продлевают интервал QT, который может вызвать нарушения сердечной ритмикости (ASTRO, 2015). Кроме того, этот препарат может также иметь гепатотоксические эффекты, поэтому, использование этого препарата должны быть хорошо рассмотрены, особенно в лечении COVID-19 (OLRY et al, 2020). В этом смысле целью данной статьи было проведение описательного исследования с целью получения информации о фармакологических свойствах АЗТ, таких как терапевтическое применение, эффективность и побочные эффекты, а также выяснение причин его применения в лечении и/или профилактике COVID-19 как одного препарата, так и в сотрудничестве с CQ или HCQ.

2. МЕТОДОЛОГИЯ

Чтобы понять фармакологические свойства АЗТ и проанализировать возможные причины его использования в лечении Covid-19, был проведен обзор публикаций в области здравоохранения посредством исследования в онлайн-базе данных Scientific Electronic Library Online (SciELO), US National Library of Medicine (PUBMED) (PUBMED) и ScienceDirect. Для поиска использовались следующие дескрипторы: «Azithromycin», «Utilization», «COVID-19» и «pharmacology» и их соответствующие на португальском языке. Период исследования был с 1997 по 2021 год, эти временные рамки использовались в связи с тем, что эта работа также направлена ​​на понимание уже известных свойств азитромицина, однако подавляющее большинство использованных статей относятся к недавним периодам, поскольку во время пандемии , было проведено множество исследований по этому вопросу, поскольку на сегодняшний день подавляющее большинство населения мира еще не получило вакцину, и поиск эффективного лечения все еще необходим. Кроме того, были применены языковые фильтры для получения публикаций только на португальском, английском и испанском языках.

Для строительства настоящей работы отбор статей проходил в три этапа. В первой из упомянутых выше описателей было отобрано 833 публикации; во втором были выполнены названия и рефераты найденного материала и выбор того, что было согласовано с целью работы; в третьем случае был проведен предварительный анализ с чтением выбранных статей, и в конечном итоге было использовано 52 ссылки.

3. РАЗРАБОТКА

3.1 ИСТОРИЯ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЗАНЯТОСТЬ

АЗТ является первым антибиотиком макролидного подкласса, полученным из эритромицина, отличающимся от него добавлением атома азота в лактоническое кольцо эритромицина (ASTRO, 2015). Эта модификация улучшила стабильность в кислотной среде и проникновении тканей и расширила спектр деятельности и обеспечила длительный период полуиспользования тканей, что позволяет снижение дозы во время лечения, будучи антибиотиком с разнообразным фармакотерапевтическим использованием, в основном в лечении респираторных, мочеполовых и мочеполовых бактериальных инфекций (BAKHEIT et al, 2014).

Быстрое распространение болезни, вызванной новым коронавирусом под названием ТОРС-КоВ-2 (острый тяжелый респираторный коронавирусный синдром 2) между странами и общинами, в результате высокой вирусной трансмиссивности, связанной с отсутствием конкретных вакцин и противовирусных препаратов, эффективных для профилактики и лечения этого заболевания, делает нефармакологические мероприятия наиболее эффективными вариантами смягчения последствий и контроля COVID-19 на местном и глобальном уровне.

В этой связи 11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) издала указ о пандемии COVID-19, когда эпидемия, на начала которой в Китае, уже присутствовала более чем в 100 странах, достигнув уровня 1 940 352 случаев смерти во всем мире в январе 2021 года (WHO, 2021 год).

В связи с увеличением числа инфицированных и смертей в результате осложнений заболевания, некоторые лекарства были протестированы, с акцентом на использование АЗТ в лечении пациентов, будучи объектом многочисленных исследований по его использованию.

В этом смысле важно отметить, что изменение положения старых и уже использованных препаратов для противовирусного лечения является хорошей стратегией, поскольку побочные эффекты, дозировка, взаимодействие с другими препаратами и профиль безопасности уже известны (GAUTRET et al, 2020) . Таким образом, некоторые исследования предполагают синергетический эффект комбинации HCQ и АЗТ, главным образом потому, что этот макролид, как было показано, активен in vitro против вирусов Зика и Эбола, в дополнение к предотвращению серьезных инфекций дыхательных путей при введении пациентам, страдающим от вирусная инфекция (GAUTRET et al, 2020), а также комбинация АЗТ с хлорохином (QC) использовались для лечения малярии в случаях устойчивости к хлорохину, и сообщалось о синергии этого эффекта in vitro ( COOK et al, 2006).

