Benefícios Clínicos do Tratamento com a Isotretinoína Oral para o Fotoenvelhecimento

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Benefícios Clínicos do Tratamento com a Isotretinoína Oral para o Fotoenvelhecimento
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ESPÓSITO, Mário Pinheiro Espósito [1]

FARIA, Mariana Bastos [2]

ESPÓSITO, Guilherme Soriano Pinheiro [3]

ESPÓSITO, Mário Pinheiro Espósito; et.al. Benefícios Clínicos do Tratamento com a Isotretinoína Oral para o Fotoenvelhecimento. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Edição 07. Ano 02, Vol. 01. pp 269-282, Outubro de 2017. ISSN:2448-0959

RESUMO

O presente estudo tem como objetivo levar ao entendimento a questão dos benefícios clínicos através do tratamento com a isotretinoína oral para o fotoenvelhecimento. Os retinóides tópicos são, amplamente, utilizados no tratamento do fotoenvelhecimento cutâneo, sendo sua eficácia bem estabelecida. Kligman e colaboradores, em 1986, compararam a tretinoína tópica, em uma concentração de 0,05%, com placebo em pacientes com fotoenvelhecimento moderado e concluíram que houve melhora da aparência clínica, além de reversão de danos estruturais na epiderme e derme da pele dos pacientes que usaram a tretinoína tópica. O uso sistêmico dos retinóides com o objetivo de reverter os danos cutâneos provocados pelo sol, tem recebido destaque especial nos últimos anos. A isotretinoína oral tem sido prescrita em baixas doses (10 a 20 mg) três vezes por semana, no tratamento do fotoenvelhecimento cutâneo, por alguns profissionais com resultados clínicos satisfatórios. Este estudo se caracteriza como uma pesquisa de caráter bibliográfico, que se buscou o levantamento em livros, artigos e revistas de relevante interesse para a pesquisa.

Palavras-chave: Benefícios, Isotretinoína Oral, Fotoenvelhecimento, Aparência Clínica, Pesquisa.

1. INTRODUÇÃO

Com o aumento da expectativa de vida, cresce, cada vez mais, a busca por tratamentos visando a manutenção da aparência estética e saúde do corpo em geral. A procura de tratamentos mais eficientes incentivou as pesquisas científicas na área da dermatologia e as especialidades se aprofundaram em temáticas as mais variadas.

Paralelamente, identificar a importância da medicina estética na atualidade, abordando um breve histórico dos valores estéticos ao longo da história da humanidade, e, do uso dos tratamentos tópicos na medicina estética. Justifica-se o presente artigo por ser um estudo médico estético no contexto científico da dermatologia; face aos problemas e soluções que norteiam os debates acerca da aplicabilidade do uso dos retinóides.

No que tange a medicina estética verificou-se um aumento considerável nos últimos anos principalmente nos países do Ocidente, onde, finalmente, foi conhecida a importância dos aspectos externos no campo das relações humanas. É importante lembrar que desde os tempos bíblicos, aprendia-se nas sociedades a desprezar a própria aparência, rejeitando aos cuidados estéticos, sob pena de ser vista como uma pessoa fútil. Assim, ao longo de 2.000 anos que esses preconceitos foram sendo superados (PARIENTI, 2001).

Na atualidade, a manutenção de uma capacidade física e intelectual conveniente, adjunta a um aspecto estético sedutor, é a condição para uma boa qualidade de vida. Desse modo, a medicina estética tem sido chamada a exercer um papel cada vez mais importante. Isso porque, “logo 25% da população nos países ocidentais terá mais de 65 anos. Isso irá gerar novos e sérios problemas, aos quais a medicina, no sentido mais amplo do termo, terá que fazer frente” (PARIENTI, 2001, p.10).

