ARTICLE ORIGINAL
TESCAROLLO, Iara Lúcia [1], OLIVEIRA, Aratã Carvalho [2], FIORIN, Arielli Pereira Couro [3], NASCIMENTO, Mariana Ferreira [4]
TESCAROLLO, Iara Lucia. et al. Caractérisation de films orodispersibles formulés avec des arômes naturels. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Année 04, Éd. 10, vol. 06, p. 05-17. Octobre 2019. ISSN : 2448-0959, lien d’accès : https://www.nucleodoconhecimento.com.br/sante/films-orodispersibles
ABSTRAIT
La voie orale est l’une des plus utilisées pour l’administration de formes galéniques solides car elle est pratique, économique et facile à administrer, cependant, elle peut présenter comme limitations la difficulté à avaler pour certains patients. Les films orodispersibles (FOD)[5] constituent une forme pharmaceutique, innovante, pratique, polyvalente et facile à administrer. Ils sont caractérisés par des films polymères minces et flexibles développés pour l’administration orale de médicaments et peuvent surmonter les difficultés de déglutition associées aux formes posologiques solides telles que les comprimés et les gélules. En plus du médicament, les formes galéniques orodispersibles ont dans leur composition des polymères filmogènes, des plastifiants, des édulcorants, des stimulants salivaires, des aromatisants, des colorants, des stabilisants, des épaississants, des activateurs de perméation et des désintégrants. Les édulcorants, arômes et arômes donnent aux FOD un goût sucré et une odeur agréable et peuvent contribuer à masquer des médicaments trop amers. La présente étude visait à développer et à évaluer les propriétés physicochimiques et organoleptiques des FOD formulés avec deux arômes différents afin qu’ils puissent être utilisés pour délivrer des médicaments à potentiel d’absorption orale. Deux échantillons ont été réalisés à partir des huiles essentielles de citron de Sicile et de mandarine. Les échantillons ont été soumis à un test de stabilité préliminaire et évalués en termes d’apparence, de couleur, d’odeur, de saveur, de pH, de temps de désintégration et de poids moyen. Les résultats ont révélé le potentiel de l’utilisation des huiles essentielles de citron de Sicile et de mandarine dans le développement des FOD, cependant, dans l’étude de stabilité préliminaire, des changements très notables ont été observés pour les échantillons stockés dans des conditions de température différentes. Bien que d’autres études plus approfondies devraient être menées dans la caractérisation des échantillons produits, l’approche adoptée dans cette étude peut contribuer à la construction d’une base scientifique pour le développement de préparations impliquant des FOD.
Mots clés : Biopolymères, huiles essentielles, technologie pharmaceutique.
1. INTRODUCTION
La voie orale est l’une des plus utilisées pour l’administration de formes posologiques solides car elle est pratique, économique et facile à administrer, cependant, elle peut présenter comme limitations la difficulté à avaler pour les patients pédiatriques et gériatriques. Des systèmes orodispersibles (SOD) ont été développés pour surmonter les difficultés de déglutition associées aux formes galéniques solides telles que les comprimés et les gélules (GHOSH et al, 2011 ; BALA et al., 2013). Ainsi, ils ont commencé à gagner en popularité en raison de leurs avantages tels que la désintégration et la dissolution rapides, l’auto-administration, ne nécessitant pas de mastication et d’eau potable (ARYA et al., 2010). Ils se dissolvent également rapidement lorsqu’ils sont placés sur la langue (ORLU et al., 2017), permettant une meilleure absorption des médicaments (HOFFMANN ; BREITENBACH ; BREITKREUTZ, 2014). Cette caractéristique particulière permet une plus grande disponibilité et efficacité du médicament (PREIS ; PEIN ; BREITKREUTZ, 2012).
L’un des premiers films oraux a été développé par Pfizer, appelé Listerine®™ et a été utilisé comme bain de bouche pour lutter contre la mauvaise haleine. La formulation de ce type de film implique l’utilisation de polymères filmogènes, de plastifiants, de différents médicaments, d’édulcorants, d’agents stimulant la salive, d’arômes, de colorants, de stabilisants, d’épaississants, d’amplificateurs de perméation et de désintégrants (BALA et al., 2013). Les édulcorants donnent au film un goût sucré et les arômes donnent une odeur agréable. Les arômes sont également utilisés pour corriger, à la fois, le goût et l’odeur des formulations ainsi que pour améliorer ou masquer l’odeur et le goût désagréable de certains médicaments (HOFFMANN ; BREITENBACH ; BREITKREUTZ, 2014).
