Tratamento farmacológico atual do transtorno do espectro autista

ARTIGO DE REVISÃO

KLEIS, Enzo Turk Cavalheiro ^[1], SOARES, Ligia dos Santos Mendes Lemes ^[2]

KLEIS, Enzo Turk Cavalheiro. SOARES, Ligia dos Santos Mendes Lemes. Tratamento farmacológico atual do transtorno do espectro autista. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano. 10, Ed. 07, Vol. 01, pp. 153-175. Julho de 2025. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/tratamento-farmacologico, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/saude/tratamento-farmacologico

RESUMO

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma condição neuropsicológica que engloba um grande espectro de alterações na linguagem funcional e nas habilidades sociais, comprometimento intelectual, entre outros. Sua origem é uma combinação de fatores, como ambientais e genéticos, sendo que o segundo ainda não é bem compreendido. O diagnóstico é feito com base em três domínios comportamentais: comunicação social, deficiência intelectual, comportamento estereotipado e seus respectivos subdomínios, classificados em níveis de gravidade com base em seus sintomas e funcionalidade cognitiva. Seu tratamento é amplo e relativo às necessidades do paciente, sendo fortemente farmacológico em casos mais graves para melhorar os sintomas do transtorno. Sendo assim, esta pesquisa teve como objetivo analisar os fármacos utilizados para tratar o TEA e realizar uma revisão com base em suas classes medicamentosas, mecanismos de ação, eficácia e efeitos adversos, além de compreender se houve avanço científico na área em questão e melhora da qualidade de vida dos pacientes. Foi observada ausência de uma medicação específica para tratar os sintomas principais do autismo, sendo a maior parte do tratamento utilizado para comorbidades associadas ao transtorno, sem um consenso de dose estabelecida. Felizmente, pesquisas sobre possíveis alvos medicamentosos para o autismo e novos fármacos estão constantemente sendo desenvolvidas e muito esforço por parte da comunidade científica está sendo feito para entender melhor esta condição complexa que afeta a vida de tantas pessoas.

Palavras-chave: Tratamento Farmacológico, Transtorno do Espectro Autista, Revisão.

1. INTRODUÇÃO

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um distúrbio do neurodesenvolvimento, de início precoce, que acomete três domínios, sendo eles: comunicação, interação social e comportamento repetitivo. O Autismo Clássico, a Síndrome de Asperger e o Transtorno Invasivo do Desenvolvimento sem Outra Especificação (PDD-NOS) formam atualmente o TEA¹. Sua origem é multifatorial e estima-se que centenas de genes estejam envolvidos, formando um espectro unificado de fenótipos característicos do transtorno. Ademais, alterações no desenvolvimento embrionário como exposição do feto a drogas de abuso e toxinas, trauma, baixo peso e prematuridade são fatores de risco, assim como idade paterna avançada e ser do sexo masculino².

O diagnóstico do transtorno é clínico, sendo necessária a presença de sintomas de dois domínios principais, o primeiro são as habilidades de comunicação social e o segundo é o comportamento restritivo, repetitivo e/ou sensibilidade sensorial desde a infância. O processo para determinar o TEA envolve primeiro testes de triagem conforme a idade do paciente, por exemplo, a Modified Checklist for Autism in Toddlers (M-CHAT), utilizada em crianças nos EUA. Após isso, dependendo do resultado, encaminha-se para avaliação mais profunda e diagnóstico com um profissional qualificado³. A demora do diagnóstico dessa condição impacta diretamente no acesso a intervenções e melhores tratamentos, já que, quanto mais precocemente o TEA é identificado, melhor é o aprimoramento das habilidades sociais, adaptativas, linguagem e da parte cognitiva⁴.

O tratamento é multidisciplinar, com uso de fonoterapia, intervenções para aprendizado de habilidades sociais e comunicativas e realização de programas educacionais, além do tratamento farmacológico padronizado¹. Diversas comorbidades comportamentais e psiquiátricas são comuns em indivíduos com o espectro autista impactando o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes, que consequentemente necessitam de tratamento farmacológico para hiperatividade, impulsividade, desatenção, agressividade, destruição de propriedade, automutilação, insônia, transtornos de humor e psicóticos. As medicações devem ser feitas para o alívio dos sintomas, já que não há um tratamento curativo e/ou totalmente específico para o TEA. Mesmo diante desse quadro desfavorável, estima-se que cerca de 30% dos indivíduos com o transtorno precisam de intervenção farmacológica⁵.

Nesse cenário, evidências científicas sugerem que a alteração na expressão de uma variedade de neurotransmissores está relacionada com o aparecimento e progressão do TEA,

por exemplo, alterações das vias dopaminérgicas do circuito mesocorticolímbico resultando em hipoestimulação do sistema de recompensa, prejuízos comportamentais e déficits sociais⁶.

Com base no que foi exposto, esta pesquisa teve como objetivo explicar o tratamento farmacológico atual do TEA, aprofundando em cada classe medicamentosa utilizada, discutindo sua eficácia, efeitos adversos e potenciais riscos de interações medicamentosas. Isto a fim de que se obtenha uma melhor compreensão de como a terapia farmacológica continua avançando no sentido de promover melhora da qualidade de vida dos pacientes autistas e de sua respectiva família.