Wheater (1994) cita que “A pele é o maior órgão do corpo, constituindo quase um sexto do seu peso total”. Logo, para se ter uma pele saudável, deve-se começar por um processo de dentro para fora. A alimentação correta e balanceada traz benefícios a todo o conjunto humano, e a pele também se beneficia de tal processo. Além de uma alimentação balanceada e exercícios físicos devemos lembrar os efeitos nocivos dos raios UltraVioleta A e B (UVA/UVB). Devemos começar lembrando os horários em que estes raios são mais prejudiciais, evitando exposição: usando roupas largas e chapéus preferencialmente de abas largas e protetores solares, destinados a reduzir os riscos de queimaduras solares, diminuindo a quantidade de radiação UV e, consequentemente, atenuando os riscos do fotoenvelhecimento e até mesmo câncer de pele.

O primeiro relato do uso da isotretinoína oral como tratamento associado a diversos procedimentos cosmiátricos, com finalidade de potencializar os resultados, data do ano de 2000 (BAGATIN, 2010). Os poucos estudos existentes dão ênfase apenas aos efeitos clínicos (HERNANDEZ-PEREZ et al., 2000) e um relatou melhora histológica (KALIL et al., 2008), sem demonstrar, no entanto, através de técnicas complementares objetivas, a atuação da isotretinoína sistêmica na remodelação da derme.

A isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico) é um retinóide de primeira geração e, assim como os demais, tem atividade semelhante à da vitamina A (Vit A) (AZULAY & NAKAMURA, 2004). Por ter um índice terapêutico superior ao do ácido retinóico (AR) da qual é isômero, sua utilização causou uma grande revolução no tratamento da acne. O seu emprego tem despertado muito interesse por parte dos dermatologistas, e novas indicações, incluindo o fotoenvelhecimento, têm despertado grande expectativa na prática médica (AZULAY & NAKAMURA, 2004).

Assim apresenta-se como problema desta pesquisa saber os benefícios clínicos do tratamento com a isotretinoína oral para o fotoenvelhecimento, quais as vantagens, desvantagens?

2. ANATOMIA DA PELE

2.1.1 Sistema tegumentar

É formado pela pele e tela subcutânea, ao lado com os anexos cutâneos. O tegumento recobre toda superfície do corpo, sendo constituído por uma porção epitelial, a epiderme, e uma porção conjuntiva, a derme. Abaixo e em continuidade com a derme está a hipoderme, tela subcutânea, que embora tenha a mesma origem e morfologia da derme não faz parte da pele, a qual é formada apenas por duas camadas. A hipoderme serve de suporte e união da derme com os órgãos subjacentes, além de permitir à pele uma considerável amplitude de movimento. As funções realizadas pelo sistema tegumentar são: proteção, regulação da temperatura do organismo, excreção, sensibilidade tátil e produção de vitamina D (AZULAY, 2004).

2.1.2 Pele

É composta de duas camadas principais: a epiderme, camada superficial (células epiteliais) e a derme, camada mais profunda (tecido conjuntivo denso irregular) (AZULAY, 2004).

Com múltiplas funções: proteção contra agentes físicos, químicos e biológicos do ambiente. A pele é relativamente impermeável, graças a camada de queratina (córnea) que recobre a epiderme. A superfície da pele está coberta por uma delgada película líquida que tende para acidez, desempenhando importante papel na termorregulação (GUIRRO, 1996).

2.1.3 Epiderme

É constituída por um epitélio estratificado pavimentoso queratinizado. A porção mais profunda da epiderme é constituída de células epiteliais que se proliferam continuamente para que seja mantido o seu número. Não há vasos sangüíneos na epiderme, embora a derme subjacente seja bem vascularizada (FISHER, 2002).

A espessura da epiderme geralmente é muito delgada, menos de O,12 mm, na maior parte do corpo, mas particularmente espessa e altamente diferenciada na palma das mãos e planta dos pés, áreas sujeitas a constante pressão e fricção. A pressão contínua num lado causa o espessamento da epiderme, com a formação das chamadas calosidades (CORBEL, 1992).

A epiderme é constituída de quatro ou cinco camadas, ou extratos, devido a camada lúcida está ou não incluída, só sendo observada em determinadas amostras de pele espessa (GARCIA, 2003).

2.1.4 Derme

É uma espessa camada de tecido conjuntivo, sobre a qual se apoia a epiderme, e que comunica esta com o hipoderme.