АЗТ действует преимущественно как бактериостатик, предотвращая размножение микроорганизмов. Однако во время пандемии COVID-19 он был предметом многочисленных дебатов и разногласий, особенно в отношении гипотезы его использования, связанного с HCQ из-за противовирусных эффектов, обнаруженных in vitro (CAVALCANTI et al., 2020).

В первую очередь, АЗТ показан для лечения инфекций нижних дыхательных путей, включая бронхит и пневмонию, инфекции кожи и мягких тканей, острый отит, инфекции верхних дыхательных путей, включая синусит и фарингит/тонзиллит (ASTRO, 2015).

Он также используется при легком или умеренном брюшном тифе из-за многобактериальной резистентной организма в лечении или профилактике Mycobacterium avium-intracellulare инфекции у больных СПИД (BAKHEIT et al, 2014), в дополнение к несложному негонококковому уретриту, предположительно вызванному C. trachomatis и в профилактике бактериального эндокардита у пациентов, проходящих стоматологические процедуры, которые подвергаются высокому риску эндокардита, коклюша, микобактериальных инфекций, для пациентов с аллергией на β-лактамные агенты (JOINT FORMULARY COMMITTEE, 2009; MORENO et al, 2009).

При заболеваниях, передающихся половым путем, у мужчин и женщин, особенно во время беременности, когда тетрациклины противопоказаны, АЗТ использовался при неосложненных генитальных инфекциях, вызванных Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, лечении рака, вызванном Haemophilus ducreyi, паховой гранулеме или венерической лимфогранулеме, (ASTRO, 2015; BAKHEIT et al, 2014; MORENO et al, 2009). Помимо антимикробного действия АЗТ также изучается для лечения других патологий, многие из них все еще находятся в стадии изучения, но наблюдаются положительные результаты при лечении пареза желудка и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (RANG и DALE, 2007; SWEETMAN, 2009), астма с поздним началом (MOSHIREE et al, 2010), неосложненная малярия Falciparum при использовании в сочетании с артесунатом или хинином (CHINI et al, 2012), гиперплазия десен при сочетании с циклоспорином, особенно при раннем введении (GÓMEZ et al, 1997).

Муковисцидоз при длительном применении АЗТ показал доказательства снижения снижения функции легких и скорости обострения, вероятно, из-за прерывания роста биопленки Pseudomonas aeruginosa (HURT и BILTON, 2012). Кроме того, было исследовано использование АЗТ для предотвращения ишемической болезни сердца на основании предполагаемой связи между атеросклерозом и инфекцией Chlamydophila pneumoniae. Хотя предварительные результаты некоторых пилотных исследований были многообещающими, долгосрочные исследования на большом количестве пациентов разочаровали, не привели к уменьшению ишемических событий и не принесли клинической пользы (MORENO et al, 2009; NOEDL et al, 2006). АЗТ также изучался для лечения COVID-19, как на предмет его антибиотического действия при бактериальной инфекции, так и на предмет его возможных противовирусных эффектов.

3.2 ФАРМАКОЛОГИЯ

Что касается фармакокинетических свойств АЗТ, которые включают поглощение, распределение и устранение. После перорального введения в организме человека, АЗТ широко распространена по всему телу, имея биодоступность около 37%, и может иметь свою биодоступность снижается на 50% при введении в виде капсул и после существенного приема пищи. Время, необходимое для достижения пиков концентрации плазмы, составляет от 2 до 3 часов (BAKHEIT et al, 2014; MORENO et al, 2009).

АЗТ имеет обширное распределение в тканях и высокие концентрации лекарственных средств в клетках (включая фагоциты), что приводит к гораздо более высокой концентрации наркотиков в тканях или выделениях по сравнению с одновременными концентрациями сыворотки. В экспериментальных моделях животных более высокие концентрации АЗТ высвобождаются при активном фагоцитозе, чем нестимулированные фагоциты, что приводит к тому, что высокие концентрации АЗТ высвобождаются в места инфекции (BAKHEIT et al, 2014; MORENO et al, 2009; ASTRO, 2015).

При введении в устной форме, АЗТ быстро всасывается и широко распространяется по всему телу, за исключением мозга и спинномозговой жидкости (BAKHEIT et al, 2014; MORENO et al, 2009). По данным фармакокинетических исследований на людях, уровень АЗТ в тканях в 50 раз превышает максимальную концентрацию, наблюдаемую в плазме. (YANG et al, 2009; ASTRO, 2015)

Макролиды, класс, к которому принадлежит АЗТ, выражают свою активность в качестве антибиотиков, связываясь с RNAr 23S рибосомной субъединии 50S микроорганизмов, блокирующих синтез белка путем ингибирования транспептиции/транслокации (ASTRO, 2015; MATZNELLER et al, 2013). Клетки значительно более проницаемы к ионизированной форме препарата, что, вероятно, объясняет увеличение антимикробной активности при щелочном рН.

