ARTIGO ORIGINAL
RIBEIRO, Ana Luiza Novaes [1], MAUAD, Helena Chibani [2], SANTOS, Gabrielly Silva [3], MARIM, Juliana [4]
RIBEIRO, Ana Luiza Novaes. Et al. Uso crônico de lítio e hipercalcemia: um relato de caso. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano. 06, Ed. 10, Vol. 06, pp. 162-172. Outubro 2021. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/litio-e-hipercalcemia
RESUMO
O uso de carbonato de lítio no transtorno bipolar é descrito na literatura há mais de meio século. Efeitos dessa medicação em sistemas renais, cardiovasculares e tireoidianos são bem estabelecidos, porém com o passar do tempo, outras alterações foram observadas em seu uso crônico. Alterações da paratireóide e do metabolismo do cálcio começaram a se correlacionar com o uso de tal medicação, todavia, não foram propostos parâmetros para a monitorização deles. Em vista disso, o presente artigo tem como questão norteadora: a dosagem do paratormônio (PTH) e do cálcio sérico deveria fazer parte dos exames de rotina para quem faz uso do carbonato de lítio? Tendo o objetivo de trazer a discussão esse tema e incluir a solicitação de PTH e cálcio sérico na monitorização de rotina do paciente em uso crônico do carbonato de lítio. Para isto, foi realizado, inicialmente, uma breve revisão de literatura e o relato de um caso atendido no Hospital Dia Escola do Hospital Universitário São Francisco. No caso apresentado, a paciente fazia uso da medicação descrita há 35 anos e evoluiu com sintomas decorrentes de uma hipercalcemia, o que poderia ter sido evitado caso tais parâmetros fossem mais constantemente monitorados, como proposto nesse artigo.
Palavras-Chave: lítio, bipolar, cálcio, hipercalcemia, paratireoide.
1. INTRODUÇÃO
Os primeiros estudos sobre efetividade do lítio em pacientes com agitação psicótica aguda, subaguda e crônica foram publicados em 1949 por John Cade (CORDIOLI, 2011). Há mais de cinquenta anos, o lítio vem sendo utilizado para tratamento de manutenção bipolar, em episódios de mania, depressão, prevenção de suicídio e potencialização de antidepressivos em depressão unipolar (STAHL, 2014).
Conforme se avança o conhecimento sobre benefícios da medicação, aumenta-se o conhecimento sobre seus efeitos adversos, incluindo alguns que são menos estudados, como os efeitos sobre o metabolismo do cálcio e na paratireoide e, a partir disso, podemos traçar estratégias de prevenção da sua ocorrência. Através da apresentação de um caso de paciente com transtorno bipolar em uso crônico do carbonato de lítio no qual houve alteração do quadro levantando-se a possibilidade de relação da mesma com o uso da medicação e de sua discussão, esse artigo tem como questão norteadora: a dosagem do paratormônio (PTH) e do cálcio sérico deveria fazer parte dos exames de rotina para quem faz uso do carbonato de lítio? Tendo o objetivo de trazer a discussão esse tema e incluir a solicitação de PTH e cálcio sérico na monitorização de rotina do paciente em uso crônico do carbonato de lítio
2. METODOLOGIA
O presente trabalho trata-se de um relato de caso de um paciente tratado no Hospital Dia Escola da Universidade São Francisco, o qual foi descrito através de anamnese psiquiátrica habitual, que é composta por identificação do paciente, entrevista com paciente e familiar, história da moléstia atual, antecedentes pessoais, histórico familiar, exame físico geral e exames complementares (laboratoriais e de imagem). Identificada a condição psiquiátrica tendo em vista sua relevância, o relato foi sucedido por uma revisão bibliográfica acerca do tema para melhor elucidação, assim não sendo utilizado teste de hipótese.
3. RELATO DO CASO
Paciente, 62 anos, sexo feminino, procedente de Bragança Paulista, dona de casa, encaminhada por seu psiquiatra devido à alteração de comportamento há um mês, com transtorno bipolar em uso de lítio 600mg/dia há 35 anos. Histórico de episódios de mania há cada 5 anos com internações e boa resposta ao lítio. Estável nos últimos 4 anos. Encaminhada em uso de lítio 300 mg de 8 em 8 horas, olanzapina 10 mg a noite, clorpromazina 50 mg a noite e zolpidem 10 mg a noite. Episódio atual iniciou com irritabilidade, insônia, inquietação, fala acelerada com arborização do pensamento e frouxidão de associações. Passou em consulta sendo optado por internação em Hospital-Dia, suspensão do zolpidem, aumento da clorpromazina para 100 mg e introdução do clonazepam 2 mg a noite.
