SANTOS, Enrico Jardim Clemente [1]
SANTOS, Enrico Jardim Clemente. Analise da Eficácia e Funcionalidade das Células Progenitoras Adultas Multipotentes Obtida a Partir de Diferentes Fontes para o Tratamento da Diabete. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Edição 05. Ano 02, Vol. 01. pp 1051-1065, Julho de 2017. ISSN:2448-0959
RESUMO
Devido aos múltiplos mecanismos de ação, os quais envolvem os efeitos parácrinos, tróficos, imunomodulatórios e diferenciação celular, as células-tronco progenitoras multipotentes (CPAMs) se encontram relacionadas ao processo de reparação do tecido injuriado. Diversos pesquisadores consideram que a terapia com CPAMs tende a ser a mais eficaz ferramenta a ser utilizada na terapia celular. As CPAMs podem ser obtidas a partir de inúmeras fontes teciduais as quais constituem o organismos sendo as principais, utilizadas em estudos terapêuticos, o tecido adiposo, medula óssea, sangue do cordão umbilical e cordão umbilical. Estudos vêm demonstrando a importância de se estabelecer a melhor fonte tecidual visando otimizar a eficácia terapêutica uma vez que as CPAMs, obtidas a partir de tecidos distintos, podem apresentar diferentes concentrações celulares, taxa de proliferação, potencial de diferenciação e liberação de fatores parácrinos. A diabete Miellitos (DM) é uma doença grave e crônica, caracterizada por um conjunto de alterações metabólicas provocadas por uma ação deficiente da insulina ocasionando um quadro de hiperglicemia. Dentre as complicações clínicas resultantes temos nefropatia, neuropatia, cardiopatias, gastropatias, ginecopatias, retinopatia e a deficiência do processo de cicatrização de feridas. Diversos grupos de pesquisa vêm utilizando diferentes fontes de CPAMs visando o estabelecimento da melhor origem celular. Neste trabalho analisaremos as principais fontes a serem utilizadas clinicamente, no tratamento da DM.
INTRODUÇÃO
Durante décadas, pesquisadores em todo mundo vêm procurado maneiras de substituir as células pancreáticas deficitárias na produção de insulina, o que resulta em um quadro de diabete Miellitos (DM). Esta, uma doença grave e crônica, é caracterizada por um conjunto de alterações metabólicas provocadas por uma ação deficiente da insulina que ocasiona um quadro de hiperglicemia. De acordo com dados da International Diabetes Federation, a diabete afeta atualmente mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Segundo estudos epidemiológicos, a DM deverá atingir aproximadamente 600 milhões em 2035, ou seja, duplicará sua incidência em vinte anos (Zimmet P 2001; Scully 2012).
A DM é dividia em dois tipos distintos denominados de diabete juvenil, também conhecida com tipo 1, que afeta geralmente crianças e adultos jovens, sendo caracterizada pela destruição autoimune das células β pancreáticas produtoras de insulina; a tipo 2, também denominada de diabete de adulto, é a forma mais comum de diabetes representando cerca de 90 à 95% dos casos, afetando principalmente idosos, sedentários e indivíduos com sobrepeso que possuam histórico familiar. As principais etiologias da diabete tipo 2 inclui a resistência à insulina por parte dos tecidos alvo, secreção insuficiente de insulina e subsequente declínio da função das células β pancreáticas (King 1998; Nyenwe 2011; Pagliuca 2014).
Os distúrbios metabólicos associados à DM resultam em um extenso quadro de complicações clínicas as quais tendem a diminuir a qualidade de vida, podendo levar à morte do paciente. Dentre estas temos a nefropatia, neuropatia, cardiopatias, gastropatias, ginecopatias, retinopatia e a deficiência do processo de cicatrização de feridas devido à disfunção ou falência dos orgãos (Fryer 2013; Meier 2013; Khamaisi 2017). A única terapia curativa, disponível na atualidade, é a reposição celular das ilhotas pancreáticas o que requer doadores compatíveis e terapia imunossupressora de forma a evitar o processo de regeição (https://stemcells.nih.gov/info/2001report/chapter7.htm, 2017). Estudos demonstraram que um paciente de 68 kg requer o transplante de aproximadamente 340 à 750 milhões de ilhotas para efetivamente curar a doença sendo, na prática clínica, necessario de dois a três doadores (Shapiro 2006; Hirshberg 2007; McCall 2012).
Um nova opção terapêutica extremamente promissora conhecida como terapia com células progenitoras adultas multipotentes (CPAMs), também conhecidas como células-tronco mesenquimais (CTMs), vem sendo alvo de estudos tanto em universidades como centros de pesquisa (Figura 1). Estas células são capazes de adquirirem aspectos morfológicos e fisiológico pertinentes a sua localização tecidual no organismo sendo as principais responsáveis, mediante estímulos específicos, pelos processos de reparação e manutenção tecidual durante o transcorrer da vida do indivíduo (Ferraro 2010; Parekkadan 2010; Shin 2013; Ito 2014).
Além do potencial de se diferenciar em tipos celulares de origem mesodérmica, endodérmica e ectodérmica que constituem o organismo, as CPAMs apresentam propriedades imunomodulatória, anti-inflamatória, anti-apoptótica, antí-fibrotica e angiogênia. Todas estas propriedades são predominantemente mediadas por fatores parácrios secretados pelas CPAMs tais como fatores de crescimento, citocinas, hormônios, mediadores lipídicos, RNA mensageiros, microRNAs e vesículas extracelulares, dentre outros (Spees 2016; Cruz 2016; Abreu 2016).