Некоторые исследования показали, что, в дополнение к их антимикробной активности для предотвращения бактериальной суперинфекции, тем самым окутая вирусную инфекцию, вызванную ТОРС COV-2, макролиды имеют противовоспалительные и противовирусные свойства (JOHNSTON, 2006).

В этом смысле, что касается механизма противовирусного действия, то происходит повторяющаяся связь АЗТ с HCQ в связи с тем, что они действуют аналогичным образом, выполняя так называемое «лекарственное взаимодействие», которое в данном случае усиливает действие препаратов в борьбе с COVID-19. В некоторых исследованиях также говорится о перекрытии режима действия АЗТ по отношению к HCQ. Исследования утверждают, что эти препараты вызывают изменение рН внутри внутриклеточных органелл, особенно в аппарате Голги. Таким образом, снижение эндосомальной подкисления вызывает вмешательство в гликоилляцию рецептора ACE2 с вирусом белка SARS COV-2, блокируя вирусный вход и распространение (POSCHET et al, 2020).

Предыдущие исследования показали действие АЗТ против вирусов, вызывающих предшествующие вспышки, такие как Лихорадка Эбола и Зика (ANDRIANI et al, 2020; GAUTRET et al, 2020). Кроме того, было показано, что это лекарство эффективно предотвращает прогрессирование вирусных инфекций дыхательных путей до более тяжелых случаев (BACHARIER et al, 2015; GAUTRET et al, 2020). Это является результатом положительной регуляции интерферонов (IFN) I и IFN III. (ANDREANI et al, 2020; LI, et al, 2019).

Хотя in vitro АЗТ имеет этот потенциал для снижения вирусной нагрузки ТОРС КОВ-2, эта характеристика не остается на практике (GAUTRET et al, 2020; TOURET et al, 2020). Недавние исследования у пациентов с COVID-19 показывают, что использование АЗТ с HCQ не вызывает улучшения клинического статуса (CAVALCANTI et al, 2020). Среди этих исследований ретроспективное когортное исследование 1438 пациентов, госпитализированных в столичном Нью-йорке с лечением, включая АЗТ в одной группе, HCQ в другой, и третий, лекарственныйся обоими сопутствующими препаратами. В конце концов, был сделан вывод, что ни одна из альтернатив не привела к статистически значимому улучшению фотографий пациентов (ROSENBERG et al, 2020).

Другое исследование, на этот раз проведенное в разных медицинских центрах Бразилии, оценило 504 пациента, тесты которых подтвердили заражение ТОРС-КоВ-2. В этой группе также было разделено на три группы, первая из которых была контрольной, вторая получала лечение только гидроксихлорохином, а последняя использовала связанную терапию гидроксихлорохином с зидовудином, и, опять же, без улучшения клинического статуса пациентов, принимавших это лекарство наблюдалось в отношении группы плацебо (CAVALCANTI et al, 2020). Наконец, соответствующее исследование, проведенное в различных медицинских центрах США, показало, что, помимо отсутствия улучшения клинического состояния пациентов, АЗТ и HCQ по-прежнему мало или не имеют никакого отношения к снижению риска ИВЛ у госпитализированных пациентов с COVID-19 (MAGAGNOLI et al, 2020).

Кроме того, этот класс препаратов оценивается как иммуномодулирующих препаратов при различных респираторных заболеваниях. Исследования утверждают, что его последствия связаны с повышенной секреции противовоспалительных цитокинов от активности нейтрофилов путем ингибирования их миграции в места воспаления, а также ингибирования синтеза и секреции провоспалительных цитокинов (GOOD et al, 2012; ZAROGOULIDIS et al, 2012).