No terceiro dia, evoluiu com redução da atenção, fraqueza muscular, tremores em membros superiores, redução da ingesta alimentar e hídrica, obnubilação, lentificação psicomotora e confusão mental, em regular estado geral, levemente descorada e desidratada, sem demais alterações ao exame físico. Aventada hipótese de delirium por intoxicação por lítio. Foram suspensas todas medicações e paciente foi encaminhada ao PS.
Realizados exames laboratoriais com alteração de: cálcio (11,2 mg/dL), PTH (90,9 pg/Ml), PCR (37,8), hemograma com leucócito de 10800/mm3 e urina I com 176000 leucócitos/mL e bactérias 3+. Sem alteração de: sódio, potássio, magnésio, ureia, creatinina, hemoglobina, hematócrito, plaquetas, TSH, T4l e litemia. Paciente foi tratada com antibioticoterapia devido a infecção do trato urinário e realizado hidratação e diurético de alça para correção de hipercalcemia.
Paciente evoluiu com melhora do quadro confusional agudo.
4. DISCUSSÃO
O lítio é membro do grupo 1A dos metais alcalinos (CORDIOLI, 2011) e não tem o seu mecanismo de ação elucidado (STAHL, 2014). Sabe-se que tem ações em diversos níveis da cascata de eventos que ocorrem na transmissão de sinais neuronais (CORDIOLI, 2011). Interfere no metabolismo do inositol trifosfato, 2º mensageiro responsável pela liberação do cálcio dos seus depósitos intracelulares, inibindo enzimas que permitem sua reciclagem, aumentando formação na rota complementar (do diacilglicerol) que atua em um sítio da fosfoquinase C (PKC), que vai fosforilar diversas proteínas (STAHL, 2014). Com seu uso crônico, ocorreria down regulation da PKC, levando a alterações na transcrição gênica. Atuaria também como íon de substituição pela similaridade com sódio, potássio, cálcio e magnésio, acabando por aumentar nível de serotonina, diminuir o de noradrenalina e alterar o de dopamina, GABA e acetilcolina, e levaria à redução na neurotransmissão noradrenérgica pela inibição da enzima adenilciclase e inositol-1-fosfatase (CORDIOLI, 2011).
Antes de iniciar o tratamento, é necessário exame clínico e laboratorial incluindo: creatinina sérica, ureia, sódio, potássio, T4 livre, TSH, hemograma, eletrocardiograma e teste de gravidez. Este protocolo laboratorial se dá porque o fármaco tem excreção majoritariamente renal, sendo sua meia vida de 18 a 24 horas, podendo aumentar quando a taxa de filtração glomerular (TFG) é reduzida. Pode-se iniciar com 300 mg 2 vezes ao dia e escalonar conforme concentrações séricas da litemia, podendo chegar a 900 a 2100 mg/dia. Litemia deve ser verificada 5 dias após ter-se chegado à dose mínima pretendida, devendo se manter entre 0,8 e 1,2 mEq/L na fase de mania e entre 0,6 e 0,8 na manutenção ou como potencializador de antidepressivo. Tem contraindicação absoluta em insuficiência renal grave, bradicardias, arritmias ventriculares graves e insuficiência cardíaca congestiva, e relativas em hipotireoidismo e gestação (CORDIOLI, 2011).
A intoxicação por lítio associa-se à ingestão de doses excessivas, diminuição da excreção renal, desidratação e sensibilidade individual. Manifesta-se precocemente com disartria, ataxia e tremor grosseiro. Nesse caso, deve ser suspenso, aumentando ingesta hídrica. Avaliação clínica e laboratorial devem ser realizadas com urgência (CORDIOLI, 2011).
A utilização sistêmica do cálcio é bastante elucidada, sendo base para contração da musculatura e agindo na transmissão dos impulsos nervosos. Importante ressaltar seu papel na forma iônica: seu aumento circulante é responsável por uma depressão do SNC, enquanto a redução resulta em hiperexcitabilidade. Portanto, hipercalcemia deprime o sistema nervoso central lentificando suas atividades reflexas, reduz intervalo QT, reduz apetite e contratilidade do TGI. Os sintomas se iniciam quando o cálcio excede o valor de 12 mg/dL, intensificando-se conforme seu aumento (GUYTON, 2006).