2. METODOLOGIA

Este trabalho é uma revisão de literatura científica sobre o tratamento farmacológico atual do Transtorno do Espectro Autista (TEA). As palavras-chave empregadas para a busca de referências foram: “autism spectrum disorder”, “risk factors”, “diagnosis”, “epidemiology”, “cannabinoids”, “pharmacology”, “treatment”, “dopamine”, “transtorno do espectro autista”, “epilepsy”, “parents”, “antipsychotics”, “serotonin”, “hyperactivity disorder”, “attentiondeficit”, “melatonin”, “antidepressants”.

Para a realização do trabalho final, foram utilizados artigos acadêmicos, livros e revistas publicadas na PubMed, entre 2018 e 2023, em inglês e português, com estudos de revisões sistemáticas, meta-análises, estudos de caso-controle e ensaios clínicos randomizados. Não se adicionaram fontes anteriores a 2018 para manter a relevância e atualidade, além de estudos que não apresentaram resultados relevantes para a pesquisa. Igualmente, excluíram-se estudos com amostras muito pequenas ou de baixa qualidade metodológica e, se presentes, foram adicionados para explicar a carência de melhores pesquisas no tópico que está sendo discutido.

3. RESULTADOS

3.1 DESCREVER O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO ATUAL PARA O TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA

O Tratamento Farmacológico do Autismo pode ser dividido com base nos sintomas em que o medicamento irá atuar, sendo estes os transtornos de humor e ansiedade, hiperatividade, impulsividade, além de agitação e irritabilidade. As maiores classes medicamentosas dos psicotrópicos que atuam no TEA são os antipsicóticos, antidepressivos, estabilizadores de humor, ansiolíticos, hipnóticos e estimulantes e não estimulante do SNC^[7]. É importante ressaltar que a Risperidona e o Aripiprazol, antipsicóticos atípicos, são os únicos medicamentos aprovados pela Food And Drug Administration (FDA), um órgão governamental norteamericano, para o tratamento do TEA, outros medicamentos são formas de tratamento “offlabel”, utilizadas baseadas em estudos com efeitos benéficos, porém com eficácia terapêutica não totalmente compreendida. A seguir, a Tabela 1 resume as principais informações dos medicamentos que são empregados na terapêutica do TEA.

Tabela 1: Principais fármacos utilizados para o tratamento do TEA

Nome Medicamento	Classe farmacológica	Indicação	Dose/Posologia	Efeitos Adversos
Aripiprazol	Antipsicótico Atípico	Irritabilidade, obsessões, comportamento estereotipado, hiperatividade, compulsões[10].	1 mg de noite aumentando a dose a cada 1 a 2 semanas até a dose máxima de 10 mg de noite[13].   FDA aprova entre 5 a 16 anos.	Sialorreia, tremores, hipotensão ortostática, sedação, sonolência, fadiga e letargia, dislipidemia, ganho de peso[10,12].
Risperidona	Antipsicótico Atípico	Agressividade, irritabilidade, comportamento estereotipado, hiperatividade, compulsões, obsessões[10,11].	0,25 mg via oral de noite, aumentando aos poucos a cada 1 ou 2 semanas até a dose máxima de 0,5 mg de noite e 2 mg de manhã13. FDA aprova entre 5 a 16 anos. Possibilidade de associar a Metformina em crianças mais velhas[13].	Ganho   de   peso, sedação, dislipidemia, aumento do apetite, fadiga, letargia, sonolência[11].

 