Recentemente foram propostas várias formas de adesivos para mucosas, incluindo orodispersíveis (FODs), comprimidos e géis (PREIS; PEIN, 2012; BALA et al., 2013). A função promissória dos FODs consiste em melhorar a administração de fármacos com diferentes ações farmacológicas. Estudos apontam que FODs formulados com polímeros naturais e biocompatíveis como goma de caju e goma gelana, têm se mostrado bastante viáveis para administração de insulina, tendo como vantagens uma redução dos inconvenientes de degradação digestiva permeal., 2017). Filmes baseados em gelatina pura e uma mistura binária de amido e gelatina se mostram como alternativas viáveis no desenvolvimento de FODs para uma liberação de princípios na alternativa de alternativas bucais (PEREIRA e ativos., 2019). A incorporação de filmes localizados como os cloroidratos de prilocaína e lidocaína em poliéricos hidrofílicos foi estudado por Couto (2015). Nessa aplicação os filmes alternativos não invasivos na administração de redução de custos, submissão do paciente, facilidade de perspectiva de intoxicações e redução de custos, submissão ao paciente, apresentam como alternativas e não invasivas na administração de benefícios. Outro estudo de pesquisa que foi possível formular FOD com cloridrato de diciclomina com intuito de obter melhor eficiência terapêutica com aumento de biodisponibilidade e melhoria de adhesão do paciente. Ou o plastificante usado polietileno glicol-400 (PE produziu melhores filmes em relação a parâmetros físico-químicos). Ou o aspartame foi usado como adoçante mascarando ou sabor amargo do fármaco (TOMAR et al., 2012). Além da área farmacêutica, ou uso de filmes poliéricos dispersíveis tem sido estudado na área cosmética (NFSA ELICE et al., 2010).
Comme décrit par Resta et Mali (2019), les formulations FOD peuvent être produites par le procédé de casting (évaporation de solvant). Ce processus consiste à mélanger le polymère en solution avec un substrat, suivi de l’évaporation du solvant, qui fournit une orientation moléculaire des molécules de polymère entraînant la formation d’un film (DENG et al., 2018). En fonction de l’épaisseur et de la taille du film formé après séchage, la dose de médicament ou de bioactif pouvant être transportée est déterminée (MUSAZZI et al., 2018)
Il existe certaines difficultés dans le développement des FOD, par exemple, des doses élevées de médicaments ne sont pas facilement incorporées dans les filmogènes, il existe plusieurs limitations techniques telles que la nécessité de standardiser l’épaisseur du film pour assurer l’uniformité de la dose. Le choix du type d’emballage est également important, car les FOD sont relativement fragiles, nécessitant une protection contre l’humidité et les températures élevées pour éviter leur désintégration. Pour les médicaments excessivement amers, masquer le goût désagréable devient un défi majeur. Les FOD peuvent induire une automédication (NAND et al., 2010). Les problèmes les plus courants des FOD sont liés à leur instabilité dans des environnements à forte humidité relative, à la faible dose de médicament qui peut être incorporée, essentiellement en raison de leur petite taille, de leur faible poids et de leur faible épaisseur. Les médicaments dont le pH oral est instable ou qui peuvent irriter la muqueuse buccale ne doivent pas être formulés dans ce type de système (KESHARI ; KUMAR SHARMA ; PARVEZ, 2014).
La présente étude visait à développer et à évaluer les propriétés physicochimiques des FOD formulés avec deux arômes naturels différents afin qu’ils puissent être utilisés pour délivrer des médicaments ayant un potentiel d’absorption orale.
2. MÉTHODOLOGIE
2.1 MATÉRIEL
Pour le développement des formulations, différentes matières premières ont été utilisées : Gomme xanthane ; gomme de carraghénane, sorbate de potassium ; Benzoate de sodium; Acésulfame k; sucralose; Lécithine de soja; mannitol; polysorbates 80 ; Propylène glycol; Siméthicone 30 % ; Pullulane; Polyéthylène glycol 400, eau purifiée et huiles essentielles de citron de Sicile (Citrus limon) et de mandarine (Citrus reticulata).
Les équipements utilisés dans la production et l’évaluation des formulations étaient : Balance semi-analytique (marque Gehaka®, modèle BG440) ; pH-mètre numérique (marque Gehaka®, modèle PG 2000) ; Laminateur (marque Matrix®, modèle BF-FOX MV9102548-6) ; Plaque de verre (Marque Binder® KBF-115); Serre (marque Gehaka®, modèle G-4023D); Aérotherme (marque Mondial®, modèle A-08); Guillotine (marque Maped Universal®, modèle G3208).
