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Analise da Eficácia e Funcionalidade das Células Progenitoras Adultas Multipotentes Obtida a Partir de Diferentes Fontes para o Tratamento da Diabete

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Analise da Eficácia e Funcionalidade das Células Progenitoras Adultas Multipotentes Obtida a Partir de Diferentes Fontes para o Tratamento da Diabete
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SANTOS, Enrico Jardim Clemente [1]

SANTOS, Enrico Jardim Clemente. Analise da Eficácia e Funcionalidade das Células Progenitoras Adultas Multipotentes Obtida a Partir de Diferentes Fontes para o Tratamento da Diabete. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Edição 05. Ano 02, Vol. 01. pp 1051-1065, Julho de 2017. ISSN:2448-0959

RESUMO

Devido aos múltiplos mecanismos de ação, os quais envolvem os efeitos parácrinos, tróficos, imunomodulatórios e diferenciação celular, as células-tronco progenitoras multipotentes (CPAMs) se encontram relacionadas ao processo de reparação do tecido injuriado. Diversos pesquisadores consideram que a terapia com CPAMs tende a ser a mais eficaz ferramenta a ser utilizada na terapia celular. As CPAMs podem ser obtidas a partir de inúmeras fontes teciduais as quais constituem o organismos sendo as principais, utilizadas em estudos terapêuticos, o tecido adiposo, medula óssea, sangue do cordão umbilical e cordão umbilical. Estudos vêm demonstrando a importância de se estabelecer a melhor fonte tecidual visando otimizar a eficácia terapêutica uma vez que as CPAMs, obtidas a partir de tecidos distintos, podem apresentar diferentes concentrações celulares, taxa de proliferação, potencial de diferenciação e liberação de fatores parácrinos. A diabete Miellitos (DM) é uma doença grave e crônica, caracterizada por um conjunto de alterações metabólicas provocadas por uma ação deficiente da insulina ocasionando um quadro de hiperglicemia. Dentre as complicações clínicas resultantes temos nefropatia, neuropatia, cardiopatias, gastropatias, ginecopatias, retinopatia e a deficiência do processo de cicatrização de feridas. Diversos grupos de pesquisa vêm utilizando diferentes fontes de CPAMs visando o estabelecimento da melhor origem celular. Neste trabalho analisaremos as principais fontes a serem utilizadas clinicamente, no tratamento da DM.

INTRODUÇÃO

Durante décadas, pesquisadores em todo mundo vêm procurado maneiras de substituir as células pancreáticas deficitárias na produção de insulina, o que resulta em um quadro de diabete Miellitos (DM). Esta, uma doença grave e crônica, é caracterizada por um conjunto de alterações metabólicas provocadas por uma ação deficiente da insulina que ocasiona um quadro de hiperglicemia. De acordo com dados da International Diabetes Federation, a diabete afeta atualmente mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Segundo estudos epidemiológicos, a DM deverá atingir aproximadamente 600 milhões em 2035, ou seja, duplicará sua  incidência em vinte anos (Zimmet P 2001; Scully 2012).

A DM é dividia em dois tipos distintos denominados de diabete juvenil, também conhecida com tipo 1, que afeta geralmente crianças e adultos jovens, sendo caracterizada pela destruição autoimune das células β pancreáticas produtoras de insulina; a tipo 2, também denominada de diabete de adulto, é a forma mais comum de diabetes representando cerca de 90 à 95% dos casos, afetando principalmente idosos, sedentários e indivíduos com sobrepeso que possuam histórico familiar.  As principais etiologias da diabete tipo 2 inclui a resistência à insulina por parte dos tecidos alvo, secreção insuficiente de insulina e subsequente declínio da função das células β pancreáticas (King 1998; Nyenwe 2011; Pagliuca 2014).