Observa-se a camada papilar a mais superficial, e a camada reticular, a mais profunda.

  • Camada Papilar: é delgada, constituída por tecido conjuntivo, frouxo, e assim denominada por que as papilas dérmicas constituem sua parte mais importante.
  • Camada Reticular: é mais espessa constituída por tecido conjuntivo denso, assim denominada devido ao fato de que os feixes de fibras colágenas que compõem, entrelaçam em um arranjo semelhante a uma rede. Ambas as camadas contêm muitas fibras elásticas, responsáveis, em parte, pelas características de elasticidade da pele (GUIRRO, 1996).

3. A PELE E O ENVELHECIMENTO

Segundo Stein (2003), o processo de envelhecimento do organismo está relacionado com a perda da capacidade funcional e de reserva; mudança da resposta celular aos estímulos; perda da capacidade de reparação; e predisposição do organismo à doença. Entretanto, existem diferenças marcantes entre o envelhecimento intrínseco e o extrínseco (fotoenvelhecimento) que são coerentes com as alterações bioquímicas e moleculares. No envelhecimento pela idade, a textura da pele é lisa, homogênea e suave com atrofia da epiderme e derme, menor número de manchas e discreta formação de rugas. No fotoenvelhecimento a superfície da cutis é áspera, nodular, espessada, com inúmeras manchas e rugas profundas e demarcadas. Histologicamente, a atrofia e retificação da epiderme no envelhecimento cronológico, contrastam com a epiderme fotoenvelhecida (pele actínica): os queratinócitos são normais na primeira e displásicos na pele fotoexposta, e os melanócitos estão diminuídos conforme a idade, mas aumentam em número e distribuem irregularmente o pigmento na pele lesada pela luz ultravioleta. A pele envelhecida tem menor quantidade de elastina e colágeno e vascularização normal; na pele actínica aparece a zona de GRENZ (faixa eosinofílica cicatricial); as fibras de cólágeno têm maior desorganização e as elásticas se transformam em massas amorfas (elastose), enquanto os vasos têm parede duplicada e infiltrado linfohistiocitário ao seu redor, caracterizando a heliodermatite.

O envelhecimento intrínseco é decorrente do desgaste natural do organismo, causado pelo passar dos anos, sem a interferência de agentes externos e equivale ao envelhecimento de todos os órgãos, inclusive a pele. A aparência é a da pele idosa encontrada na face interna do braço, próxima à axila. É uma pele fina, com pouca elasticidade, mais flácida e apresentando finas rugas, porém sem manchas ou alterações da sua superfície. Já o envelhecimento extrínseco, ou fotoenvelhecimento, é aquele decorrente do efeito da radiação ultravioleta do sol sobre a pele durante toda a vida. O sol, que propicia momentos de lazer e que dá o bronzeado que aprendemos a considerar como modelo de saúde e beleza, é também o principal responsável pelo envelhecimento cutâneo, pois é a sua ação acumulativa sobre a pele que faz surgir os sinais da pele envelhecida.

4. FOTOENVELHECIMENTO

O envelhecimento cutâneo abrange dois elementos distintos: o cronológico ou intrínseco e o extrínseco. O primeiro é um procedimento universal e inevitável, atribuído à passagem do tempo. O segundo é a superposição de fatores externos, ambientais, como: radiação ultravioleta (UV), fumo (RADUAN et al., 2008), vento e agentes químicos, ao envelhecimento cronológico (YAAR e GILCHREST, 1999).

Ao contrário do reportado em bibliografias anteriores aos anos 90, grande parte das alterações que encontramos na nossa pele, especialmente após os 30 anos, não são decorrentes do aumento da idade, mas sim da exposição ao sol durante toda nossa vida. A ação da luz solar provoca profundas modificações cutâneas que custam caro à juventude da pele, os efeitos deletérios – decorrentes da exposição ao sol – vão se acumulando ao longo da vida (CORAZZA, 2005).