В этом смысле исследования показали, что это иммуномодулирующих действий АЗТ и HCQ, происходит во время участия клеток, в частности, в ингибировании молекулы ICAM1 и развивающихся цитокинов, таких как интерлекины (IL) – 6 и IL- 8 риновируса в клетках эпителия легких (JANG et al, 2006). Кроме того, они могут подавлять дегрануляцию лейкоцитов, уменьшать эозинофильные воспаления, активировать фагоцитоз макрофагов и увеличивать слизистую оболочку транспорта, уменьшая выработку слизи в виво и in vitro (BARKER et al, 2015; BEIGELMAN et al, 2009; GOOD et al, 2012; ZAROGOULIDIS et al, 2012). Хотя Есть много исследований, связанных с этой темой, указание АЗТ для достижения таких иммуномодулирующих действий в ответ на инфекции ТОРС COV-2 по-прежнему несколько спорным (JOHNSTON et al, 2006; SOUTHERN et al, 2012).

4. ПОЗИЦИОНИРОВАНИЕ НАЦИОНАЛЬНЫХ И МЕЖДУНАРОДНЫХ МЕДИЦИНСКИХ ОРГАНИЗАЦИЙ

Неопределенность в отношении лечения больных пандемией ТОРС-КОВ-2 в течение 2020 года, безусловно, была весьма обсужденной. Было рассмотрено применение нескольких препаратов и протоколов для лечения и профилактики COVID-19, и были проведены исследования для проверки эффективности этих методов лечения. Одним из рассмотренных препаратов был АЗТ, во многих случаях связанный с HCQ и CQ. Хотя не было много доказательств в пользу этих препаратов, эта комбинация была рекомендована Министерством здравоохранения (MЗ) в мае для взрослых пациентов с легкой до тяжелой случаев, подчеркивая раннее введения, то есть, в первые дни симптомов (BRASIL, 2020a; UFRGS, 2020).

Бразильская медицинская ассоциация (AMB) опубликовала в марте 2020 года позицию по использованию АЗТ+HCQ/CQ, подчеркнув отсутствие научных доказательств такого поведения, поскольку многие исследования, которые проводились в то время, не имеют надежных научных критериев, поскольку они являются частичными, неугадованными или в пробирке исследованиями. Кроме того, в настоящей записке AMB подчеркивается рассмотрение вопроса о медицинской самостоятельности, особенно в том, что касается проведения тяжелых и опасных для жизни случаев заболевания (AMB, 2020).

Позиция Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по этому вопросу была более осторожной, поскольку она была выражена в «Interim Guidance» в мае о том, что введение противовирусных, иммуномодулирующих и кортикостероидных препаратов, среди прочего, должно быть зарезервировано для клинических исследований и что данные, доступные общественности. в то время они были недостаточными и имели низкое научное качество, чтобы предложить какой-либо вид эффективного лечения COVID-19. ВОЗ также указывает, что многие из этих препаратов, включая комбинацию АЗТ+HCQ/CQ, имеют побочные эффекты, которые следует учитывать, поэтому такое экспериментальное использование может быть вредным для некоторых пациентов (ВОЗ, 2020).

Во вторую неделю июня MЗ опубликовала новую информационную записку, заменя май, также выступая за раннее лечение и указывая на использование комбинации АЗТ+HCQ/CQ для, помимо взрослых, педиатрических пациентов и беременных женщин с легкими, умеренными или тяжелыми случаями (BRASIL, 2020b). В конце июня Бразильское общество инфекционных болезней (SBI) опубликовало свою позицию по ранней медикаментозной терапии, подчеркнув, что двойные слепые и рандомизированные клинические исследования не показали никаких преимуществ использования HCQ/CQ, ни АЗТ у пациентов с критическим ожирением (SBI, 2020).

Что касается использования АЗТ и других лекарственных средств для профилактики COVID-19, то эта практика не поощряется SBI, Бразильским обществом пульмонологии и тизиологии (SBPT) и ВОЗ. SBPT занял позицию в конце июня, предупредив, что нет никаких научных доказательств в поддержку использования каких-либо лекарств для предотвращения заболевания от установки. Кроме того, АЗТ является антибиотиком, поэтому нет никаких указаний на его применение в вирусных инфекциях, с возможностью обеспечения отбора устойчивых бактериальных штаммов (SBI, 2020; SBPT, 2020; NIH, 2020a).

Кроме того, на международном уровне другие организации здравоохранения, такие, как Панамериканская организация здравоохранения (OPAS), Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Национальный институт здравоохранения США (NIH), утверждают, что нет препарата с научными доказательствами эффективности для лечения или профилактики инфекции ТОРС-КОВ-2 (CDC, 2020; NIH, 2020b; OPAS, 2020).