Alterações patológicas nos quadros microvascular, macrovascular e inflamatórios nos tecidos de pacientes com diabetes tendem a ser um obstáculo ao tratamento adequado das complicações tardias da doença. As CPAMs oferecem uma abordagem promissora no que tange a estas complicações por meio da libertação de fatores de crescimento e citocinas de forma a estimular a formação de novos vasos e modular o processo inflamatório. Dentro deste contexto as CPAMs demonstram possuir um considerável potencial terapêutico uma vez que possuem alta capacidade de proliferação e de diferenciação em diferentes tipos celulares maduros, inibirem o processo de regeição de enxerto por parte do hospedeiro e induzirem, por meio da secreção de fatores tróficos tanto a angiogênese como a ação anti-inflamatória (Lilly 2016; Cheng 2016).
As CPAMs podem ser obtidas a partir de inúmeras fontes teciduais que constituem o organismos sendo, no âmbito da medicina reparativa, amplamente estudas por diversos grupos de pesquisa. Evidencias sugerem que as CPAMs podem ser encontradas em qualquer tecido vascularizado constituinte do corpo do indivíduo (Crisan, 2008 e 2009; Murray, 2014). Dentre as principais fontes utilizadas em estudos terapêuticos temos o tecido adiposo, medula óssea, sangue do cordão umbilical e cordão umbilical, embora diversas outras fontes estejam sendo analisadas (Friedenstein 1966; Zuk 2001; Park 2006; Li, 2010; Joerger-Messerli, 2016). Estudos vêm demonstrando a importância de se estabelecer a melhor fonte tecidual visando a melhor eficácia terapêutica no tratamento de diferentes tipos de doenças uma vez que as CPAMs obtidas a partir de tecidos distintos, podem apresentar diferenças de concentração, taxa de proliferação, potencial de diferenciação e liberação de fatores parácrinos (Jin 2013; Bortolotti 2015; Jeon 2016).
CPAMs OBTIDAS A PARTIR DO SANGUE E CORDÃO UMBILICAL NO TRATAMENTO DA DIABETE
A utilização do cordão umbilical, como fonte de CPAMs, tem como vantagem ser um material descartável, não necessitar de uma metodologia invasiva, evitar riscos cirúrgicos, não envolver questões éticas e ser a única fonte celular, juntamente com o sangue do cordão umbilical, que contem CPAMs que apresente propriedades pré e pós-natais (Kadner, 2002; Can, 2007). O procedimento utilizado para o isolamento das CPAMs pode variar desde a secção de todo fragmento até a separação dos vasos e pequenos fragmentos para posterior processamento (Sarugaser, 2005; Lu, 2006). Sendo uma substancia gelatinosa, constituída basicamente por glicosaminoglicanos, especialmente ácido hialurônico e sulfato de condroitina, além de componentes celulares de origem mesenquimal como fibroblastos, células musculares e CPAMs, denominada de Geleia de Wharton, é responsável por exercer a função protetora dos vasos sanguíneos (duas artérias e um vaso umbilical) e prover a flexibilidade do cordão (Bongso, 2013). Em contraste com a maioria dos tecidos que constituem o organismo, a Geleia de Wharton não contem capilares (Benirschke, 2006).
De forma equivalente a do cordão umbilical, as CPAMs oriundas do sangue do cordão umbilical também têm como vantagens ser um material descartável, não necessitar de procedimentos invasivos, evitar riscos cirúrgicos, não envolver questões éticas e ser a única fonte junto com o cordão umbilical a conter CPAMs com propriedades pré e pós-natais (El-Demerdash 2015). O sangue do cordão umbilical é obtido no momento do parto, logo após a secção do cordão umbilical com o recém-nascido, podendo o procedimento ser efetuado tanto pré como pós-dequitação (com a placenta ainda dentro ou fora do útero). A metodologia pode ser realizada por meio de um sistema fechado, por meio da utilização de bolsas de coleta, ou sistema aberto, no qual utiliza-se seringa e agulha (Seo 2009). Após sua obtenção, as CPAMs podem ser expandidas, armazenadas ou aplicadas imediatamente no indivíduo (Pittenger 1999, Varma 2007). A grande desvantagem deste procedimento é a impossibilidade de coletas adicionais caso ocorra problemas relacionados a contaminação do material, no momento da coleta, ou a impossibilidade de ser isolar as CPAMs por meio do processamento.
Estudo comparativo entre ambas as fontes, visando o tratamento da DM por meio da utilização das CPAMs, demonstrou que as linhagens estabelecidas foram capazes, in vitro, de se diferenciarem em células de insulina, embora as CPAMs oriundas da Gelatina de Wharton tenham apresentado uma população celular mais homogênea. Após serem infundidas em ratos diabéticos, por meio da via caudal, os níveis de glicose foram monitorados. Os resultados demonstraram que o controle da hiperglicemia ocorreu de forma mais efetiva nos ratos submetidos a infusão de CPAMs oriundas da Gelatina de Wharton, sugerindo ser esta um fonte de maior potencial para o tratamento da DM (El-Demerdash 2015).