Sem dúvida, a exposição crônica à radiação UV merece um destaque especial, levando às alterações clínicas e histológicas próprias denominadas de fotoenvelhecimento (CHUNG et al., 2001). Além disso, a radiação UV provoca alterações no sistema imunológico, tanto local quando sistêmico, levando a eventos bioquímicos simultâneos e seqüenciados que desencadeiam a fotocarcinogênese (NOLA e KOTRULJA, 2003).

Tanto o envelhecimento cronológico quanto o fotoenvelhecimento são processos cumulativos. No entanto, diferente do envelhecimento cronológico, que depende da passagem do tempo em si (FISHER et al., 2002), além de fatores genéticos (MANELA-AZULAY, 2006), o fotoenvelhecimento depende, principalmente, do grau de exposição solar e da cor da pele. Indivíduos que têm o hábito de se expor, com freqüência, ao sol, seja por motivos profissionais seja por lazer, que moram em países tropicais e têm a pele clara, com certeza, irão apresentar um grau mais acentuado de fotoenvelhecimento.

Recentemente, muitos progressos têm sido feitos a respeito dos mecanismos celular e molecular que levam ao envelhecimento cutâneo. Estudos recentes mostram que existe um mecanismo molecular fundamental comum ao envelhecimento cronológico e ao fotoenvelhecimento (FISHER et al., 2002).

A luz UV penetra na pele e, dependendo do comprimento de onda, irá atingir diferentes profundidades. A radiação ultravioleta B (UVB) tem um comprimento de onda de 280 a 320 nm e é absorvida, predominantemente, na epiderme, afetando os queratinócitos. A radiação ultravioleta A (UVA) tem um comprimento de onda que varia de 320 a 400 nm penetrando mais profundamente na pele e interagindo tanto com os queratinócitos quanto com fibroblastos dérmicos. O espectro UVA é dividido, arbitrariamente, em UVA-1 e UVA-2. UVA-1 representando comprimento de onda de 340 a 400nm e UVA-2 de 320 a 340nm. UVA-1 induz com menor intensidade eritema e melanogenêse quando comparado ao UVA-2. Uma vez que a luz UV alcance as células da pele, os diferentes comprimentos de onda começam a exercer seus efeitos específicos (PATHAK, 1996).

Sabe-se que a radiação UV desencadeia uma seqüência complexa de resposta molecular específica, que leva ao dano do tecido conectivo da pele. A radiação UV recruta um elaborado maquinário celular, incluindo receptores de superfície, fatores de transcrição e enzimas que resumem e degradam proteínas estruturais da derme que conferem elasticidade e resistência à pele. Essa destruição do tecido conectivo, desencadeado pela radiação UV, se inicia pela produção de radicais livres de oxigênio (ROS). Logo, a luz UV induz a produção de ROS que tanto causam danos, diretamente, aos componentes celulares (ácido desoxirribonucléico (DNA), proteínas (PTN) e lipídeos), quanto ativam o maquinário celular levando à destruição da derme (FISHER et al., 2002).

A radiação UV ativa receptores de citocinas e fator de crescimento na superfície de queratinócitos e fibroblastos. Dessa forma, receptores de fator de crescimento epidérmico (EGF), interleucina (IL) 1 e de fator de necrose tumoral α (TNF-α) são ativados após 15 minutos de exposição ao UV (VAN DER GEER et al., 1994).

Ativos de uso oral são aliados especiais na redução e prevenção dos sinais do envelhecimento. Em meio ao arsenal oferecido pelo mercado de estética para prevenir rugas e marcas de expressão, o termo “beleza de dentro para fora” ganha uma nova conotação na corrida para retardar os sinais do tempo, graça aos ativos antienvelhecimento (anti aging) de uso oral; tais produtos, pertencentes à família dos chamados nutricosméticos, ainda tem status de novidade, mas apresentam benefícios comprovados e perspectivas promissoras (In: Revista Fórmulas e Tecnologia, 2006).