2.2 PREPARATION DES FILMS ORODISPERSIBLES
Les FOD ont été réalisés par la technique de casting, dans laquelle la solution filmogène a été préparée en milieu aqueux, déposée sur un support en verre pour déshydratation, et après évaporation du solvant, le film a été retiré par décollement. Deux formulations ont été élaborées, variant le type d’arôme utilisé. Pour l’élaboration de l’échantillon F1, différentes matières premières ont été utilisées telles que : Gomme xanthane : 0,05 à 0,07 % ; Gomme carraghénane : 0,35 à 0,40 %, sorbate de potassium : 0,1 à 0,3 % ; Benzoate de sodium : 0,05 à 0,15 % ; Acésulfame k : 0,2 à 0,5 % ; Sucralose : 0,1 à 0,3 % ; Lécithine de soja : 0,5 à 1,0 % ; Mannitol : 0,1 à 0,3 % Polysorbate 80 : 0,5 à 1,0 % ; Propylène glycol : 1,0 à 2,0 % ; Siméthicone 30 % : 0,5 à 1,0 % ; Pullulane : 15 à 20 % ; Polyéthylène glycol 400 : 1,0 à 2,0 %, huile essentielle de citron de Sicile : 0,5 % et quantité d’eau purifiée suffisante à 100 %. Pour l’élaboration de l’échantillon F2, les mêmes composants ont été utilisés, variant uniquement dans l’aromatisant huile essentielle de Mandarine (0,5%).
Des lots de banc de 100g ont été réalisés afin de sélectionner la meilleure formulation. La technique de préparation de la base film orodispersible a comporté plusieurs étapes adaptées d’études publiées dans le domaine (PEREIRA et al., 2019 ; RESTA et MALI, 2019 ; COUTO, 2015 ; FERREIRA et al., 2015).
La production finale comprend les étapes suivantes : Phase 1 : Peser séparément la gomme de xanthane, la gomme de carraghénane, le pullulane, le sorbate de potassium, le benzoate de sodium, l’acésulfame k, le sucralose, le mannitol et la lécithine de soja, disperser dans de l’eau distillée, homogénéiser puis laisser reposer jusqu’à complète dispersion. Phase 2 : Peser séparément le polysorbate 80, l’émulsion de siméthicone 30 %, le polyéthylène glycol 400, le propylène glycol, homogénéiser puis laisser reposer jusqu’à complète dispersion. Phase 3 : Après dispersion complète de la Phase 1 et de la Phase 2, verser une phase dans l’autre puis homogénéiser. Phase 4 : Ajouter les arômes. Phase 5 : Dispersez le mélange sur une plaque de verre, et répartissez-le uniformément à l’aide de la plastifieuse. Phase 6 : Séchage en étuve à circulation d’air à 30°C pendant 8 heures. Etape 7 : Après séchage, découpez le film à l’aide d’une guillotine au format standard. Phase 8 : Emballez les films dans des emballages appropriés, séparés par un papier sulfurisé, en incorporant un sachet de silice pour éviter l’humidité.
Après préparation des films, ceux-ci ont été évalués par rapport à des tests de qualité afin d’établir des spécifications telles que l’aspect, la couleur, l’odeur, la saveur, le pH, le temps de désagrégation et le poids moyen. Les échantillons ont également été envoyés pour l’étude préliminaire de stabilité. Les essais ont été adaptés de la pharmacopée brésilienne (BRASIL, 2019) et des études développées par Sanfelice et ses collaborateurs (2010).
2.3 CARACTERISATION DES FILMS
Les films ont été soumis à des tests de stabilité préliminaires dans différentes conditions de stockage : étuve à 40º±2ºC ; réfrigérateur à 5ºC±2ºC ; température ambiante à l’abri de la lumière (25º±5ºC) et température ambiante avec exposition directe au soleil (25º±5ºC). Les paramètres évalués étaient : pH ; poids moyen; désintégration; goût, odeur et apparence. Les analyses ont été réalisées aux temps zéro (T0), et tous les 7 jours, pour un total de 28 jours. La détermination de l’apparence, de l’odeur et de la saveur a été réalisée à partir de la perception des formulateurs, étant considérée comme un paramètre subjectif.