Результаты нескольких рандомизированных и двойных слепых клинических испытаний были обнародованы в течение 2020 года, и многие из них указывали на неэффективность лечения HCQ/CQ с АЗТ или без него. В исследованиях «Coalizão I» и «Coalizão II», проведенных бразильскими учеными и опубликованных соответственно в июле и октябре, не наблюдались различия в клинической эволюции пациентов в группах, которые использовали стандартное лечение, только HCQ/CQ или АЗТ +HCQ/CQ (CAVALCANTI et al, 2020; FURTADO et al, 2020).

Таким образом, в конце 2020 года SBI выпустил документ «Обновления и рекомендации по COVID-19», в котором подчеркивается, что до сих пор не существует раннего лечения этого заболевания и при необходимости могут быть назначены симптоматические лекарства. Вскоре после этого SBPT заявил о поддержке SBI и своей позиции в отношении заражения SAR-COV-2 (SBI, 2020; SBPT, 2020).

5. ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЗТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ COVID-19

АЗТ, как правило, широко переносится большинством пациентов, при этом зарегистрированные побочные реакции легкой и умеренной интенсивности. Наиболее распространенные эффекты влияют на желудочно-кишечную систему, такие как анорексия, диспепсия, тошнота и рвота, метеоризм, запор, среди других. Есть также сообщения о головной боли, сонливости, головокружение, артралгия, бессонница, гепатит, гипотония, зуд, анафилаксия, тревога, возбуждение, шум в ушах, переходный нейтропения, и тромбоцитопения (ASTRO, 2015).

Важно подчеркнуть, что АЗТ рассматривался в качестве одного из возможных методов лечения COVID-19, особенно в качестве профилактики вторичных бактериальных инфекций. Было проведено много клинических исследований, сочетающих в себе администрирование АЗТ с HCQ или CQ для проверки эффективности этих препаратов против инфекции COVID-19 (SULTANA et al, 2020; ZEQUN et al, 2020).

Некоторые факторы могут привести к удлинению интервала QT, одним из которых являются лекарства, такие как АЗТ, HCQ и CQ (REY et al, 2003; RAY et al, 2012; WU et.al, 2020;). Одним из известных побочных эффектов АЗТ является нарушение сердечного ритма. Он включает сердцебиение, аритмию, желудочковую тахикардию и, реже, удлинение интервала QT и Torsades de Pointes (ASTRO, 2015). Кроме того, и HCQ, и CQ признаны кардиотоксичными препаратами, в основном при их длительном применении (WHITE, 2007; ZEQUN et al, 2020). Такое изменение интервала QT при применении этих препаратов связано с блокадой калиевого канала hERG, а комбинация АЗТ + HCQ / CQ может усиливать угнетение этих каналов и приводить к аритмиям (ZEQUN et al, 2020). .

Интервал QT на электрокардиограмме включает всю электрическую активность сердца, от деполяризации до реполяризации желудочков. Это значение колеблется в зависимости от частоты сердечных сокращений (ЧСС), поэтому необходимо скорректировать это измерение в соответствии с ЧСС, получив измерение скорректированного интервала QT (QTc). QTc считается нормальным, если он находится в диапазоне ≤ 440 мс для мужчин и ≤ 460 мс для женщин (WU et al, 2020).

Еще один момент, чтобы рассмотреть вопрос о том, что ТОРС-КОВ-2 инфекция сама по себе уже может привести к повреждению печени, и повышение уровня сыворотки некоторых ферментов печени, таких как аспартат аминотрансферазы (АСТ) и аланина аминотрансферазы (ALT) (RIDRUEJO и SOZA, 2020; ZHANG et al, 2020;). АЗТ также может вызвать увеличение АСТ и АЛТ, но это острое и переходное увеличение пациентов, лечения в течение короткого периода времени. Гепатотоксичность АЗТ также может привести к холестатического гепатита в течение трех недель после применения препарата (OLRY et al, 2020; LIVERTOX, 2017). Эти побочные эффекты должны быть хорошо проанализированы, когда использование АЗТ предлагается в лечении COVID-19.