Lima (2008) afirma que para aquelas pessoas que já sofreram a ação do sol e apresentam os sinais do envelhecimento cutâneo, além da proteção solar, o uso de algumas substâncias na forma de cremes, loções ou géis, podem a médio ou longo prazo reverter alguns dos efeitos do fotoenvelhecimento. Produtos contendo ácido retinóico, adapaleno, ácido glicólico ou outros alfahidroxiácidos são utilizados para melhorar o aspecto da pele envelhecida, aumentando sua hidratação, corrigindo alterações de superfície, atenuando as manchas e melhorando a sua elasticidade. Os melhores resultados são obtidos com os produtos a base de ácido retinóico. Esta substância atua na pele estimulando a renovação celular de sua camada mais externa (epiderme) e reestruturando o colágeno e as fibras elásticas de sua camada média (derme). O efeito em longo prazo é o de uma pele com superfície mais viçosa, lisa e hidratada, clareamento das manchas, atenuação das rugas finas e melhora da elasticidade. A pele adquire o aspecto de “rejuvenescida”.

4 ISOTRETINOÍNA

É o ácido 13-cis-retinóico, derivado do retinol. Está indicado na acne nódulo-cístico grave e acne moderada recidivante. Apresenta efeito anti-seborréico, antiqueratinizante e antiinflamatório. Por apresentar também efeito antibacteriano folicular, está indicado na foliculite por Gram-negativo, acne fulminante, rosácea, seborréia, entre outras patologias (SHITARA, 1982; HIBOUTOT, 2001; TEIXEIRA, 2001; TABORDA, 2005).

O seu emprego tem despertado muito interesse por parte dos dermatologistas e novas indicações têm despertado grande expectativa na prática médica. Os retinóides estão envolvidos na regulação de diversas funções biológicas. Eles afetam o crescimento, a diferenciação e a morfogênese celular, inibem a promoção de tumor e o crescimento de células neoplásicas, além de exercerem funções imunomodulatórias e alterarem a coesividade celular (TEIXEIRA, 2001; TABORDA, 2005; BENTO, 2015).

O mecanismo de ação da isotretinoína inclui modulação da proliferação e diferenciação, normalização do processo de queratinização, imunomodulação, atividade antiinflamatória e sebossupressão (SILVA, 2004, SILVA 2014; BENTO 2015).

Em adição, a inibição da proliferação da célula da epiderme afeta a diferenciação da célula dérmica e mesenquimal.

Como efeitos adversos observam-se: anormalidade temporária hepática, aumento sérico das taxas de colesterol e triglicérides e ressecamento mucocutâneos. A meia-vida da isotretinoína é, aproximadamente, de 10 a 20 horas (PETRI, 2003).

Apresenta teratogenicidade, por atravessar a barreira placentária, podendo provocar deformidades fetais precoces. É recomendado que pacientes do sexo feminino façam segura contracepção até um mês após completar a terapia (YAAR, 1999).

Antes de iniciar a terapêutica, rotineiramente, é necessário obter, por escrito, o termo de consentimento, de que a paciente foi informada do risco da teratogenicidade com o uso da isotretinoína (VAN SCOTT, 1982).

Uma característica da isotretinoína é a exacerbação da pele no início da terapia, com melhora progressiva nos meses seguintes (SILVA 2014). Nos pacientes muito esperançosos e depressivos, que não conseguem conviver com a piora, o tratamento tópico combinado ajuda a equilibrar essa situação (KALIL 2008).

Os efeitos adversos estão presentes durante todo o uso da medicação e, na maioria das vezes, são suportáveis pelo paciente. As reações cutâneas estão relacionadas com o próprio mecanismo da isotretinoína, e são: secura labial, e queilite, controláveis com uso de emolientes e maior ingesta de líquidos. Podem-se utilizar antibióticos e/ou cetoconazol tópicos, na queilite angular (AZULAY, 2004; SILVA 2014).

A secura nasal deve ser controlada com substâncias salinas com o propósito de umidificar a mucosa. Há um risco aumentado de colonização por Staphylo-coccus aureus e consequente infecção bacteriana. O uso de mupirocin a 2%, aplicado nas fossas nasais, ajuda a descolonizar a região.