2.3.1 ASPECT
Chaque échantillon a été transféré dans une boîte de Pétri, son aspect, sa couleur, son homogénéité et son uniformité ont été observés. L’aspect a été classé selon les critères suivants : N (normal, sans altération visible ou perceptible) ; LM (légèrement modifié); M (modifié); MM (très modifié).
2.3.2 ODEUR
Chaque échantillon a été transféré dans la boîte de Pétri, l’odeur a été observée, qui a été caractérisée en fonction du type d’arôme utilisé. L’odeur a été classée selon les critères suivants : N (normal, inaltéré, caractéristique du type d’arôme utilisé) ; LM (légèrement modifié); M (modifié); MM (très modifié).
2.3.3 SAVEUR
Chaque échantillon a été transféré dans la bouche et déposé sous la langue. A l’issue de l’expérimentation, l’arôme a été classé selon les critères suivants : N (normal, inaltéré, caractéristique du type d’arôme utilisé) ; LM (légèrement modifié); M (modifié); MM (très modifié).
2.3.4 DÉTERMINATION DU pH
La détermination du pH a été effectuée à l’aide d’un potentiomètre couplé à une électrode de verre sensible au pH. Des solutions à 10 % ont été préparées. Trois lectures consécutives ont été effectuées à température ambiante.
2.3.5 TEMPS DE DEMONTAGE
Le test de désintégration a été réalisé comme décrit par Perumal et al. (2008) également approuvé par Resta et Mali (2019). Une solution saline tampon phosphate (pH 6,8) a été utilisée comme milieu de désintégration pour simuler la salive. Les échantillons ont été placés dans 50 ml de solution tampon phosphate à 37°C et maintenus sous agitation. Le temps de désintégration a été déterminé comme le temps (secondes) requis pour que le film se désintègre.
3. RÉSULTATS ET DISCUSSION
Le développement des FOD nécessite que le formulateur porte une attention particulière aux attributs liés aux propriétés organoleptiques tels que l’odeur et le goût. Comme décrit par Medeiros et Garruti (2018), la plupart des médicaments ont un goût intrinsèquement désagréable et peuvent provoquer des réflexes de rejet innés chez l’homme. Une drogue au goût agréable est une drogue dans laquelle les attributs sensoriels aversifs ont été minimisés, masqués ou éliminés dans sa formulation. Un arôme est une substance naturelle ou artificielle qui est ajoutée à la formulation pour donner ou rehausser la saveur et l’arôme, tandis que l’édulcorant confère un goût sucré à la préparation. L’utilisation d’édulcorants et d’arômes est d’une importance fondamentale pour améliorer la palatabilité, car ils aident généralement à masquer le goût désagréable d’un produit.
La recherche de nouvelles saveurs est l’une des tendances dans le développement des produits. Dans cette étude, deux FOD ont été produits, ne variant que par le type d’arôme. Dans l’échantillon F1, 0,5 % d’huile essentielle de citron de Sicile a été utilisé et dans F2, 0,5 % d’huile essentielle de mandarine a été utilisé. Les agents aromatisants sont très importants dans la fabrication des formes pharmaceutiques orales, et ont la particularité d’intensifier non seulement l’arôme mais aussi la saveur. En général, il est important d’utiliser des correctifs spécifiques ou d’employer des techniques pour masquer l’odeur et le goût afin de rendre la préparation agréable au goût et d’augmenter l’observance du patient. Le choix de l’arôme ou de l’arôme doit être conforme aux caractéristiques du produit (FERREIRA et BRANDÃO, 2008). Dans cette étude, l’huile essentielle de citron de Sicile et l’huile essentielle de mandarine ont été utilisées. Ces huiles essentielles font partie des compositions d’agrumes (mélanges) les plus vendues dans le monde pour les industries cosmétiques, pharmaceutiques, alimentaires et des boissons (BIZZO ; MARIA ; REZENDE, 2009 ; BONACCORSI et al., 2011).
La production de FOD nécessite le choix de composants favorisant la formation du film. Dans le développement des échantillons F1 et F2, la gomme xanthane et la gomme carraghénane ont été utilisées comme stabilisants, épaississants, agents de suspension et émulsifiants. Le sorbate de potassium et le benzoate de sodium ont été utilisés comme conservateurs. Des composants tels que l’acésulfame k, le sucralose et le mannitol ont été utilisés comme édulcorants solubles. Lécithine de soja et polysorbate 80 comme émulsifiants, propylène glycol comme humectant et siméthicone 30% comme agent antimousse. Le polyéthylène glycol 400 a été utilisé comme plastifiant et le pullulane comme polymère filmogène (ROWE et al., 2009).