A DM é a principal causa da doença renal, em seu estágio terminal, ao redor do mundo. Estudos realizados em ratos diabéticos demonstraram que a infusão das CPAMs derivadas de sangue do cordão umbilical (CPAMs-SCU) ocasionam, em decorrência de sua ação parácrina, uma significativa redução dos índices de proteinúria, fibronectina renal, actina-α do músculo liso e da E-caderina, sem que ocorra uma alteração significativa nos níveis da glicose sanguínea. Os dados comprovaram que as CPAMs-SCU infundidas atuaram de forma a atenuar progressão da doença renal decorrente da DM (Park 2012a e 2012b).
A neuropatia periférica (NP), uma lesão nervosa que afeta dedos, mãos, braços, pernas e pés, é relativamente comum em pacientes diabéticos sendo, neuropatia femoral – neuropatia do nervo femoral (NF) – pertencente ao grupo das NP (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases – NIDDK). Ratos acometidos por NF foram submetidos a infusões de CPAMs derivadas do cordão umbilical (CPAMs-CU) via artéria femoral sendo analisados os índices de NGF por meio do teste de ELISA, expressão de NF-200 por imunohistoquímica, diâmetro e circunferência do NF assim como a razão entre as fibras capilares e musculares do gastrocnêmio por meio de microscopia óptica e as degenerações neuronais, desmineralizações, atrofia axonal e disposição frouxa de fibras nervosas, observadas por meio de microscopia eletrônica. Os resultados demonstraram que os ratos infundidos com CPAMs-CU apresentaram uma elevação nas taxas de NGF e NF-200, melhora na circunferência do NF e aumento no número de capilares em gastrocnêmicos. A análise funcional realizada por meio de Eletroneuromiografia (ENMG) demonstrou uma melhora significativa no processo de condução no NF dos animais tratados com CPAMs-CU, sugerindo uma reversão parcial do estado de degeneração neuronal e funcional no NF o que pode resultar na prevenção ou mesmo a cura do processo de ulceração no pé (Xia, 2015).
A retinopatia diabética se caracteriza pelo estreitamento ou mesmo bloqueio dos vasos sanguíneos além do enfraquecimento de suas paredes, resultando nos micro-aneurismas que quando rompidos, dão origem a hemorragias e infiltrações de tecido adiposo na retina, podendo levar a perda parcial ou mesmo total da visão. A infusão de CPAMs provenientes do cordão umbilical em ratos resultou na atenuação a disfunção vascular retiniana e significativa elevação tanto do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (FBDC) como do Thy-1, reduzidos em função do quadro diabético. Os resultados demonstraram que os animais tratados com as CPAMs, provenientes do cordão umbilical, apresentam uma elevação do efeito neuroprotetor por meio do aumento do fluxo sanguíneo e consequente redução da progressão da retinopatia diabética. Estes dados sugerem ser a terapia como células-tronco uma possível abordagem terapêutica para o quadro de neurodegeneração decorrente da retinopatia diabética (Zhang 2017).
A dificuldade no processo de cicatrização das feridas decorrentes da DM tende a resultar em complicações como facilidade em adquirir infecções e amputação de membros. Os principais fatores relacionados são a desordem no processo de angiogênese e perda da função dos microvasos (Martin 2003; Schramm 2006). Pesquisas recentes, realizadas em camundongos, vêm demonstrando que as CPAMs otimizam o processo de cicatrização por meio dos processos de diferenciação, angiogênese e melhora do processo metabólico da glicose, o que sugere o seu elevado potencial clínico (Wu 2007; Gao 2014).
CPAMs OBTIDAS A PARTIR DO TECIDO ADIPOSO NO TRATAMENTO DA DIABETE
O tecido adiposo é constituído basicamente por adipócitos maduros, células endoteliais, células do músculo liso, fibroblastos, células sanguíneas, periquitos e CPAMs. Estudos vêm demonstrando que a concentração das CPAMs presentes no tecido adiposo é bem superior a existente nas demais fontes teciduais. Este tipo celular encontra-se preferencialmente associado a uma densa rede de capilares que revestem o tecido adiposo (Varma 2005; Riordan 2009; Crisan 2008a e 2008b; Tallone 2011).
Sendo o procedimento de coleta simples, pode ser realizado no momento da castração ou mesmo por meio de uma pequena incisão na região igual, em pequenos animais, a partir da região glútea dorsal, em equinos, ou por meio de lipoaspiração ou mesmo uma pequena incisão, em humanos (Mahmoudifar 2015; Santos 2017). O fato de se poder obter uma grande concentração de CPAMs a partir de um pequeno fragmento de tecido adiposo, possibilita a realização de uma pequena incisão cirúrgica, o que tende a permitir a realização de uma anestesia local. Devido as características do procedimento é possível a realização de coletas adicionais de forma simples e rápida (Bortolotti, 2015).