6. ОКОНЧАТЕЛЬНЫЕ СООБРАЖЕНИЯ

Бесспорно значение АЗТ в лечении различных бактериальных заболеваний, поражающих людей. Кроме того, проводятся исследования для проверки его возможного противовирусного и иммуномодулирующего действия, что все еще остается очень неопределенным. Хотя этот препарат показал многообещающие результаты in vitro, в различных клинических исследованиях, проведенных во всем мире, АЗТ, в сочетании или без HCQ / CQ, не показал эффективности для лечения легких и тяжелых случаев, а также в качестве профилактики COVID-19. Хотя окончательные результаты исследования эффективности этого применения не были опубликованы, некоторые страны, включая Бразилию, установили протоколы на раннем этапе и рекомендовали использовать комбинацию АЗТ + HCQ / CQ для всех типов случаев, игнорируя предостережения, высказанные несколькими организации здравоохранения, национальное и международное здравоохранение. В течение этого периода также проводились исследования, посвященные возможным побочным эффектам, которые могут вызвать такие препараты, удлинение интервала QTc выделялось, особенно у пациентов с факторами риска. В конце 2020 года, после публикации нескольких двойных слепых и рандомизированных клинических исследований, можно сказать, что введение АЗТ + HCQ / CQ не способствует улучшению клинической эволюции пациентов. Вся эта ситуация, возникшая во время пандемии COVID-19, подчеркнула важность хорошо спланированной и проводимой науки. Что касается использования АЗТ для лечения заболеваний, отличных от бактериальных инфекций, эффективность которых уже научно доказана, необходимо провести дополнительные исследования.

РЕКОМЕНДАЦИИ

ANDREANI, Julien et al. In vitro testing of combined hydroxychloroquine and azithromycin on SARSCoV-2 shows synergistic effect. Microbial Pathogenesis, v. 145, p. 01-04, abr. 2020.

ASSOCIAÇÃO MÉDICA BRASILEIRA (AMB). Posição da AMB sobre o uso da Hidroxicloroquina e Azitromicina no Combate ao Covid-19. 21 de março de 2020. Disponível em: <https://amb.org.br/wp-content/uploads/2020/03/OF.DIR_.042.2020-POSI%C3%87%C3%83O-DA-AMB-SOBRE-O-USO-DA-HIDROXICLOROQUINA.pdf>. Acesso em: 12/01/2021.

ASTRO: comprimidos. Responsável Técnica: Maria Benedita Pereira. São Paulo: Eurofarma, 2015. Bula de remédio.

BACHARIER, Leonardo B. et al. Early Administration of Azithromycin and Prevention of Severe Lower Respiratory Tract Illnesses in Preschool Children With a History of Such Illnesses: A Randomized Clinical Trial. JAMA, v. 314, n. 19, p. 2034–2044, nov. 2015.

BAKHEIT, A. H. H.; AL-HADIYA, B. M. H.; ABD-ELGALIL, A. A. (2014). Azithromycin. In: BRITTAIN, Harry G. Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. Elsevier, 2014, cap. 01, p. 01–40.

BARKER, Pierre M et al. Effect of macrolides on in vivo ion transport across cystic fibrosis nasal epithelium.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, v. 171, n. 8, p. 868-871, 2005.

BEIGELMAN Avraham et al. Azithromycin attenuates airway inflammation in a noninfectious mouse model of allergic asthma. Chest, v. 136, n. 2, p. 498-506, 2009.

BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Orientações do Ministério da Saúde para Manuseio Medicamentoso Precoce de Pacientes com Diagnóstico da COVID-19. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2020a, 19 p. Disponível em: <https://docs.bvsalud.org/biblioref/2020/05/1096794/orientacoes-manuseio-medicamentoso-covid19.pdf>.

BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Orientações do Ministério da Saúde para Manuseio Medicamentoso Precoce de Pacientes com Diagnóstico da COVID-19. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2020b, 36 p. Disponível em: <http://antigo.saude.gov.br/images/pdf/2020/August/12/COVID-11ago2020-17h16.pdf>. Acesso em: 12/01/2021.

CAVALCANTI, Alexandre B. et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. The New England Journal of medicine, v. 383, n. 21, p. 2041-2052, set. 2020.

CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (CDC). Interim infection prevention and control recommendations for healthcare personnel during the Coronavirus Disease 2019 Pandemic. Georgia; 4 de novembro de 2020. Disponível em: <https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/infection-control-recommendations.html> . Acesso em: 12/01/2021.

CHINI, Payam et al. Effect of azithromycin on small bowel motility in patients with gastrointestinal dysmotility. Scandinavian Journal of Gastroenterology, v. 47, n. 4, p. 422-427, 2012.

COOK, Jack A. et al. Lack of a pharmacokinetic interaction between azithromycin and chloroquine. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, v. 74. ed. 3, p. 407-412, 2006.

FURTADO, Remo HM et al. Azithromycin in addition to standard of care versus standard of care alone in the treatment of patients admitted to the hospital with severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): a randomised clinical trial. The Lancet, v. 396, n. 10256, p. 959-967, 2020.

GAUTRET, Philippe et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International journal of antimicrobial agents, v. 56, n.1, p. 01-06, 2020.