Il est intéressant de noter que le pullulane est un polysaccharide hautement soluble dans l’eau, avec une grande capacité à former des films avec une résistance mécanique considérable, est biodégradable et comestible (KULKARNI et al., 2010 ; FERREIRA et al., 2015).
Les FOD proposés dans cette étude étaient flexibles, avec une rigidité adéquate, une absence de fissures et de bulles, une désintégration facile dans un tampon phosphate, un pH allant de 6,5 à 7,5 et des propriétés organoleptiques agréables.
La figure 1 montre l’apparence des films individuels et leur emballage d’origine. Les préparations présentaient l’odeur et la saveur caractéristiques du citron sicilien (F1) et de la mandarine (F2). De plus, il est important de souligner que la saveur de la F1 et de la F2 était douce. Le poids moyen de 20 unités mesurant 3,0 cm 2 était de 0,1156 ± 0,0030 g pour F1 et 0,1045 ± 0,0025 g et le temps de désintégration inférieur à 30 secondes (37 ºC).
Dans l’étude de stabilité préliminaire, aucun changement n’a été observé dans les propriétés des FOD stockés à température ambiante et sous exposition à la lumière naturelle indirecte pendant toute la période d’étude T28 (28 jours). Les échantillons F1 et F2 ont été classés avec le paramètre N (normal, pas de changement visible ou perceptible). Pour les échantillons stockés à des températures de 40º ± 2ºC et 5º ± 2ºC, des changements importants ont été observés à partir de T7 (sept jours). Les deux échantillons F1 et F2 ont été classés avec le paramètre MM (très modifié).
Figure 1. Aspect des films individuels (a), forme de conditionnement (b) et emballage d’origine (c).
Source : Auteurs eux-mêmes.
Les échantillons stockés dans un four, à une température de 40º ± 2ºC, ont subi des changements de goût, d’odeur et d’apparence. Les films ont acquis une rigidité, sont devenus secs, inflexibles et cassants (Figure 2), ce qui a également nui aux performances des autres tests. Les échantillons stockés dans un réfrigérateur, à une température de 5º ± 2ºC, ont également subi des changements notables. Dans cet état, les films ont acquis un aspect gélatineux, sont devenus collants, inférant une absorption d’eau. De telles altérations ont compromis les caractéristiques organoleptiques des échantillons et d’autres paramètres physiques.
Figure 2. Aspect des FOD stockés pendant sept jours (T7) à 40º ± 2ºC (a) et 5º ± 2ºC (b).
Source : Auteurs eux-mêmes.
Les résultats obtenus démontrent que les conditions de stockage et le type de matériau d’emballage sont des facteurs importants à prendre en compte dans le développement des FOD.
4. CONCLUSION
Au vu des tests réalisés et des conditions expérimentales utilisées dans cette étude, il a été possible de produire des FOD à partir d’huiles essentielles de citron de Sicile et de mandarine. Les formules proposées et le mode de préparation se sont avérés satisfaisants, les échantillons obtenus ont gardé leurs caractéristiques inchangées pendant une durée de 28 heures à température ambiante, cependant, ils ont subi des modifications lors de leur conservation dans une étuve et un réfrigérateur. Les films produits avaient un goût, une odeur et une saveur sucrée très agréable, rappelant le citron de Sicile (F1) et la mandarine (F2). Les FOD ont montré une uniformité et une bonne apparence, un temps de désintégration réduit et des caractéristiques organoleptiques favorables. Bien que les échantillons proposés dans cette étude soient des alternatives prometteuses pour la délivrance de médicaments et la libération de principes actifs dans la cavité buccale, d’autres études doivent être menées pour assurer leur production à grande échelle.
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ANNEXE – NOTE DE BAS
5. Acronyme de Orodispersible Films en portugais (brésilien).
[1] Professeur à l’Université de São Francisco, PhD en Drogues et Médicaments ; Master en Drogues et Médicaments; Spécialisation en Sciences Biologiques; Licence en Sciences Pharmaceutiques. Membre du groupe de recherche sur l’environnement et la durabilité.
[2] Étudiant en Initiation Scientifique à l’Universidade São Francisco, Cours de Pharmacie.
[3] Étudiant en Initiation Scientifique à l’Université de São Francisco, Cours de Pharmacie.
[4] Étudiant en Initiation Scientifique à l’Universidade São Francisco, Cours de Pharmacie.
Envoyé : octobre 2019.
Approuvé : octobre 2019.