Estudos realizados em camundongos demonstraram que CPAMs obtidas a partir do tecido adiposo (CPAMs-TA) se mostraram eficazes na redução dos níveis de glicose no sangue e aumento dos índices de tolerância à glicose. As análises identificaram efeitos protetores exercidos por parte das CPAMs-TA, sugerindo uma ação supressora do processo inflamatório, além de apresentarem uma melhor preservação das células β pancreáticas (Yaochite 2015; Cae 2015). Resultados referentes a ação das CPAMs-TA sobre os distúrbios metabólicos resultantes da DM apresentaram dados positivos. Ratos com um quadro de nefropatia diabética foram tratados sendo observado uma melhora tanto no quadro morfológico como uma redução da taxa de apoptose celular (Ni 2015). Em outro estudo, a aplicação terapêutica das CPAMs-TA atenuou significativamente os sintomas de distúrbios metabólicos comuns associados à diabetes, minimizando as alterações patológicas por meio da restauração das alterações bioquímicas, redução de danos resultantes do estresse oxidativo e suprimindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias nos tecidos renais de ratos diabéticos (Fang 2012). Estudo relacionado a lesões cardiovasculares realizados em ratos, quatro semanas após serem submetidos a infusões intravenosa das CPAMs-TA, confirmou a presença das mesmas no coração. A deterioração cardíaca foi evitada, tendo sido observado um aumento no número de capilares e redução acentuada da fibrose, inflamação e deposição de colágenos (Ammar 2015). Dados referentes a utilização das CPAMs-TA no tratamento de retinopatia derivada da DM, demonstraram a constituição de um microambiente efetivamente protetor na retina de ratos diabéticos, não tendo sido observada neovascularização patológica. Desta forma, as ações exercidas pelas CPAMs-TA se aprestam como um fator que tende a evitar a retinopatia decorrente da DM (Ezquer 2016). Resultados de outro estudo demonstrou que as CPAMs-TA podem melhorar a integridade da barreira de sangue na retina por meio da diferenciação em células fotorreceptoras e da gliais na retina, além de reduzir os índices de glicose no sangue (Yang 2010). Estudo realizado em lesões na pele, resultantes da diabete, demonstrou que a administração intradérmica das CPAMs-TA ocasionam uma rápida redução da extensão da ferida tendo sido constatada, por meio de análise histológica, a reconstituição do tecido lesionado (Seo 2017). Estes resultados demonstram a eficácia terapêuticas das CPAMs-TA no tratamento de patologias resultantes do estado de DM.
CPAMs OBTIDAS A PARTIR DA MEDÚLA ÓSSEA NO TRATAMENTO DA DIABETE
Situada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos, a medula óssea é constituída por células reticulares (macrófagos, células adiposas, células precursoras de eritrócitos, granulócitos, monócitos, plaquetas e células-tronco) associadas a fibras reticulares que formam uma esponja transcorrida por inúmeros capilares. Constituída por duas populações de células-tronco: as células-tronco hematopoiéticas (CTH), responsáveis pela produção das células sanguíneas e as CPAMs responsáveis pela constituição do estroma medular de forma a garantir a homeostase do nicho celular e medula óssea, constituindo a base do sistema hematopoiético (Beerman 2017).
O procedimento de obtenção pode ser realizado no transcorrer da vida do indivíduo sendo as CPAMs, em humanos, obtidas a partir de punção realizada na crista ilíaca do paciente doador. Em cães e gatos, a punção pode ser realizada a partir do fêmur, úmero ou tíbia ao passo que em equinos, a coleta é realizada a partir do esterno (Pittenger 1999; Martin 2002; Frimberger 2006; Arnhold 2007; Santos 2017). Estudos envolvendo as CPAMs obtidas a partir da medula ósseas (CPAMs-MO) vêm demonstrando sua capacidade de reparar o tecido pancreático por meio de sua capacidade de restaurar o equilíbrio entre Th1/Th2, modificar o perfil de citocinas presentes no ambiente pancreático e do processo de diferenciação (Ezquer 2012; Kao 2015).
O progresso realizado na terapia com células-tronco oferece uma abordagem inovadora, apresentando um grande potencial para a reparação de órgãos e tecidos danificados. A aplicação de CPAMs-MO em animais acometidos pela nefropatia diabética resultou em uma inversão significativa dos níveis de insulina, glicose, heme-oxigenase-1e glucagon, além de exercer efeitos positivos sobre as funções renais. O tratamento recuperou a estrutura organizacional do rim e pâncreas, resultado demonstrado por meio de análise histopatológica, comprovando ser um tratamento eficaz em casos de nefropatia diabética (Hamza 2017). Animais submetidos a infusão de CPAMs-MO demonstraram a presença das células administradas no coração. Os dados comprovaram que as CPAMs-MO evitam a deterioração cardíaca por meio da elevação do número de capilares e redução da fibrose, deposição de colágeno e do processo inflamatório, além de reduzirem os níveis de glicemia (Monnerat-Cahli 2014). A plicação terapêutica das CPAMs-MO em diabete retiniana resultou na redução dos níveis de glicose retiniana, além de se diferenciarem em células da glia retiniana, que ficam envoltas nos capilares retinianos, ocasionando um melhora da função visual (Çerman 2016). A avaliação da eficácia e viabilidade terapêutica das CPAMs-MO no tratamento úlceras crônicas não cicatrizantes demonstrou uma aceleração do processo de cicatrização, além de uma melhora significativa dos parâmetros clínicos (Dash 2009). Os dados obtidos nos estudos demonstraram a eficácia terapêuticas das CPAMs-MO no tratamento de patologias resultantes da DM.
FUNCIONALIDADE DAS CPAMs
Embora a praticidade no processo de obtenção das CPAMs, a partir de diferentes fontes teciduais, seja um fator relevante, quando se avalia sua utilização terapêutica, a idade do organismo também vem se mostrando importante. Estudos têm demonstrado que a idade exerce influência em diversos fatores como homeostase, concentração, proliferação e diferenciação das CPAMs sendo determinante em seu processo de senescência (Charif 2017; Liu 2017).