Seu metabolismo se dá em etapas a partir da absorção através da dieta, com ajuda do cotransportador vitamina D nas porções intestinais. Sua excreção ocorre 90% nas fezes e 10% na urina. Nos rins, a porção de cálcio combinada com ânions ou ionizado é filtrada pelos glomérulos – 90% são reabsorvidos nos túbulos proximais, alças de Henle e túbulos distais iniciais. Nos túbulos distais finais e nos ductos coletores iniciais, a absorção depende da concentração do cálcio iônico sérico: caso esteja baixa, aumenta a reabsorção e, caso contrário, a diminui, tendo influência do paratormônio (GUYTON, 2006).
A vitamina D sofre transformações nos rins, na presença do PTH, para tornar-se ativa (1,25-diidroxicolecalciferol), que atua promovendo aumento da absorção do cálcio, aumentando formação de proteína ligante de cálcio nas células epiteliais intestinais. Esse efeito se prolonga por semanas, mesmo se removido o 1,25-diidroxicolecalciferol (GUYTON, 2006).
O metabolismo ósseo é modulado entre vitamina D, PTH e cálcio plasmático. O PTH é regulado pela concentração de cálcio iônico: quando elevado, aumenta a absorção de cálcio e fosfato a partir do osso, reduzindo a excreção renal de cálcio e aumentando a de fosfato, gerando hipercalcemia e o inverso é verdadeiro gerando uma hipocalcemia. Após alguns meses do aumento do PTH, pode gerar um enfraquecimento ósseo. Nos rins ocorre aumento de reabsorção tubular renal do cálcio, magnésio e hidrogênio, e redução do sódio, potássio e aminoácidos, com perda de fosfato pelos túbulos proximais. (GUYTON, 2006).
Foi publicado estudo mostrando a correlação entre uso prolongado de lítio e efeitos adversos nos sistemas renal e endocrinológico, que é pouco estudada. Há alguns estudos a respeito, porém poucos deles conseguiram estabelecer o real risco e a incidência desses eventos devido à sua cronicidade e ao curto prazo dos estudos. Foi realizado estudo de coorte retrospectivo no Oxford University Hospitals National Health Service Trust comparando a creatinina, TSH, cálcio e hemoglobina glicada entre pacientes que usavam o lítio com controles, considerando idade, sexo, diabetes e outras comorbidades, entre 1982 e 2014. Quanto ao cálcio, concluiu-se que há correlação entre uso crônico de lítio e aumento do cálcio sérico total, sem aumento do cálcio ajustado. Mulheres acima de 60 anos também se apresentam como um fator de risco para hipercalcemia (SHINE, 2015).
Resultados de uma metanálise prévia mostraram aumento de 10% no risco de desenvolver hiperparatireoidismo primário e hipercalcemia (MCKNIGHT, 2012).
Outro estudo encontrou uma prevalência de 8,6% para hiperparatireoidismo e 24,1% para hipercalcemia (ALBERT, 2013).
O lítio tem suas vantagens estabelecidas no tratamento a curto e longo prazo em pacientes com transtorno bipolar, todavia pouco se sabe dos seus efeitos adversos no uso crônico. Os estudos disponíveis são escassos e a maioria é de curto prazo ou com pequena amostra, porém é unanimidade entre eles, como os estudos de Howard (2019); Jayarajah (2018); Oliveira (2014); Naramala (2019); Adrian (2017); Twigt (2013) e os já mencionados anteriormente, que o uso crônico de lítio aumenta chance de precipitar hipercalcemia, o que é ilustrado pelo caso.
Muito se fala em monitorização da função renal e tireoideana antes e durante o uso do carbonato de lítio, porém mesmo nos manuais terapêuticos de maior confiabilidade como Cordioli (2011) e Stahl (2014), pouco se fala em vigilância da função paratireoidea e do cálcio sérico, o que pode implicar tanto em alterações agudas como crônicas. O ideal é que estes pacientes tenham uma monitorização mais regular: antes do início da terapia, deve-se estabelecer os riscos individuais do paciente, bem como a adição do PTH e do cálcio sérico nos exames de rotina. Após a introdução da medicação, sugere-se a solicitação dos exames com um intervalo mínimo de quatro meses e mais frequentemente caso haja algum resultado anormal, histórico familiar ou pessoal de doença endocrinológica. Caso haja novo episódio agudo ou constatação de efeito adverso, todos os exames devem ser solicitados (SHINE, 2015).
5. CONCLUSÃO
Diante do caso exposto é preciso atentar-se para os vieses de que a paciente apresenta fator de risco de hipercalcemia por ser mulher acima de 60 anos e não possuía exames anteriores para realização de comparação. Sendo assim, é importante ressaltar que uma monitorização mais criteriosa poderia ter sido suficiente para prevenção do evento em questão, resultando em melhor manejo da paciente, pois, apesar do aumento do índice de cálcio não ter sido expressivo, sabe-se que quaisquer variações desse íon podem precipitar sintomas neurológicos e quadro de delirium. Dessa forma, fica ilustrado o quanto uma monitorização precária de níveis de cálcio e paratormônio durante um tratamento crônico com lítio pode impactar na qualidade de vida do paciente. Em vista disso, fica proposta a monitorização regular de tais parâmetros, conforme apresentado na discussão do presente artigo.