GÓMEZ, E. et al. Treatment of cyclosporin-induced gingival hyperplasia with azithromycin. Nephrology Dialysis Transplantation. v. 12, n. 12, p. 2694–2697, 1997.

GOOD, James T; ROLLINS, Donald; MARTIN, Richard J. Macrolides in the treatment of asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine, v. 18, n.1, p. 76-84, 2012.

HURT, Katharine; BILTON, Diana. Cystic Fibrosis. Medicine, v. 40, n.. 5, p. 273–276, 2012.

INSTITUTO NACIONAL DE DIABETES E DOENÇAS DIGESTIVAS E RENAIS. Azithromycin. In: LiverTox Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda, 2017. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548434/>. Acesso em: 12/01/2021.

JANG, Y.J., KWON, H-J.; LEE, B-J. Effect of clarithromycin on rhinovirus-16 infection in A549 cells. European Respiratory Journal, v. 27, p. 12–19, 2006.

JOHNSTON, Sebastian L. Macrolide antibiotics and asthma treatment. Journal of Allergy and Clinical Immunology, v. 117, n. 6, p. 1233-1236, jun 2006.

JOINT FORMULARY COMMITTEE. British National Formulary, British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London, 57 ed. 2009.

LI, Chunfeng et al. Azithromycin Protects against Zika virus Infection by Upregulating virus-induced Type I and III Interferon Responses. Antimicrobial agents and chemotherapy, v. 63, n.12, p.1-14, dec. 2019.

LIVERTOX: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Azithromycin. [Updated 2017 Aug 8]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548434/>. Acesso em 01/02/2021.

MAGAGNOLI, Joseph et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. MedRXiv, p. 01-27, abr. 2020.

MATZNELLER, Peter et al. Blood, tissue, and intracellular concentrations of azithromycin during and after end of therapy. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 57, n. 4, p. 1736-1742, 2013.

MORENO, Andréia de Haro; SILVA, Maria Fernanda Conz da; SALGADO, Hérida Regina Nunes. Stability study of azithromycin in ophthalmic preparations. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, São Paulo, v. 45, n. 2, p. 219-226, jun. 2009.

MOSHIREE, Baharak et al. Comparison of the effect of azithromycin versus erythromycin on antroduodenal pressure profiles of patients with chronic functional gastrointestinal pain and gastroparesis. Digestive Diseases and Sciences, v. 55, n. 3, p. 675-683, 2010.

NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH UNITED STATES (NIH). COVID-19 Treatment Guidelines Panel: Prevention and Prophylaxis of SARS-CoV-2 Infection. Bethesda; última atualização 17 de dezembro de 2020a. Disponível em: <https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/prevention-of-sars-cov-2/>. Acesso em: 12/01/2021.

NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH UNITED STATES (NIH). COVID-19 Treatment Guidelines Panel: Therapeutic Management of Patients with COVID-19. Bethesda; última atualização 03 de dezembro de 2020b. Disponível em: <https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-management/>. Acesso em: 12/01/2021.

NOEDL,Harald et al. Azithromycin combination therapy with artesunate or quinine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in adults: A randomized, phase 2 clinical trial in Thailand. Clinical Infectious Diseases, v.43, n. 10, p. 1264–1271, 2006.

OLRY, Alexandre et al. Drug-Induced Liver Injury and COVID-19 Infection: The Rules Remain the Same. Drug Safety, p. 01-03, jun 2020.

PAN AMERICAN HEALTH ORGANIZATION (OPAS), World Health Organization. Ongoing living update of potential COVID-19 therapeutics: summary of rapid systematic reviews. Washington; 30 de outubro de 2020. Disponível em: <https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/52719/PAHOIMSEIHCOVID-19200027_eng.pdf?sequence=8&isAllowed=y> .  Acesso em: 12/01/2021.

POSCHET, Jens F.; PERKETT, Elizabeth A.; TIMMINS, Graham S. Azithromycin and ciprofloxacin have a chloroquine-like effect on respiratory epithelial cells. BioRxiv, p. 01-21, mar. 2020.

RANG, Humphrey P & DALE, Maureen M. Rang and Dale’s Pharmacology. Elsevier, 6ed., 2007.

RAY, Wayne A. et al. Azithromycin and the Risk of Cardiovascular Death. The New England Journal of medicine, v. 366, p. 1881-1890, 2012.

REY, Ludmilla Daru et al. Prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma em pacientes reumáticos usando antimaláricos. Revista Brasileira de Reumatologia, São Paulo, v. 43, n. 5, p. 275-278, out. 2003.