Sertralina	Antidepressivo ISRS			Ansiedade, agressão, humor deprimido, automutilação[15].	2.5 mg por dia para crianças até 4 anos[15].   5               mg por dia para crianças acima de 4 anos[15].       25mg-50mg em crianças de 6               a 12 anos[15].	Tontura, tremor, diarreia, sonolência, fadiga, boca seca[15].   Menos   efeitos e interações medicamentosas que os outros ISRS.
Fluoxetina	Antidepressivo ISRS			Hiperatividade, inquietação, comportamentos inadequados[15, 30].	Dose média de 8,75mg por dia (6-12 anos)[30].	Ansiedade, diarreia, sonolência, fadiga, cefaleia, insônia, náuseas.
Venlafaxina	Antidepressivo IRSN	Dual	–	Comportamento auto-lesivo,  agressão, hiperatividade[17].	Associar    com Antipsicóticos   6.25 até 50 mg por dia idade entre 3 a 21 anos[17].	Náuseas, sonolência, fadiga e diarreia problemas sexuais (anorgasmia, impotência e perda libido). Em doses altas aumenta a pressão arterial[16].
Bupropiona	Ansiolítico			Ansiedade, irritabilidade, comportamentos restritivos        e repetitivos[18].	24,1 a 41,61 mg/dia durante cerca de 125 a 272 dias em 8 a 17 anos[18].	Menos efeitos adversos que os ISRS. Mais bem tolerado.
Cloridrato de metilfenidato	Estimulante			Melhora           de habilidades sociais, comportamentos de oposição, irritabilidade e hiperatividade[19]	Dose máxima de 20mg por dia em crianças de 3 a 5 anos. (pré-escolares)   0,5 até 0,6 mg/kg/dose em crianças mais velhas.   Tempo de 3 a 6 semanas   Melhor medicação para tratar sintomas de TDAH em autistas sem deficiência intelectual[19].	Irritabilidade, redução do apetite, insônia           e manifestações emocionais intensas. Risco de dependência[19].
Atomoxetina	Não Estimulante			Comunicação social, comportamentos repetitivos        e restritivos, Hiperatividade[19].	Dose máxima de 1,2 até 1,8 mg/kg por dia. Tempo 10-12 semanas   Melhor             medicação        para tratar TDAH em autistas com             deficiência intelectual[19].	Alterações gastrointestinais, fadiga, cefaleia, insônia, náusea,  perda de apetite, vômito. Em     doses altas causa taquicardia       e hipertensão[19,23].
Guanfacina	Não Estimulante			Comportamento social   e          de oposição[19].	Melhor medicação para tratar TDAH em autistas com ansiedade e distúrbios de sono. Dose máxima de 4 mg por dia por 8 semanas[19].	Fadiga, sonolência, diminuição do apetite, irritabilidade, ansiedade, redução             da frequência cardíaca, distúrbios de sono e boca seca[19,23].

Fonte: Autoria própria, 2024.

3.2.1 MEDICAMENTOS ANTIPSICÓTICOS

Os antipsicóticos são fármacos utilizados para reduzir e aliviar sintomas psicóticos sem prejudicar a consciência e eles são divididos em típicos (primeira geração) e atípicos (segunda geração), os típicos não são recomendados para tratar sintomas do TEA por conta de seus efeitos adversos, como distúrbios motores e aumento da produção de prolactina. Os antipsicóticos típicos têm como função bloquear a hiperatividade dopaminérgica da via mesolímbica, por serem potentes antagonistas de receptores D2 dopaminérgicos com diversos efeitos adversos por redução de DA em outras vias dopaminérgicas. Os antipsicóticos atípicos têm bloqueio simultâneo de receptores D2 reduzindo a dopamina da via mesolímbica e ao mesmo tempo antagonismo de receptores serotoninérgicos 5-HT2A, aumentando a DA nas outras vias cuja redução do neurotransmissor causa efeitos adversos^[8].

A Risperidona, um antipsicótico atípico, é aprovada para tratamento de esquizofrenia e a fase aguda maníaca do transtorno afetivo bipolar, a medicação tem uma forte afinidade por receptores 5-HT2A e adrenérgicos (alfa1 e alfa2), além de receptores 5-HT7 e D2, uma menor afinidade por receptores D3, D4 e receptores histaminérgicos H1^[9]. A Risperidona tem eficácia no TEA em tratar sintomas de agressividade e irritabilidade, além de comportamento repetitivo, com sintomas adversos como ganho de peso, aumento do apetite e sedação, sendo importante ressaltar que os atípicos têm um risco maior de dislipidemia e ganho de peso que os típicos, embora varie de fármaco para fármaco^[10]. A medicação mostrou uma taxa de resposta de 70% em relação à efetividade para tratamento do TEA em crianças e adolescentes a pequeno e longo prazo^[11]. O Aripiprazol, um outro antipsicótico atípico, foi mostrado como uma medicação de curto prazo eficiente para tratar alguns sintomas comportamentais como irritabilidade, porém com efeitos adversos semelhantes a Risperidona, além de sialorreia e tremores. Estes e outros antipsicóticos atípicos foram mais eficazes que placebo para controlar obsessões, irritabilidade, comportamento estereotipado, hiperatividade, compulsões, além de um aumento da capacidade de comunicação social^[10]. A medicação funciona pelo agonismo parcial de receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT1A, além de uma atividade antagonista de receptores 5-HT2A, ocorre também uma atividade antagonista do receptor alfa 1 adrenérgico podendo então causar hipotensão ortostática. Entre os sintomas mais comuns do fármaco estão a sedação, sonolência, fadiga e letargia^[12].

Devido aos efeitos adversos que os antipsicóticos atípicos oferecem, é necessário um monitoramento rigoroso com acompanhamento regular de pacientes com autismo tratados com esses medicamentos, além de ser uma opção viável prescrever fármacos, como a Metformina, para controlar o ganho de peso induzido pela Risperidona em crianças mais velhas. Em estudo de caso retrospectivo, realizado com 10 crianças com TEA que não respondiam a intervenções comportamentais, que foram tratadas com Risperidona e Aripiprazol, a Risperidona foi administrada inicialmente em doses de 0,25 mg via oral de noite, aumentando aos poucos a cada 1 ou 2 semanas até a dose máxima de 0,5 mg de noite e 2 mg de manhã; enquanto o Aripiprazol foi administrado inicialmente em 1 mg de noite aumentando a dose a cada 1 a 2 semanas até dose máxima de 10 mg de noite. Como resultado, todos os pacientes apresentaram sinais de melhora dos sintomas do autismo, com uma quantidade mínima ou ausente deles observada em 60% das crianças tratadas, sugerindo que os antipsicóticos atípicos utilizados no início da vida de forma crônica têm o potencial de extinguir os sintomas do TEA^[13].