Os distúrbios metabólicos associados à DM resultam em um extenso quadro de complicações clínicas as quais tendem a diminuir a qualidade de vida, podendo levar à morte do paciente. Dentre estas temos a nefropatia, neuropatia, cardiopatias, gastropatias, ginecopatias, retinopatia e a deficiência do processo de cicatrização de feridas devido à disfunção ou falência dos orgãos (Fryer 2013; Meier 2013; Khamaisi 2017). A única terapia curativa, disponível na atualidade, é a reposição celular das ilhotas pancreáticas o que requer doadores compatíveis e terapia imunossupressora de forma a evitar o processo de regeição (https://stemcells.nih.gov/info/2001report/chapter7.htm, 2017). Estudos demonstraram que um paciente de 68 kg requer o transplante de aproximadamente 340 à 750 milhões de ilhotas para efetivamente curar a doença sendo, na prática clínica, necessario de dois a três doadores (Shapiro 2006; Hirshberg 2007; McCall 2012).

Um nova opção terapêutica extremamente promissora conhecida como terapia com células progenitoras adultas multipotentes (CPAMs), também conhecidas como células-tronco mesenquimais (CTMs), vem sendo alvo de estudos tanto em universidades como centros de pesquisa (Figura 1). Estas células são capazes de adquirirem aspectos morfológicos e fisiológico pertinentes a sua localização tecidual no organismo sendo as principais responsáveis, mediante estímulos específicos, pelos processos de reparação e manutenção tecidual durante o transcorrer da vida do indivíduo (Ferraro 2010; Parekkadan 2010; Shin 2013; Ito 2014).

Figura 1 - Cultivo celular das células progenitoras adultas multipotentes (CPAMs), Obj: 40x.
Figura 1 – Cultivo celular das células progenitoras adultas multipotentes (CPAMs), Obj: 40x.

Além do potencial de se diferenciar em tipos celulares de origem mesodérmica, endodérmica e ectodérmica que constituem o organismo, as CPAMs apresentam propriedades imunomodulatória, anti-inflamatória, anti-apoptótica, antí-fibrotica e angiogênia. Todas estas propriedades são predominantemente mediadas por fatores parácrios secretados pelas CPAMs tais como fatores de crescimento, citocinas, hormônios, mediadores lipídicos, RNA mensageiros, microRNAs e vesículas extracelulares, dentre outros (Spees 2016; Cruz 2016; Abreu 2016).

Alterações patológicas nos quadros microvascular, macrovascular e inflamatórios nos tecidos de pacientes com diabetes tendem a ser um obstáculo ao tratamento adequado das complicações tardias da doença. As CPAMs oferecem uma abordagem promissora no que tange a estas complicações por meio da libertação de fatores de crescimento e citocinas de forma a estimular a formação de novos vasos e modular o processo inflamatório. Dentro deste contexto as CPAMs demonstram possuir um considerável potencial terapêutico uma vez que possuem alta capacidade de proliferação e de diferenciação em diferentes tipos celulares maduros, inibirem o processo de regeição de enxerto por parte do hospedeiro e induzirem, por meio da secreção de fatores tróficos tanto a angiogênese como a ação anti-inflamatória (Lilly 2016; Cheng 2016).

As CPAMs podem ser obtidas a partir de inúmeras fontes teciduais que constituem o organismos sendo, no âmbito da medicina reparativa, amplamente estudas por diversos grupos de pesquisa. Evidencias sugerem que as CPAMs podem ser encontradas em qualquer tecido vascularizado constituinte do corpo do indivíduo (Crisan, 2008 e 2009; Murray, 2014). Dentre as principais fontes utilizadas em estudos terapêuticos temos o tecido adiposo, medula óssea, sangue do cordão umbilical e cordão umbilical, embora diversas outras fontes estejam sendo analisadas (Friedenstein 1966;  Zuk 2001;  Park 2006; Li, 2010; Joerger-Messerli, 2016). Estudos vêm demonstrando a importância de se estabelecer a melhor fonte tecidual visando a melhor eficácia terapêutica no tratamento de diferentes tipos de doenças uma vez que as CPAMs obtidas a partir de tecidos distintos, podem apresentar diferenças de concentração, taxa de proliferação, potencial de diferenciação e liberação de fatores parácrinos (Jin 2013; Bortolotti 2015;  Jeon 2016).