Pesquisas comprovam que a concentração de CPAMs tende a decair consideravelmente durante o transcorrer da vida do organismo. Em crianças o número de CPAMs presentes na medula óssea é de 1 célula-tronco para cada 1/10.000 células mononucleares enquanto indivíduos com idade de 10, 30, 50 e 80 anos apresentam taxas de 1/100.000, 1/250.000, 1/400.000 e 1/2.000.000 respectivamente (Caplan 2009). Da mesma forma, fatores como potencial de diferenciação celular, taxa de proliferação e senescência são diretamente afetadas durante o transcorrer da vida do organismo, resultando em um declínio da atividade reparadora (Charif 2017; Liu 2017).
O armazenamento de CPAMs isoladas de indivíduos jovens se mostra extremamente relevante quando se vislumbra sua utilização terapêutica, seja ela autóloga ou alogênica. Estudos têm demonstrado que o processo de criopreservação não afeta a viabilidade terapêutica das CPAMs (Haack-Sorensen 2007; Zhu 2013; Yazdanpanah 2015). Desta forma, CPAMs obtidas a partir de ínvidos jovens, clínica e laboratorialmente saudáveis, podem ser armazenadas para posterior utilização terapêutica de forma segura e eficaz.
CONCLUSÕES
A utilização de CPAMs em medicina reparativa tem sido vista como uma grande promessa para a tratamento de organismos acometidos pela DM. Apesar das múltiplas barreiras à sua implementação clínica, as CPAMs vêm demostrado ser suficientemente eficazes para garantir um lugar no campo da medicina reparativa. À medida que cresce nossa compreensão acerca da biologia das CPAMs, a otimização das estratégias de identificação, isolamento e caracterização celular ocorrem de forma natural. A evolução de tais processos tendem a resultar na seleção da fonte tecidual, particularmente mais atraente, visando sua utilização terapêutica pontual para cada doença que acomete o organismo.
REFERÊNCIA
ABREU SC, WEISS DJ, ROCCO PRM. Extracellular vesicles derived from mesenchymal stromal cells: a therapeutic option in respiratory diseases? Stem Cell Research Therapy, v.7, p.53, 2016.
AMMAR HI, SEQUIERA GL, NASHED MB, AMMAR RI, GABR HM, ELSAYED HE, SAREEN N, RUB EA, ZICKRI MB, DHINGRA S. Comparison of adipose tissue- and bone marrow- derived mesenchymal stem cells for alleviating doxorubicin-induced cardiac dysfunction in diabetic rats. Stem Cell Research Therapy, 6:148, 2015.
ARNHOLD SJ, GOLETZ I, KLEIN H, STUMPF G, BELUCHE LA, ROHDE C, ADDICKS K, LITZKE LF. Isolation and characterization of bone marrow- derived equine mesenchymal stem cells. American Journal Veterinary Research, v.68. n.10, p.1095-105, 2007.
BEERMAN I, LUIS TC, SINGBRANT S, LO CELSO C, MÉNDEZ-FERRER S. The evolving view of the hematopoietic stem cell niche. Experimental Hematology, pii: S0301-472X(17)30051-6, 2017.
BENIRSCHKE K., KAUFMANN P., BAERGEN R.N. Anatomy and pathology of the umbilical cord. Pathology of the Human Placenta, Eds., pp. 380–451, Springer, New York, NY, USA, 2006.
BONGSO A; FONG C Y. Phenotype and differentiation potential of stromal populations obtained from various zones of human umbilical cord: an overview. Stem Cell Reviews and Reports, vol. 9, no. 2, pp. 226–240, 2013.
BORTOLOTTI F, UKOVICH L, RAZBAN V, MARTINELLI V, RUOZI G, PELOS B, ET. AL. In vivo therapeutic potential of mesenchymal stromal cells depends on the source and the isolation procedure. Stem Cell Reports, v.4, n.3, p.332-9, 2015.
CAN A, KARAHUSEYINOGLU S Human umbilical cord stroma with regard to the source of fetus-derived stem cells. Stem Cells. v.25, n.11, p.2886-95, 2007.
CAO M, PAN Q, DONG H, YUAN X, LI Y, SUN Z, DONG X, WANG H. Adipose-derived mesenchymal stem cells improve glucose homeostasis in high-fat diet-induced obese mice. Stem Cell Research Therapy, v.6, n.208, 2015.
CAPLAN AI.Why are MSCs therapeutic? New data: new insight. Journal of Pathology, n.217, v.2, p.318-24, 2009.
ÇERMAN E, AKKOÇ T, ERASLAN M, ŞAHIN Ö, ÖZKARA S, VARDAR AKER F,ET. AL. Retinal Electrophysiological Effects of Intravitreal Bone Marrow Derived Mesenchymal Stem Cells in Streptozotocin Induced Diabetic Rats. PLoS One. v.11, n.6 :e0156495, 2016.
CHARIF N, LI YY, TARGA L, ZHANG L, YE JS, LI YP, STOLTZ JF, HAN HZ, DE ISLA N. Aging of bone marrow mesenchymal stromal/stem cells: Implications on autologous regenerative medicine. Biomed Mater Eng, n.28, S.1, p.57-63, 2017.
CHENG SK, PARK EY, PEHAR A, ROONEY AC, GALLICANO GI. Current progress of human trials using stem cell therapy as a treatment for diabetes mellitus. American Journal Stem Cells, v.5, n.3, p.74-86, 2016.