3.2.2 MEDICAMENTOS ANTIDEPRESSIVOS

Os antidepressivos têm sua ação no TEA principalmente por sua atuação na serotonina, um neurotransmissor muito importante e relacionado com os sintomas do autismo, como já citado anteriormente. Além disso, eles podem também atuar na noradrenalina e dopamina. Porém, não são medicações com um efeito significativo para tratar os sintomas base do TEA, com uma utilidade maior em comorbidades associadas, tais como ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo em pacientes autistas^[14].

3.2.2.1 INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS)

São medicamentos que atuam bloqueando o transportador 5-HT de serotonina, aumentando os níveis do neurotransmissor na fenda sináptica. Esse fármaco é aprovado para diversos transtornos mentais, como depressão maior, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno do estresse pós-traumático dentre outros. Essa classe foi inicialmente criada para tratar depressão, porém seus fármacos atualmente estão entre os mais prescritos, com grande atuação em aplicações “off-label”^[14]. Embora considerados como bem tolerados, têm uma grande gama de efeitos adversos, por exemplo náuseas, dores de cabeça, tremores, boca seca, causando ansiedade e inquietação, principalmente no início do tratamento, pelo aumento do neurotransmissor e a demora para dessensibilização do receptor nos neurônios. Entre os ISRS encontram-se o Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina e Vilazodona^[15].

Sertralina é considerada um dos melhores ISRS, em potencial, para tratamento do TEA, devido a menor quantidade de efeitos adversos e uma interação medicamentosa menor se comparada a outros da mesma classe. A medicação já foi utilizada na clínica para tratamento de diversas comorbidades do autismo, como agressão, ansiedade, comportamento de automutilação e humor depressivo. O tratamento com esse fármaco é eficaz principalmente em crianças pequenas, entre 6 anos de idade, devido a uma menor concentração de serotonina em autistas durante a infância e desenvolvimento do sistema nervoso. Além disso, relatos de casos foram feitos com crianças de 6 a 12 anos com doses baixas de Fluoxetina, nos quais foi observada uma melhora significativa em automutilação, hiperatividade e impulsividade. No geral, não foi encontrada melhora de sintomas de comunicação social dos ISRS, porém foi observada melhora do comportamento repetitivo. Contudo, mesmo após diversos estudos avaliando o uso da Sertralina no TEA, muitas vezes não foram encontrados benefícios comparando com placebo, além de não terem sido identificadas evidências o suficiente sobre a eficácia da medicação no autismo, que embora tenha muito potencial, tem um efeito que varia de indivíduo para indivíduo^[15].

3.2.2.2 INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NOREPINEFRINA (IRSN)

Os IRSN, também chamados de Duais, ligam-se em transportadores de 5-HT e Noradrenalina (NE) de forma a inibir sua recaptação. A Venlafaxina e Desvenlafaxina, em doses baixas, têm como efeitos adversos semelhantes ao ISRS como náuseas, sonolência, fadiga e diarreia, além de efeitos sexuais secundários. A Venlafaxina em doses mais altas pode causar um ligeiro aumento da pressão arterial, sudorese, taquicardia, tremores e ansiedade, isso ocorre devido ao aumento da Noradrenalina, atuando no sistema cardiovascular, uma desvantagem se comparado ao ISRS, além de maior interação medicamentosa. Os IRSN são utilizados para transtornos semelhantes aos ISRS. A Desvenlafaxina é menos potente e com menos efeitos colaterais que a Venlafaxina. Outro medicamento é a Duloxetina, um inibidor mais potente da recaptação de Noradrenalina e Serotonina, com efeitos adversos mais comuns sendo náusea, astenia e hipertensão, constipação, boca seca e tontura, e foi aprovada para tratar fibromialgia e dor musculoesquelética^[16].

Para o tratamento do TEA, a Venlafaxina foi utilizada em diversos estudos, entre eles foi adicionado o fármaco a três adolescentes, que já utilizavam outras medicações como antipsicóticos, e, em cerca de três semanas, foi observada uma melhora significativa em sintomas de comportamento auto-lesivo, agressão e hiperatividade, porém não tão grande em comportamento social e restritivo, isso indica um potencial de associação deste medicamento com outros como antipsicóticos para auxiliar no tratamento de comorbidades do TEA. Outros estudos com a Venlafaxina mostraram uma melhora da irritabilidade, mas não da hiperatividade. Estudos realizados com a Duloxetina não mostraram uma eficácia aumentada em relação a outros antidepressivos. Um estudo com o Milnaciprano identificou melhoria de sintomas relacionados à desatenção e hiperatividade, porém sem mudanças em impulsividade, comportamento social e estereotipado. Embora esta seja uma classe com potencial e resultados promissores, é necessário pesquisas com amostras maiores e um número maior de participantes, além de mais pacientes utilizando monoterapia com IRSN para se entender melhor sua ação no TEA. Portanto, no momento, a melhor opção relacionada a esta classe seria a associação de Venlafaxina em doses baixas para tratar comportamentos do autismo, além de possibilitar a redução da dose de antipsicóticos, reduzindo riscos de uma síndrome metabólica^[17].