CPAMs OBTIDAS A PARTIR DO SANGUE E CORDÃO UMBILICAL NO TRATAMENTO DA DIABETE

A utilização do cordão umbilical, como fonte de CPAMs, tem como vantagem ser um material descartável, não necessitar de uma metodologia invasiva, evitar riscos cirúrgicos, não envolver questões éticas e ser a única fonte celular, juntamente com o sangue do cordão umbilical, que contem CPAMs que apresente propriedades pré e pós-natais (Kadner, 2002; Can, 2007). O procedimento utilizado para o isolamento das CPAMs pode variar desde a secção de todo fragmento até a separação dos vasos e pequenos fragmentos para posterior processamento (Sarugaser, 2005; Lu, 2006). Sendo uma substancia gelatinosa, constituída basicamente por glicosaminoglicanos, especialmente ácido hialurônico e sulfato de condroitina, além de componentes celulares de origem mesenquimal como fibroblastos, células musculares e CPAMs, denominada de Geleia de Wharton, é responsável por exercer a função protetora dos vasos sanguíneos (duas artérias e um vaso umbilical) e prover a flexibilidade do cordão (Bongso, 2013). Em contraste com a maioria dos tecidos que constituem o organismo, a Geleia de Wharton não contem capilares (Benirschke, 2006).

De forma equivalente a do cordão umbilical, as CPAMs oriundas do sangue do cordão umbilical também têm como vantagens ser um material descartável, não necessitar de procedimentos invasivos, evitar riscos cirúrgicos, não envolver questões éticas e ser a única fonte junto com o cordão umbilical a conter CPAMs com propriedades pré e pós-natais (El-Demerdash 2015). O sangue do cordão umbilical é obtido no momento do parto, logo após a secção do cordão umbilical com o recém-nascido, podendo o procedimento ser efetuado tanto pré como pós-dequitação (com a placenta ainda dentro ou fora do útero). A metodologia pode ser realizada por meio de um sistema fechado, por meio da utilização de bolsas de coleta, ou sistema aberto, no qual utiliza-se seringa e agulha (Seo 2009). Após sua obtenção, as CPAMs podem ser expandidas, armazenadas ou aplicadas imediatamente no indivíduo (Pittenger 1999, Varma 2007). A grande desvantagem deste procedimento é a impossibilidade de coletas adicionais caso ocorra problemas relacionados a contaminação do material, no momento da coleta, ou a impossibilidade de ser isolar as CPAMs por meio do processamento.

Estudo comparativo entre ambas as fontes, visando o tratamento da DM por meio da utilização das CPAMs, demonstrou que as linhagens estabelecidas foram capazes, in vitro, de se diferenciarem em células de insulina, embora as CPAMs oriundas da Gelatina de Wharton tenham apresentado uma população celular mais homogênea. Após serem infundidas em ratos diabéticos, por meio da via caudal, os níveis de glicose foram monitorados. Os resultados demonstraram que o controle da hiperglicemia ocorreu de forma mais efetiva nos ratos submetidos a infusão de CPAMs oriundas da Gelatina de Wharton, sugerindo ser esta um fonte de maior potencial para o tratamento da DM (El-Demerdash 2015).

A DM é a principal causa da doença renal, em seu estágio terminal, ao redor do mundo. Estudos realizados em ratos diabéticos demonstraram que a infusão das CPAMs derivadas de sangue do cordão umbilical (CPAMs-SCU) ocasionam, em decorrência de sua ação parácrina, uma significativa redução dos índices de proteinúria, fibronectina renal, actina-α do músculo liso e da E-caderina, sem que ocorra uma alteração significativa nos níveis da glicose sanguínea. Os dados comprovaram que as CPAMs-SCU infundidas atuaram de forma a atenuar progressão da doença renal decorrente da DM (Park 2012a e 2012b).