CRISAN M., YAP S, CASTEILLA L, CHEN CW, CORSELLI M, PARK TS, et. AL. A perivascular origin for mesenchymal stem cells in multiple human organs. Cell Stem Cell, 11;3(3):301-13, 2008a.
CRISAN M., DEASY B, GAVINA M, ZHENG B, HUARD J, LAZZARI L, PÉAULT B. Purification and long-term culture of multipotent progenitor cells affiliated with the walls of human blood vessels: myoendothelial cells and pericytes. Methods Cell Biology, v.86, p.295-309, 2008b.
CRISAN M, CHEN CW, CORSELLI M, ANDRIOLO G, LAZZARI L, PÉAULT B. Perivascular multipotent progenitor cells in human organs. Ann N Y Acad Sci. v.1176, p.118-23, 2009.
CRUZ FF, WEISS DJ, ROCCO PRM. Prospects and progress in cell therapy for acute respiratory distress syndrome. Expert Opinion on Biological Therapy, v.16, n.11, p.1353–60, 2016.
DASH NR, DASH SN, ROUTRAY P, MOHAPATRA S, MOHAPATRA PC. Targeting nonhealing ulcers of lower extremity in human through autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Rejuvenation Research. v.12, n.5, p.359-66, 2009.
EL-DEMERDASH RF, HAMMAD LN, KAMAL MM, EL MESALLAMY HO. A comparison of Wharton’s jelly and cord blood as a source of mesenchymal stem cells for diabetes cell therapy. Regenerative Medicine, v.10, n.7, p.841-55, 2015.
EZQUER F, EZQUER M, CONTADOR D, RICCA M, SIMON V, CONGET P. The antidiabetic effect of mesenchymal stem cells is unrelated to their transdifferentiation potential but to their capability to restore Th1/Th2 balance and to modify the pancreatic microenvironment. Stem Cells, v.30, p.1664–1674, 2012.
EZQUER M, URZUA CA, MONTECINO S, LEAL K, CONGET P, EZQUER F. Intravitreal administration of multipotent mesenchymal stromal cells triggers a cytoprotective microenvironment in the retina of diabetic mice. Stem Cell Research Therapy. v.7, n.42, 2016.
FANG Y, TIAN X, BAI S, FAN J, HOU W, TONG H, LI D. Autologous transplantation of adipose-derived mesenchymal stem cells ameliorates streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats by inhibiting oxidative stress, pro-inflammatory cytokines and the p38 MAPK signaling pathway. International Journal Molecular Medicine, v.30, n.1, p.85-92, 2012.
FERRARO F., C. L. CELSO, D. SCADDEN. Adult stem cels and their niches,” in The Cell Biology of Stem Cells, E. Meshorer and K. Plath, Eds., vol. 695 of Advances in Experimental Medicine and Biology, pp. 155–168, 2010.
FRIEDENSTEIN A.J., PIATETZKY-SHAPIRO I.I., PETRAKOVA K.V. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. Joural of Embryology Experimental Morphology, v.16, n.3, p.381-90, 1966.
FRIMBERGER AE, MOORE AS, RASSNICK KM, COTTER SM, O’SULLIVAN JL, QUESENBERRY PJ. A combination chemotherapy protocol with dose intensification and autologous bone marrow transplant (VELCAP-HDC) for canine lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, v.20, n.2, p.355–64, 2006.
FRYER BH, REZANIA A, ZIMMERMAN MC. Generating beta-cells in vitro: progress towards a Holy Grail. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, v.20, p.112-117, 2013.
GAO D, GU C, WU Y, XIE J, YAO B, LI J, FENG C, WANG J, WU X, HUANG S, FU X. Mesenchymal stromal cells enhance wound healing by ameliorating impaired metabolism in diabetic mice. Cytotherapy, v.16, p.1467-1475, 2014.
HAACK-SORENSEN M, BINDSLEV L, MORTENSEN S, FRIIS T, KASTRUP J. The influence of freezing and storage on the characteristics and functions of human mesenchymal stromal cells isolated for clinical use. Cytotherapy, n.9, v.4, p.328-37, 2007.
HAMZA AH, AL-BISHRI WM, DAMIATI LA, AHMED HH. Mesenchymal stem cells: a future experimental exploration for recession of diabetic nephropathy. Renal Failure. v.39, n.1, p.67-76, 2017.
HIRSHBERG B. Lessons learned from the international trial of the edmonton protocol for islet transplantation. Current Diabetes Report, v.7, n.4, p.301–3, 2007.
ITO K., SUDA T. Metabolic requirements for the maintenance of self-renewing stem cells. Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 15, no. 4, pp. 243–256, 2014.
JEON YJ, KIM J, CHO JH, CHUNG HM, CHAE JI. Comparative Analysis of Human Mesenchymal Stem Cells Derived From Bone Marrow, Placenta, and Adipose Tissue as Sources of Cell Therapy. Journal Cell Biochemistry. v.117, n.5, p.1112-25, 2016
JIN HJ, BAE YK, KIM M, KWON SJ, JEON HB, CHOI SJ, ET. AL. Comparative analysis of human mesenchymal stem cells from bone marrow, adipose tissue, and umbilical cord blood as sources of cell therapy. International Journal of Molecular Science. v.14, n.9, p.17986-8001, 2013.