3.2.3 MEDICAMENTOS ANSIOLÍTICOS

A Bupropiona é um agonista dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, que são acoplados à proteína Gi, ou seja, inibitórios. Isto cria um caráter ansiolítico para a medicação devido à redução de disparos de neurônios serotoninérgicos, modulando excesso de impulsos que chegam no corpo amigdalóide, uma área do sistema límbico relacionada à luta e fuga. Foi realizado um estudo comparando a Bupropiona com placebo para tratar irritabilidade no autismo, com resultados de melhora significativa, além de outro associando Risperidona com a Bupropiona e comparando com a Risperidona sozinha, sendo que foi observado um melhor resultado na associação das medicações, porém alguns indivíduos podem ter apenas respondido melhor a Risperidona que outros sem uma relação direta com a Bupropiona, e esses estudos foram feitos com uma quantidade de participantes relativamente pequena. Resultados mais promissores foram observados para tratamento da ansiedade no TEA, em que foram analisados 31 pacientes com autismo e ansiedade e houve uma melhora nos sintomas ansiosos de forma significativa em 58% dos pacientes e de forma leve em 29% dos pacientes que foram tratados com Bupropiona, com uma dose média de 24,1 a 41,61 mg/dia durante cerca de 125 a 272 dias. Portanto, é possível que a Bupropiona possa ser uma medicação alternativa com potencial mais segura que os ISRS, devido a menores riscos de efeitos adversos, além de ser potencialmente eficaz, com base em dados limitados, para tratar comportamentos restritivos e repetitivos do TEA em doses baixas^[18].

3.2.4 MEDICAÇÕES ESTIMULANTES/ MEDICAÇÕES PARA TRATAR TDAH

A presença de sintomas do TDAH é comum em crianças com TEA, a relação entre esses dois transtornos é evidente, o Transtorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) é o transtorno psiquiátrico mais comumente reconhecido em jovens e adultos com autismo, aumentando muito a disfunção e a morbidade dos indivíduos com tais características. Estudos feitos analisando o tratamento do TDAH em autistas jovens mostraram uma melhora significativa dos sintomas de déficit de atenção e hiperatividade comparado com placebo. Não houve piora das características do autismo com os medicamentos, mas sim uma melhora de diversos domínios de comportamento social e de oposição além da irritabilidade^[19].

Cloridrato de Metilfenidato é uma medicação de primeira linha para tratamento do TDAH em crianças e adultos, o mecanismo principal da medicação envolve a inibição de recaptação de Dopamina e Noradrenalina, aumentando os níveis desses neurotransmissores nas sinapses em diversas áreas do cérebro, incluindo o sistema de recompensa, resultando em um risco de abuso significativo, podendo causar uma dependência psicológica e física severa. A medicação é comumente prescrita como Ritalina e tem uma meia vida estimada de 1.5 a 2.5 horas, entre seus efeitos positivos estão a melhora da atenção e concentração, redução da hiperatividade e impulsividade e aumento do controle comportamental^[20]. Em pacientes autistas, os efeitos adversos mais comuns da medicação foram irritabilidade, redução do apetite, insônia e manifestações emocionais intensas. O Metilfenidato foi observado como melhor medicação para tratamento de sintomas de TDAH em pacientes autistas sem deficiência intelectual, com melhora de habilidades sociais, comportamentos de oposição, irritabilidade e hiperatividade, e. assim como outras medicações utilizadas para tratar TDAH, deve começar nas menores doses possíveis, principalmente em pacientes com deficiência intelectual, assim maximizando a tolerabilidade do fármaco^[19].

Um estudo avaliou a segurança e efetividade do Metilfenidato a longo prazo em um cenário de 40 crianças e adolescentes com TDAH associado a TEA com 6 a 156 meses de tratamento e demonstrou uma melhora clinica nos primeiros dois anos, além de uma melhora do funcionamento global e redução da gravidade das condições dos pacientes. O estudo também comparou esses pacientes com outro grupo de 40 pessoas com apenas TDAH e identificou que o uso cedo dessa medicação tem uma maior probabilidade de melhora dos sintomas tanto no grupo com apenas TDAH quanto no de TDAH associado ao autismo. O metilfenidato teve uma maior eficácia em pacientes com menor comprometimento intelectual, reforçando estudos que demonstram um beneficio terapêutico superior da medicação em pacientes com maior funcionalidade, além de uma ausência de alteração na resposta do fármaco ou piora dos efeitos adversos em associação com estabilizadores de humor, melatonina e antidepressivos. O metilfenidato foi bem tolerado a longo prazo e com menos efeitos adversos, os mais relatados sendo dores de cabeça, perda de apetite e desconforto abdominal^[21].