A neuropatia periférica (NP), uma lesão nervosa que afeta dedos, mãos, braços, pernas e pés, é relativamente comum em pacientes diabéticos sendo, neuropatia femoral – neuropatia do nervo femoral (NF) – pertencente ao grupo das NP (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases – NIDDK). Ratos acometidos por NF foram submetidos a infusões de CPAMs derivadas do cordão umbilical (CPAMs-CU) via artéria femoral sendo analisados os índices de NGF por meio do teste de ELISA, expressão de NF-200 por imunohistoquímica, diâmetro e circunferência do NF assim como a razão entre as fibras capilares e musculares do gastrocnêmio por meio de microscopia óptica e as degenerações neuronais, desmineralizações, atrofia axonal e disposição frouxa de fibras nervosas, observadas por meio de microscopia eletrônica. Os resultados demonstraram que os ratos infundidos com CPAMs-CU apresentaram uma elevação nas taxas de NGF e NF-200, melhora na circunferência do NF e aumento no número de capilares em gastrocnêmicos. A análise funcional realizada por meio de Eletroneuromiografia (ENMG) demonstrou uma melhora significativa no processo de condução no NF dos animais tratados com CPAMs-CU, sugerindo uma reversão parcial do estado de degeneração neuronal e funcional no NF o que pode resultar na prevenção ou mesmo a cura do processo de ulceração no pé (Xia, 2015).

A retinopatia diabética se caracteriza pelo estreitamento ou mesmo bloqueio dos vasos sanguíneos além do enfraquecimento de suas paredes, resultando nos micro-aneurismas que quando rompidos, dão origem a hemorragias e infiltrações de tecido adiposo na retina, podendo levar a perda parcial ou mesmo total da visão. A infusão de CPAMs provenientes do cordão umbilical em ratos resultou na atenuação a disfunção vascular retiniana e significativa elevação tanto do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (FBDC) como do Thy-1, reduzidos em função do quadro diabético. Os resultados demonstraram que os animais tratados com as CPAMs, provenientes do cordão umbilical, apresentam uma elevação do efeito neuroprotetor por meio do aumento do fluxo sanguíneo e consequente redução da progressão da retinopatia diabética. Estes dados sugerem ser a terapia como células-tronco uma possível abordagem terapêutica para o quadro de neurodegeneração decorrente da retinopatia diabética (Zhang 2017).

A dificuldade no processo de cicatrização das feridas decorrentes da DM tende a resultar em complicações como facilidade em adquirir infecções e amputação de membros. Os principais fatores relacionados são a desordem no processo de angiogênese e perda da função dos microvasos (Martin 2003; Schramm 2006). Pesquisas recentes, realizadas em camundongos, vêm demonstrando que as CPAMs otimizam o processo de cicatrização por meio dos processos de diferenciação, angiogênese e melhora do processo metabólico da glicose, o que sugere o seu elevado potencial clínico (Wu 2007; Gao 2014).

CPAMs OBTIDAS A PARTIR DO TECIDO ADIPOSO NO TRATAMENTO DA DIABETE

O tecido adiposo é constituído basicamente por adipócitos maduros, células endoteliais, células do músculo liso, fibroblastos, células sanguíneas, periquitos e CPAMs. Estudos vêm demonstrando que a concentração das CPAMs presentes no tecido adiposo é bem superior a existente nas demais fontes teciduais. Este tipo celular encontra-se preferencialmente associado a uma densa rede de capilares que revestem o tecido adiposo (Varma 2005; Riordan 2009; Crisan 2008a e 2008b; Tallone 2011).

Sendo o procedimento de coleta simples, pode ser realizado no momento da castração ou mesmo por meio de uma pequena incisão na região igual, em pequenos animais, a partir da região glútea dorsal, em equinos, ou por meio de lipoaspiração ou mesmo uma pequena incisão, em humanos (Mahmoudifar 2015; Santos 2017). O fato de se poder obter uma grande concentração de CPAMs a partir de um pequeno fragmento de tecido adiposo, possibilita a realização de uma pequena incisão cirúrgica, o que tende a permitir a realização de uma anestesia local. Devido as características do procedimento é possível a realização de coletas adicionais de forma simples e rápida (Bortolotti, 2015).