REFERÊNCIAS
ADRIAN D. Meehan; UDUMYAN Ruzuman; Mathias Kardell; Mikael Landén. Lithium-Associated Hypercalcemia: pathophysiology, Prevalence, Management. World Journal of Surgery , [S. l.], 19 dez. 2017. 42(2), p. 415-424.
ALBERT, Umberto; DE CORI, David; AGUGLIA, Andrea; BARBARO, Francesca; LANFRANCO, Fabio; BOGETTO , Filippo. Lithium-associated hyperparathyroidism and hypercalcaemia: a case-control cross-sectional study. The Journal of Affective Disorders, [s. l.], v. 151(2), p. 786-790, 2013. DOI 10.1016/j.jad.2013.06.046.
CORDIOLI, Aristides Volpato et al. Psicofármacos: Consulta rápida. In: CORDIOLI, Aristides Volpato et al. Psicofármacos: Consulta rápida. quarta. ed. Brasil: Artmed, 2011. cap. Medicamentos: informações básicas, p. 168 – 172. E-book.
GUYTON, Arthur C. et al. Tratado de fisiologia médica. In: GUYTON, Arthur C. et al. Tratado de fisiologia médica. décima primeira. ed. Brasil: [s. n.], 2006. cap. Capítulo 79: paratormônio, calcitonina, metabolismo de cálcio e fosfato, vitamina d, ossos e dentes, p. 978 – 990. E-book.
HOWARD, I. et al. Hypercalcemia and “primary” hyperparathyroidism during lithyum therapy. The american journal of psychiatry, [s. l.], p. 1-9, 1 jan. 2015. Disponível em: American psychiatric association publishing. Acesso em: 19 out. 2019.
JAYARAJAH, Umesh et al. Lithium-induced symptomatic hypercalcemia and hyperparathyroidism in a patient with bipolar affective disorder: A case report and review of literature. Indian journal of psychological medicine, [s. l.], p. 378-380, 16 jul. 2018.
MCKNIGHT, Rebecca F; ADIDA, Marc; BUDGE, Katie. Lithium toxicity profi le: a systematic review and meta-analysis. Lancet, [s. l.], ano 2012, ed. 379, p. 721–28, 20 jan. 2012.
NARAMALA, S. et al. Lithium-induced hyperparathyroidism and hypercalcemia. Cureus, [s. l.], 2 maio 2019. DOI 10.7759. Disponível em: PubMed. Acesso em: 19 out. 2019.
OLIVEIRA, Thiago Costa et al. Avaliação da função paratireoidiana e metabolismo mineral em pacientes psiquiátricos usuários de sais de lítio. Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia, [s. l.], 12 maio 2014.
STAHL, Stephen M. et al. Psicofarmacologia: Bases neurocientíficas e aplicações práticas. In: STAHL, Stephen M. et al. Psicofarmacologia: Bases neurocientíficas e aplicações práticas. quarta. ed. Brasil: Guanabara Koogan LTDA., 2014. cap. Capítulo 8: estabilizadores do humor, p. 523 – 525. E-book.
SHINE, Brian; MCKNIGHT, Rebecca F; LEAVER, Laurence; GEDDES, John R. Long-term eff ects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function: a retrospective analysis of laboratory data. Lancet, [s. l.], ano 2015, v. 386, p. 461-68, 21 maio 2015.
TWIGT, Bas A; HOUWELING, Bernard M; VALK, Gerlof D. Hypercalcemia in patients with bipolar disorder treated with lithium: a cross-sectional study. Int J Bipolar Disord, [s. l.], ano 2013, v. 12, ed. 4, p. 2-8, 16 set. 2013. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2983452/. Acesso em: 19 out. 2019.
ANEXO – Aprovação Do Comitê De Ética Em Pesquisa (CEP)
CAAE: 33444320.5.0000.5514
[1] Graduada Em Medicina. ORCID: 0000-0001-6517-6500
[2] Graduada Em Medicina. ORCID: 000-002-8749-5717
[3] Graduada Em Medicina. ORCID: 0000-0003-0181-6514
[4] Orientadora. Médica psiquiatra. ORCID: 000-002-3019-9335
Enviado: Setembro, 2021.
Aprovado: Outubro, 2021.