Sais de Anfetaminas são medicações estimulantes com potenciais de abuso e tempo de ação maiores que o Metilfenidato e são medicações que não têm evidências empíricas de respostas terapêuticas em pacientes com TEA^[19].

3.2.5 MEDICAMENTOS NÃO ESTIMULANTES

Atomoxetina é um inibidor seletivo da recaptação de Noradrenalina como principal função, sendo a primeira medicação não estimulante aprovada para tratamento do TDAH, os seus sintomas adversos mais comuns são cefaleia, insônia, náusea, perda de apetite e vômito, e em casos de toxicidade pode causar taquicardia e hipertensão^[22].  Os efeitos adversos mais observados em estudos com autistas foram gastrointestinais, além de fadiga. Para tratamento de sintomas de TDAH em pacientes com TEA, uma dose bem tolerada em jovens foi de 1.2 a 1.8 mg/kg e é considerada a primeira opção substituindo o Metilfenidato em autistas com deficiência intelectual. O uso de Atomoxetina resultou em uma melhoria significativa na comunicação social, comportamentos repetitivos e restritivos. As medicações não estimulantes apresentaram melhor resposta à hiperatividade que déficits de atenção e nenhuma delas mostrou alterações na irritabilidade^[19].

Guanfacina é um agonista seletivo do receptor alfa-2 adrenérgico e é utilizada principalmente para tratamento de pacientes com TDAH entre 6-17 anos de idade, tanto como monoterapia quanto como fármaco adjuvante. Seus efeitos benéficos psicotrópicos são resultantes de sua ligação com receptores alfa-2 adrenérgicos no córtex pré-frontal, uma região relacionada com os sintomas do TDAH, isso resulta em uma melhor regulação da emoção, atenção e comportamento. Devido ao seu mecanismo de ação que diminui a liberação de Noradrenalina, ele causa redução do tônus vasomotor e da frequência cardíaca^[22]. Estudos consideraram a Guanfacina como opção terapêutica de primeira linha para tratamento de TDAH em autistas com ansiedade e distúrbios de sono, e foram observadas melhorias no comportamento social e de oposição. Os sintomas adversos mais observados em autistas foram fadiga, sonolência, diminuição do apetite, irritabilidade, ansiedade, distúrbios de sono e boca seca^[19].

3.2.6 MELATONINA

Um neuro hormônio cuja secreção é influenciada pelo ritmo circadiano localizado no núcleo supraquiasmático do hipotálamo, sua liberação é inibida pela luz e tem como principais locais de secreção a retina, hipófise e o trato gastrointestinal. O hormônio sintético utilizado como medicamento tem como uso central em distúrbios do sono, mas também demonstrou eficácia em tratar efeitos colaterais do câncer, distúrbios somatoformes como fibromialgia e síndrome do intestino irritável, além de estudos recentes indicando que a medicação pode reduzir a acumulação proteica de certas doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson. Entre os fármacos que causam interação medicamentosa com a melatonina, estão alguns inibidores da recaptação de serotonina como a Fluvoxamina, e os efeitos colaterais da droga incluem sonolência durante o dia, problemas gastrointestinais como náuseas e cólicas, tonturas e cefaleias, aumento da pressão arterial, entre outros. No autismo, diversos estudos observaram uma alteração da secreção e do ritmo circadiano da melatonina, que foram associados com alterações em genes responsáveis pelo controle do sono em pacientes com TEA. Distúrbios de sono relacionados a alterações do ritmo de sono-vigília foram observados em 40 a 86% das crianças com autismo e o uso terapêutico de melatonina à noite demonstrou uma melhora da qualidade do sono, redução de despertares noturnos e um aumento da duração de sono, consequentemente, reduzindo problemas relacionados à insônia em crianças autistas, como comportamentos externalizantes e agressividade. Não há consenso sobre uma dose ideal do uso da melatonina para tratar distúrbios de sono em autistas, sendo na França recomendada uma administração de até 6 mg por dia, e, segundo o Formulário Nacional Britânico para Crianças, é recomendada uma dose de até 10 mg por dia em pacientes de 1 mês até 17 anos, além de estudos terem observado uma boa tolerabilidade em doses entre 0.5 até 15mg^[24].