RIDRUEJO, Ezequiel; SOZA, Alejandro. The liver in times of COVID-19: What hepatologists should know. Annals of Hepatology, v. 19, p. 353–358, jul. 2020.

ROSENBERG, Eli S. et al. Associação do tratamento com hidroxicloroquina ou azitromicina com mortalidade hospitalar em pacientes com COVID-19 no estado de Nova York. JAMA, v. 323, n. 4, p. 2493-2502, 2020.

SOCIEDADE BRASILEIRA DE INFECTOLOGIA (SBI). Informe da Sociedade Brasileira de Infectologia Sobre o Novo Coronavírus N° 15: Uso de Medicamentos para Covid-19. 30 de junho de 2020. Disponível em: <https://infectologia.org.br/wp-content/uploads/2020/07/Informe-15-uso-de-medicamentos-para-covid-19.pdf>. Acesso em: 12/01/2021.

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA (SBPT). Posicionamento da SBPT acerca da profilaxia e tratamento da COVID-19. 29 de junho de 2020. Disponível em:< https://sbpt.org.br/portal/wp-content/uploads/2020/06/Profilaxia-e-tratamento-COVID-19.pdf>. Acesso em 01/02/2021.

SOUTHERN, Kevin W. et al. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, v. 11, n. 11, p.  2012.

SULTANA, Janet et al. Azithromycin in COVID-19 Patients: Pharmacological Mechanism, Clinical Evidence and Prescribing Guidelines. Drug safety, v. 43, n. 8, p. 691–698, jul. 2020.

SWEETMAN, Sean C. Martindale: The Complete Drug Reference. Grã Britanha: Pharmaceutical Press, 36ed., 2009.

TOURET, Franck et al. In vitro screening of a FDA approved chemical library reveals potential inhibitors of SARS-CoV-2 replication. Nature Research: Scientific Reports, v. 10, n. 13093, 2020.

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL (UFRGS). Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia. TelessaúdeRS: Existe algum tratamento específico para COVID-19? Porto Alegre: TelessaúdeRS-UFRGS; nov. 2020. Disponível em: <https://www.ufrgs.br/telessauders/posts_coronavirus/existe-algum-tratamento-especifico-no-tratamento-da-infeccao-por-covid-19/>. Acesso em: 12/01/2021.

WHITE, Nicholas J. Cardiotoxicity of antimalarial drugs. The Lancet Infectious Diseases, v. 7, n. 8, p. 549–558, 2007.

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Azithromycin. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard, 2021. Disponível em: <https://covid19.who.int/>. Acesso em: 12/01/2021.

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Clinical Management of COVID-19: Interim Guidance. Geneva; 27 de maio de 2020. Disponível em: <https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-covid-19>. Acesso em: 12/01/2021.

WU, Tan Chen et al. Controle do Intervalo QT para Prevenção de Torsades de Pointes Durante uso de Hidroxicloroquina e/ou Azitromicina em Pacientes com COVID 19. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, São Paulo, v. 114, n. 6, p. 1061-1066, jun. 2020.

YANG, Zi Yi; WANG, Lin; TANG, Xing. Determination of azithromycin by ion-pair HPLC with UV detection. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. v. 49, n. 3, p. 811-815, 2009.

ZAROGOULIDIS, Paul, et al. Macrolides: From in vitro anti-inflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases. European Journal of Clinical Pharmacology, v. 68, p. 479–503, 2012.

ZEQUN, Zheng et al. Off-label use of chloroquine, hydroxychloroquine, azithromycin and lopinavir/ritonavir in COVID-19 risks prolonging the QT interval by targeting the hERG channel. European Journal of Pharmacology, v. 893, p. 01-09, dez. 2020.

ZHANG, Chao; SHI, Lei; WANG, Fu Sheng. Liver injury in COVID-19: management and challenges. The Lancet Gastroenterology and Hepatology, v. 5, n. 5, p. 428-430, mai. 2020.

[1] Кандидат патологии попробовал и сравнил.

[2] Студенты Медицинского курса FM.

[3] Студенты Медицинского курса FM.

[4] Студенты Медицинского курса FM.

[5] Студенты Медицинского курса FM.

[6] Студенты Медицинского курса FM.

[7] Студенты Медицинского курса FM.

Представлено: Февраль 2021.

Утверждено: Aпрель 2021 года.

DEIXE UMA RESPOSTA

Please enter your comment!
Please enter your name here