JOERGER-MESSERLI MS, MARX C, OPPLIGER B, MUELLER M, SURBEK DV, SCHOEBERLEIN A. Mesenchymal Stem Cells from Wharton’s Jelly and Amniotic Fluid. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. v.31, p.30-44, 2016.
KADNER A, HOERSTRUP SP, TRACY J, BREYMANN C, MAURUS CF, MELNITCHOUK S,ET. AL. Human umbilical cord cells: a new cell source for cardiovascular tissue engineering. Ann Thorac Surg. v. 74, n.4, S1422-8, 2002.
KAO SY, SHYU JF, WANG HS, LIN CH, SU CH, CHEN TH, WENG ZC, TSAI PJ. Comparisons of Differentiation Potential in Human Mesenchymal Stem Cells from Wharton’s Jelly, Bone Marrow, and Pancreatic Tissues. Stem Cells International, 306158, 2015.
KHAMAISI M, BALANSON SE. Stem Cells for Diabetes Complications: A Future Potential Cure. Rambam Maimonides Medicine Journal, v.8, n.1, e0008, 2017
KING H, AUBERT RE, HERMAN WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care, v.21, p.1414–1431, 1998.
LI HY, CHEN YJ, CHEN SJ, KAO CL, TSENG LM, LO WL, ET. AL. Induction of insulin producing cells derived from endometrial mesenchymal stem-like cells. J Pharmacol Exp Ther. v.335, n.3, p.817-29, 2010.
LILLY MA, DAVIS MF, FABIE JE, TERHUNE EB, GALLICANO GI. Current stem cell based therapies in diabetes. American Journal of Stem Cells, v.5, n.3, p.87-98, 2016.
LIU M, LEI H, DONG P, FU X, YANG Z, YANG Y, MA J, LIU X, CAO Y, XIAO R. Adipose-derived mesenchymal stem cells from the elderly exhibit decreased migration and differentiation abilities with senescent properties. Cell Transplant. 2017 Apr 26.
LU LL, LIU YJ, YANG SG, ZHAO QJ, WANG X, GONG W, ET. AL. Isolation and characterization of human umbilical cord mesenchymal stem cells with hematopoiesis-supportive function and other potentials. Haematologica. v.91, n.8, p.1017-26, 2006.
MAHMOUDIFAR N, DORAN PM. Mesenchymal Stem Cells Derived from Human Adipose Tissue. Methods in Molecular Biology, v.1340, p.53-64, 2015.
MARTIN A, KOMADA MR, SANE DC. Abnormal angiogenesis in diabetes mellitus. Medical Research Review, v.23, p.117-145, 2003.
MARTIN D.R., COX NR, HATHCOCK TL, NIEMEYER GP, BAKER HJ. Isolation and characterization of multipotential mesenchymal stem cells from feline bone marrow. Experimental Hematology, 30(8):879-86, August 2002.
MCCALL M, SHAPIRO AM. Update on islet transplantation. Cold Spring Harb Perspective Medicine, v.2, n.7 :a007823, 2012.
MEIER JJ, BONADONNA RC. Role of reduced β-cell mass versus impaired β-cell function in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care, v.36, Suppl 2:S113–19, 2013.
MONNERAT-CAHLI G, TRENTIN-SONODA M, GUERRA B, MANSO G, FERREIRA AC, SILVA DL, ET. AL. Bone marrow mesenchymal stromal cells rescue cardiac function in streptozotocin-induced diabetic rats. International Journal of Cardiology, v.171, n.2, p.199-208, 2014.
MURRAY IR, WEST CC, HARDY WR, JAMES AW, PARK TS, NGUYEN A, ET.AL. Natural history of mesenchymal stem cells, from vessel walls to culture vessels. Cell Mol Life Sci. v.71, n.8, p.1353-74, 2014.
NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH. STEM CELL INFORMATION. Chapter 7: Stem Cells and Diabetes. < https://stemcells.nih.gov/info/2001report/chapter7.htm > acessado em: 28/03/2017
NI W, FANG Y, XIE L, LIU X, SHAN W, ZENG R, LIU J, LIU X. Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Transplantation Alleviates Renal Injury in Streptozotocin-Induced Diabetic Nephropathy. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry, v.63, n.11, p.842-53, 2015.
NYENWE EA, JERKINS TW, UMPIERREZ GE, KITABCHI AE. Management of type 2 diabetes: evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes. Metabolism, v.60, p.1–23, 2011
PAGLIUCA FW, MILLMAN JR, GURTLER M, SEGEL M, VAN DERVORT A, RYU JH, ET. AL. Generation of functional human pancreatic beta cells in vitro. Cell, v.159, p.428-439, 2014.
PAREKKADAN B., MILWID JM. Mesenchymal stem cells as therapeutics. Annual Review of Biomedical Engineering, vol. 12, pp. 87–117, 2010.
PARK KS, LEE YS, KANG KS. In vitro neuronal and osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells from human umbilical cord blood. Journal of Veterinary Science. v.7, n.4, p.343-8, 2006.
PARK JH, PARK J, HWANG SH, HAN H, HA H. Delayed treatment with human umbilical cord blood-derived stem cells attenuates diabetic renal injury. Transplantion Proceedings. v.44, n.4, p.1123-6, 2012a.
PARK JH, HWANG I, HWANG SH, HAN H, HA H. Human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells prevent diabetic renal injury through paracrine action. Diabetes Research Clinical Practice. v.98, n.3, p.465-73, 2012b.