3.2.7 ANTICONVULSIVANTES

Pacientes com TEA têm uma maior chance de epilepsia que a população geral, devido a diversos fatores genéticos e alterações em sistemas de neurotransmissores. Estudos sugerem que os déficits sociais do autismo e a epilepsia podem compartilhar de origens comuns, causadas por fatores genéticos e vias moleculares sobrepostas. Esses achados suportam a ideia de que um diagnóstico precoce de déficits sociais em pacientes epilépticos é muito importante para um melhor tratamento de indivíduos com essas condições. As idades mais comuns para convulsões em pessoas com TEA são a infância e a adolescência. O uso dos anticonvulsivantes para tratamento de epilepsia em autistas não é ainda bem entendido e não há ensaios clínicos controlados que avaliem sua efetividade ou eficácia, apesar das fortes associações entre essas duas condições. Em um estudo observacional, que avaliou o uso de anticonvulsivantes em autistas com epilepsia, foi observada uma melhor satisfação dos pais com o tratamento em uso de Ácido Valpróico, Fenitoína e Carbamazepina. Outro estudo, uma análise retrospectiva de caso-controle, concluiu que os anticonvulsivantes, mais especificamente Ácido Valpróico, Lamotrigina, Levetiracetam e Etossuximida foram bem sucedidos em controlar convulsões generalizadas, crises parciais e de ausência em autistas, porém piorando outros sintomas clínicos. Já em um estudo de série de casos, foi observado que tratamentos com Clonazepam, Fenobarbital, Nitrazepam e Fenitoína tiveram uma alta prevalência de alterações comportamentais em autistas, devido aos efeitos colaterais neurológicos dos anticonvulsivantes, que são ainda mais comuns em pacientes com transtornos do desenvolvimento como o autismo. O Ácido Valpróico teve bons resultados para tratar irritabilidade, com poucos efeitos adversos cognitivos, sendo então indicado, segundo estudos, tanto para controlar convulsões quanto para problemas de comportamento, porém são necessárias análises mais conclusivas. O uso a longo prazo desses fármacos pode causar comprometimento da atenção e da memória, além de alterações psicomotoras. Outro problema que dificulta o tratamento é que muitas dessas medicações têm um efeito melhor em um tipo específico de epilepsia e pior em outros, consequentemente, a população complexa e heterogênea de autistas com epilepsia causa problemas para as recomendações e guidelines de tratamentos atuais^[25].

3.3 NOVAS ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS EM DESENVOLVIMENTO

3.3.1 CANABIDIOL

O Canabidiol (CBD), uma substância isolada da planta Cannabis sativa, que se liga em receptores CB1 e CB2 do sistema endocanabinóide, causando efeitos diversos pelo corpo, incluindo anticonvulsivantes, antipsicóticos, sedativos, anti-oxidantes, hipnóticos, antiinflamatórios e neuroprotetores, essa substância é bem tolerada, com baixa toxicidade e sem potencial de abuso. Já o uso crônico da maconha tem um grande impacto em funções cognitivas e aumenta o risco de condições psicóticas, efeitos relacionados principalmente com o tetrahidrocanabinol (THC).  O uso de canabidiol associado a antipsicóticos para tratar pacientes esquizofrênicos resultou em melhores resultados do que apenas adicionando placebo ao antipsicótico, indicando um potencial uso do CBD para tratar psicose e esquizofrenia em autistas, uma comorbidade relativamente frequente em indivíduos dessa população. CBD também demonstrou propriedades ansiolíticas em pacientes com fobia social, além de efeitos positivos em pacientes com insônia, principalmente quando relacionada com dores. Estudos recentes indicam que o uso de Canabidiol tem uma influência positiva no comportamento social, cuja alteração é um dos sintomas principais do autismo, isso sugere que essa medicação tem potencial para tratar dificuldades em interação social no TEA. Porém, estudos sugerem que o uso de produtos da Cannabis podem estar contaminados com agentes nocivos e outras pesquisas indicam que o Canabidiol tem potencial de causar danos no sistema reprodutivo masculino^[26].

Um ensaio clínico randomizado duplo cego, realizado no Brasil, comparou o uso de extrato de cannabis rico em CBD com placebo em 60 crianças autistas, com idades entre 5 e 11 anos; como resultado foi observada uma melhora grande na interação social, além de efeitos colaterais como tontura, cólica, ganho de peso e insônia. Os principais desafios no uso dessa medicação no tratamento do TEA são os potenciais efeitos adversos a longo prazo, interações medicamentosas e um grande mercado de compostos de cannabis com uma falta de supervisão regulatória, portanto, é importante que as famílias de autistas que optem pela utilização de Canabidiol evitem produtos não regulamentados que sejam rotulados como CBD, pelo risco de não ser um composto puro. Outro problema é a falta de uma janela terapêutica decisiva para o tratamento de sintomas do autismo com o Canabidiol, além de mais estudos serem necessários para avaliar de forma mais precisa a eficácia e segurança da medicação, já que, em muitas pesquisas, foi observada ausência de resposta ou piora de sintomas em alguns pacientes, pois o CBD tem efeitos que variam de indivíduo para indivíduo, porém sem excluir a possibilidade de alguns desses sintomas terem sido causados por produtos contaminados e não regulamentados, ressaltando a importância de realizar esses estudos com apenas extratos confiáveis^[27].