Estudos realizados em camundongos demonstraram que CPAMs obtidas a partir do tecido adiposo (CPAMs-TA) se mostraram eficazes na redução dos níveis de glicose no sangue e aumento dos índices de tolerância à glicose. As análises identificaram efeitos protetores exercidos por parte das CPAMs-TA, sugerindo uma ação supressora do processo inflamatório, além de apresentarem uma melhor preservação das células β pancreáticas (Yaochite 2015; Cae 2015). Resultados referentes a ação das CPAMs-TA sobre os distúrbios metabólicos resultantes da DM apresentaram dados positivos. Ratos com um quadro de nefropatia diabética foram tratados sendo observado uma melhora tanto no quadro morfológico como uma redução da taxa de apoptose celular (Ni 2015). Em outro estudo, a aplicação terapêutica das CPAMs-TA atenuou significativamente os sintomas de distúrbios metabólicos comuns associados à diabetes, minimizando as  alterações patológicas por meio da restauração das alterações bioquímicas, redução de danos resultantes do estresse oxidativo e suprimindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias nos tecidos renais de ratos diabéticos (Fang 2012). Estudo relacionado a lesões cardiovasculares realizados em ratos, quatro semanas após serem submetidos a infusões intravenosa das CPAMs-TA, confirmou a presença das mesmas no coração. A deterioração cardíaca foi evitada, tendo sido observado um aumento no número de capilares e redução acentuada da fibrose, inflamação e deposição de colágenos (Ammar 2015). Dados referentes a utilização das CPAMs-TA no tratamento de retinopatia derivada da DM, demonstraram a constituição de um microambiente efetivamente protetor na retina de ratos diabéticos, não tendo sido observada neovascularização patológica. Desta forma, as ações exercidas pelas CPAMs-TA se aprestam como um fator que tende a evitar a retinopatia decorrente da DM (Ezquer 2016). Resultados de outro estudo demonstrou que as CPAMs-TA podem melhorar a integridade da barreira de sangue na retina por meio da diferenciação em células fotorreceptoras e da gliais na retina, além de reduzir os índices de glicose no sangue (Yang 2010). Estudo realizado em lesões na pele, resultantes da diabete, demonstrou que a administração intradérmica das CPAMs-TA ocasionam uma rápida redução da extensão da ferida tendo sido constatada, por meio de análise histológica, a reconstituição do tecido lesionado (Seo 2017). Estes resultados demonstram a eficácia terapêuticas das CPAMs-TA no tratamento de patologias resultantes do estado de DM.

CPAMs OBTIDAS A PARTIR DA MEDÚLA ÓSSEA NO TRATAMENTO DA DIABETE

Situada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos, a medula óssea é constituída por células reticulares (macrófagos, células adiposas, células precursoras de eritrócitos, granulócitos, monócitos, plaquetas e células-tronco) associadas a fibras reticulares que formam uma esponja transcorrida por inúmeros capilares. Constituída  por duas populações de células-tronco: as células-tronco hematopoiéticas (CTH), responsáveis pela produção das células sanguíneas e as CPAMs responsáveis pela constituição do estroma medular de forma a garantir a homeostase do nicho celular e medula óssea, constituindo a base do sistema hematopoiético (Beerman 2017).

O procedimento de obtenção pode ser realizado no transcorrer da vida do indivíduo sendo as CPAMs, em humanos, obtidas a partir de punção realizada na crista ilíaca do paciente doador. Em cães e gatos, a punção pode ser realizada a partir do fêmur, úmero ou tíbia ao passo que em equinos, a coleta é realizada a partir do esterno (Pittenger 1999; Martin 2002; Frimberger 2006; Arnhold 2007; Santos 2017). Estudos envolvendo as CPAMs obtidas a partir da medula ósseas (CPAMs-MO) vêm demonstrando sua capacidade de reparar o tecido pancreático por meio de sua capacidade de restaurar o equilíbrio entre Th1/Th2, modificar o perfil de citocinas presentes no ambiente pancreático e do processo de diferenciação  (Ezquer 2012; Kao 2015).