See comment in PubMed CommoPITTENGER M.F., MACKAY AM, BECK SC, JAISWAL RK, DOUGLAS R, MOSCA JD, ET. AL. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science, v.284, p.143–7, 1999.
RIORDAN NH, ICHIM TE, MIN WP, WANG H, SOLANO F, LARA F, ET. AL. Non-expanded adipose stromal vascular fraction cell therapy for multiple sclerosis. Journal of Translational Medicine, v.7, n.29, 2009.
SANTOS, EJC. Análise da Aplicação Terapêutica das Células Tronco na Medicina Veterinária. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 2, Vol. 1. pp 269 295, Abril de 2017.
SARUGASER R, LICKORISH D, BAKSH D, HOSSEINI MM, DAVIES JE. Human umbilical cord perivascular (HUCPV) cells: a source of mesenchymal progenitors. Stem Cells. v.23, n.2, p.220-9, 2005.
SCHRAMM JC, DINH T, VEVES A. Microvascular changes in the diabetic foot. The International Journal of Lower Extremity Wounds , v,5, p.149-159, 2006.
SCULLY T. Diabetes in numbers. Nature. v.485, n.7398:S2–3, 2012.
SEO MS, JEONG YH, PARK JR, PARK SB, RHO KH, KIM HS, ET. AL. Isolation and characterization of canine umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells. Journal of Veterinary Science, v.10, n.3, p.181-7, 2009.
SEO E, LIM JS, JUN JB, CHOI W, HONG IS, JUN HS. Exendin-4 in combination with adipose-derived stem cells promotes angiogenesis and improves diabetic wound healing. Journal of Translational Medicine, v.15, n.1:35, 2017.
SHAPIRO AM, RICORDI C, HERING BJ, AUCHINCLOSS H, LINDBLAD R, ROBERTSON RP, ET. AL. International trial of the Edmonton protocol for islet transplantation. N Engl J Med. v.355, n.13, p.1318–30, 2006.
SHIN L., PETERSON D. A. Human mesenchymal stem cell grafts enhance normal and impaired wound healing by recruiting existing endogenous tissue stem/progenitor cells. Stem Cells Translational Medicine, vol. 2, no. 1, pp. 33–42, 2013.
SPEES JL, LEE RH, GREGORY CA. Mechanisms of mesenchymal stem/stromal cell function. Stem Cell Research Therapy, v.7:125, 2016.
TALLONE T, REALINI C, BÖHMLER A, KORNFELD C, VASSALLI G, MOCCETTI T, BARDELLI S, SOLDATI G. Adult human adipose tissue contains several types of multipotent cells. Journal of cardiovascular translational research, v.4, n.2, p.200-10, 2011.
VARMA MJO, BREULS RG, SCHOUTEN TE, JURGENS WJ, BONTKES HJ, SCHUURHUIS GJ et. al. Phenotypical and functional characterization of freshly isolated adipose tissue-derived stem cells. Stem Cells Development, v.16, n.1, p.91-104, 2007
WU Y, CHEN L, SCOT PG, TREDGET EE. Mesenchymal stem cells enhance wound healing through differentiation and angiogenesis. Stem Cells, v.25, p.2648-2659, 2007.
XIA N, XU JM, ZHAO N, ZHAO QS, LI M, CHENG ZF. Human mesenchymal stem cells improve the neurodegeneration of femoral nerve in a diabetic foot ulceration rats. Neuroscience Letters. V.597, p.84-9, 2015.
YANG Z, LI K, YAN X, DONG F, ZHAO C. Amelioration of diabetic retinopathy by engrafted human adipose-derived mesenchymal stem cells in streptozotocin diabetic rats. Graefe’s archive for clinical and experimental ophthalmology. v.248, n.10, p.1415-22, 2010.
YAOCHITE JVU; CALIARI-OLIVEIRA C; SOUZA LEB; NETO LS; PALMA PVB; COVAS DT; ET. AL. Therapeutic efficacy and biodistribution of allogeneic mesenchymal stem cells delivered by intrasplenic and intrapancreatic routes in streptozotocin-induced diabetic mice. Stem Cell Research & Therapy, v.6, n.31, 2015.
YAZDANPANAH G, PAEINI-VAYGHAN G, ASADI S, NIKNEJAD H. The effects of cryopreservation on angiogenesis modulation activity of human amniotic membrane. Cryobiology, n.71, v.3, p.413-8, 2015.
ZHANG W, WANG Y, KONG J, DONG M, DUAN H, CHEN S Therapeutic efficacy of neural stem cells originating from umbilical cord-derived mesenchymalstem cells in diabetic retinopathy. Scientific Reports v.7, n.1:408, 2017.
ZIMMET P, ALBERTI KG, SHAW J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature, v.414, p.782–7, 2001.
ZHU X, YUAN F, LI H, ZHENG Y, XIAO Y, YAN F. Evaluation of canine bone marrow-derived mesenchymal stem cells after long-term cryopreservation. Zoology Science, n.30, v.12, p.1032-7, 2013.
ZUK PA, ZHU M, MIZUNO H, HUANG J, FUTRELL JW, KATZ AJ, BENHAIM P, LORENZ HP, HEDRICK MH. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies. Tissue Engineering, v.7, p.211–28, 2001
[1] Biocientista. Mestre, Doutor, Pós-Doutor