3.3.2 BUMETANIDA

Bumetanida é um diurético de alça antagonista do transportador de sódio-potássiocloreto 1 (NKCC1) e sua ação no TEA é devido a persistência do GABA excitatório em indivíduos autistas, o neurotransmissor, apesar de ter um efeito inibitório no SNC de adultos, apresenta funções excitatórias durante o desenvolvimento fetal, porém, devido a níveis elevados de cloreto intracelular, o GABA apresenta sua ação excitatória mantida, resultando em aumento da despolarização de neurônios. O transportador NKCC1 é responsável pelos níveis neurais de cloreto, sendo um alvo molecular para controle dos níveis desse composto químico que, em desequilíbrio, aumenta a ação excitatória no SNC e contribui para sintomas do TEA. Ensaios randomizados foram realizados em 208 pacientes, entre 2 a 18 anos e a dose mais frequente dos estudos foi 0,5 mg duas vezes por dia, sendo a dose mais alta 1 a 2 mg duas vezes por dia, os resultados sugerem que o uso de Bumetanida por 10 meses melhorou o contato visual e a percepção facial de emoções dos pacientes autistas, a escala CARS foi utilizada para monitorar a mudança nos sintomas e comportamento, apresentando resultados inconclusivos e muito variáveis, porém positivos. Os efeitos adversos incluem potenciais desbalanços hidroeletrolíticos, poliúria, desidratação e hipocalemia sendo necessários exames laboratoriais de rins, sangue e fígado semanalmente para monitorar tais efeitos adversos, limitando a utilidade e viabilidade do uso da medicação. Portanto, foi concluído que o uso de Bumetanida pode ser útil para autismo moderado a grave quando não é necessário um agente que melhore a irritabilidade^[28].

3.3.3 N-ACETILCISTEÍNA (ANTIOXIDANTE)

O TEA é muito relacionado a disfunções no sistema GABA-Glutamatérgico e o desenvolvimento do transtorno é contribuído por um estresse oxidativo excessivo, diversos estudos identificaram uma diminuição de glutationa no plasma de autistas e um aumento de sua forma oxidada, dissulfeto de glutationa. A N-Acetilcisteína (NAC) é um derivado do aminoácido natural L-Cisteína e, em sua conversão em glutationa, auxilia na destruição de radicais livres, tem efeitos antioxidantes e trata deficiências de glutationa. Como efeitos adversos mais comuns da suplementação de N-Acetilcisteína estão sintomas gastrointestinais como constipação, vômito e aumento do apetite, além de infecção de via aérea superior e sintomas semelhantes a um resfriado. Após uma análise de diversos ensaios clínicos randomizados, foi observado que a suplementação de NAC reduziu principalmente os sintomas de irritabilidade e hiperatividade em autistas e, após a utilização de escalas que testam a comunicação social, foi identificada uma pontuação mais alta que anteriormente, além de uma melhor capacidade de captar sinais sociais e conscientização social. Foi concluído que NAC tem uma boa tolerabilidade em crianças com autismo e não houve efeitos adversos significantes no uso da medicação, porém ainda existem limites no estudo, como o fato de ter sido feito em crianças e os resultados podem ser diferentes em adultos com TEA, além de não terem sido analisados tão bem efeitos a longo prazo da medicação, que ainda não é bem conhecida. A maior dose descrita nos estudos observados foi inicialmente de 900 mg por quatro semanas, aumentando para 900 mg duas vezes por dia por mais quatro semanas e enfim 900 mg três vezes por dia por quatro semanas, com os melhores resultados e efeitos terapêuticos para redução de irritabilidade e hiperatividade^[29].

4. CONCLUSÃO

O tratamento farmacológico atual do TEA carece de opções terapêuticas aprovadas por órgãos regulamentadores reconhecidos, pois as únicas drogas aprovadas pelo FDA para essa finalidade são: o Aripiprazol e a Risperidona. As outras diversas medicações abordadas neste trabalho são de uso “off-label”, sem uma dose estabelecida e utilizadas apenas para tratar comorbidades relacionadas ao autismo. Outro problema detectado é a falta de estudos sobre o tratamento do TEA em adultos, já que a maioria dos ensaios clínicos abordados neste trabalho tiveram como população-alvo crianças e adolescentes. Este e outros desafios demonstram a importância de um avanço na área da pesquisa para o tratamento do TEA. Felizmente, diversos esforços estão sendo realizados e novos possíveis alvos terapêuticos são explorados constantemente. O Canabidiol, por exemplo, que vem ganhando destaque, demonstrou uma melhora da interação social em pacientes com TEA, justificando a realização de mais estudos que abordem sua eficácia e segurança.

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^[1] Graduando em Medicina (5° ano). Ensino Médio Completo. ORCID: https://orcid.org/0009-0003-7917-1012.

^[2] Orientadora. Pós-doutorado em farmacologia pela Universidade Estadual de Maringá (2017). Doutorado em neurociência pela Universidade de Maastricht (2016). Doutorado em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Estadual de Maringá. Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Estadual de Maringá (2012). Especialista em farmacologia pela Universidade Estadual de Maringá (2011). Graduação em Farmácia pelo Centro Universitário de Várzea Grande (2008). ORCID: 0000-0003-3856-3135.

Material recebido: 02 de janeiro de 2025.

Material aprovado pelos pares: 18 de fevereiro de 2025.

Material editado aprovado pelos autores: 29 de julho de 2025.