Devido à presença da secura ocular, os pacientes que fazem uso de lentes de contato devem ser orientados da possibilidade de conjuntivites e úlcera de córnea (PETRI, 2003).

É comum observar um rubor facial, com acentuação das lesões, não sendo necessária terapia específica. Recomenda-se fotoproteção pelo potencial de fotossensibilidade próprio da droga (SHITARA, 1982; HIBOUTOT, 2001; TEIXEIRA, 2001; TABORDA, 2005).

No paciente atópico é mais comum a dermatite asteatósica, que seria uma combinação de eczematização secundária aos efeitos da isotretinoína. Nesses casos, intensifica-se o uso de cremes emolientes, principalmente nas áreas mais secas e irritadas. A associação de corticóide tópico pode ajudar nos casos rebeldes (PETRI, 2003).

Os efeitos colaterais sistêmicos podem ser: cefaléia, obstipação intestinal, artralgias e mialgias. Pacientes que pratiquem atividades esportivas intensas podem apresentar mialgias, apesar da dosagem das enzimas musculares não estarem alteradas (GUIRRO, 1996; SILVA 2014).

O controle laboratorial realizado através de hemograma completo, dosagem de enzimas hepáticas (TGO, TGP, Gama GT) fostatase alcalina, uréia/creatinina, lipidograma completo e BHCG (mulheres) deve ser feito no início do tratamento, após o primeiro mês e no término deste (PETRI, 2003).

Caso haja aumento da taxa do colesterol, orienta-se a paciente a uma dieta equilibrada os níveis acima de 400 mg impõem a suspensão do medicamento, que pode ser novamente administrado após a normalização da taxa (PETRI, 2003).

Outras intercorrências no decurso do tratamento devem ser administradas de acordo com a causa e a gravidade. Doenças sistêmicas podem contra indicar a terapia. A associação com outras drogas, exceto do grupo das tetraciclinas e derivados da vitamina A, pode ser realizada, mas exige um controle rígido (SILVA, 2004).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Através do presente estudo pode se concluir que as pesquisas apontam para uma tendência de que a isotretinoína configura-se como um tratamento eficaz e seguro para o fotoenvelhecimento.

É importante abordar ainda que, na pele exposta ao sol, especialmente em pessoas claras, ocorre, com o passar dos anos, uma diminuição das fibras colágenas e um aumento do número de fibras elásticas, o que se torna evidente ao exame histopatológico. O número de fibras do sistema elástico aumenta e elas se tornam espessas, enoveladas e irregularmente dispostas. Nos pacientes com elastose actínica clinicamente evidente, a coloração com hematoxilina-eosina revela, na derme superior, degeneração basofílica do colágeno. Em colorações específicas para fibras elásticas, coram-se não só as fibras elásticas normais como também essas áreas de fibras colágenas e elásticas degeneradas denominadas de material elastótico.

Assim conclui-se que vários tratamentos tópicos como os retinóides, beta hidroxi ácidos, vitamina C, vitamina E e procedimentos como peelings químicos, dermoabrasão e laser ablativo e não ablativo podem ser utilizados para tratar a pele fotoenvelhecida.  Porém o mecanismo de ação desses métodos está relacionado ao aumento da produção de colágeno. O mecanismo de ação da isotretinoína oral, no fotoenvelhecimento, ainda não está, totalmente, esclarecido. Especula-se que assim como os retinóides tópicos, ela atue inibindo as metaloproteinases da matriz extracelular o que levaria a um aumento da produção de colágeno, principalmente, dos tipos 1 e 3. No entanto, mais estudos são necessários, principalmente visando esclarecer o mecanismo de ação da isotretinoína nos componentes da matriz extracelular bem como a durabilidade dos efeitos alcançados.

REFERÊNCIAS

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[1] Orientador. Coordenador da Residência Médica em Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial do Hospital Otorrino de Cuiabá/MT

[2] Médica pela Faculdade Atenas de Paracatu/MG e R3 em Otorrinolaringologia no Hospital Otorrino de Cuiabá.

[3] Acadêmico em Medicina pelo Centro Universitário São Lucas – UNISL

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