O progresso realizado na terapia com células-tronco oferece uma abordagem inovadora, apresentando um grande potencial para a reparação de órgãos e tecidos danificados. A aplicação de CPAMs-MO em animais acometidos pela nefropatia diabética resultou em uma inversão significativa dos níveis de insulina, glicose, heme-oxigenase-1e glucagon, além de exercer efeitos positivos sobre as funções renais. O tratamento recuperou a estrutura organizacional do rim e pâncreas, resultado demonstrado por meio de análise histopatológica, comprovando ser um tratamento eficaz em casos de nefropatia diabética (Hamza 2017). Animais submetidos a infusão de CPAMs-MO demonstraram a presença das células administradas no coração. Os dados comprovaram que as CPAMs-MO evitam a deterioração cardíaca por meio da elevação do número de capilares e redução da fibrose, deposição de colágeno e do processo inflamatório, além de reduzirem os níveis de glicemia (Monnerat-Cahli 2014). A plicação terapêutica das CPAMs-MO em diabete retiniana resultou na redução dos níveis de glicose retiniana, além de se diferenciarem em células da glia retiniana, que ficam envoltas nos capilares retinianos, ocasionando um melhora da função visual (Çerman 2016). A avaliação da eficácia e viabilidade terapêutica das CPAMs-MO no tratamento úlceras crônicas não cicatrizantes demonstrou uma aceleração do processo de cicatrização, além de uma melhora significativa dos parâmetros clínicos (Dash 2009). Os dados obtidos nos estudos demonstraram a eficácia terapêuticas das CPAMs-MO no tratamento de patologias resultantes da DM.

FUNCIONALIDADE DAS CPAMs

Embora a praticidade no processo de obtenção das CPAMs, a partir de diferentes fontes teciduais, seja um fator relevante, quando se avalia sua utilização terapêutica, a idade do organismo também vem se mostrando importante. Estudos têm demonstrado que a idade exerce influência em diversos fatores como homeostase, concentração, proliferação e diferenciação das CPAMs sendo determinante em seu processo de senescência (Charif 2017; Liu 2017).

Pesquisas comprovam que a concentração de CPAMs tende a decair consideravelmente durante o transcorrer da vida do organismo. Em crianças o número de CPAMs presentes na medula óssea é de 1 célula-tronco para cada 1/10.000 células mononucleares enquanto indivíduos com idade de 10, 30, 50 e 80 anos apresentam taxas de 1/100.000, 1/250.000, 1/400.000 e 1/2.000.000 respectivamente (Caplan 2009). Da mesma forma, fatores como potencial de diferenciação celular, taxa de proliferação e senescência são diretamente afetadas durante o transcorrer da vida do organismo, resultando em um declínio da atividade reparadora (Charif 2017; Liu 2017).

O armazenamento de CPAMs isoladas de indivíduos jovens se mostra extremamente relevante quando se vislumbra sua utilização terapêutica, seja ela autóloga ou alogênica. Estudos têm demonstrado que o processo de criopreservação não afeta a viabilidade terapêutica das CPAMs (Haack-Sorensen 2007; Zhu 2013; Yazdanpanah 2015). Desta forma, CPAMs obtidas a partir de ínvidos jovens, clínica e laboratorialmente saudáveis, podem ser armazenadas para posterior utilização terapêutica de forma segura e eficaz.

CONCLUSÕES

A utilização de CPAMs em medicina reparativa tem sido vista como uma grande promessa para a tratamento de organismos acometidos pela DM. Apesar das múltiplas barreiras à sua implementação clínica, as CPAMs vêm demostrado ser suficientemente eficazes para garantir um lugar no campo da medicina reparativa. À medida que cresce nossa compreensão acerca da biologia das CPAMs, a otimização das estratégias de identificação, isolamento e caracterização celular ocorrem de forma natural. A evolução de tais processos tendem a resultar na seleção da fonte tecidual, particularmente mais atraente, visando sua utilização terapêutica pontual para cada doença que acomete o organismo.

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[1] Biocientista. Mestre, Doutor, Pós-Doutor

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