Suplementação de vitamina K: revisão de literatura acerca da terapêutica na calcificação cardiovascular

REVISÃO INTEGRATIVA 

PAIVA, Christian Taylon de Carvalho ^[1], CARDOSO, Beatriz Pires ^[2], CUSTÓDIO, Leonardo Folena ^[3], ALMEIDA, Mariana Saracino de ^[4], CARDOZO, Taynara da Silveira ^[5], GARCIA, Humberto José Portella ^[6]

PAIVA, Christian Taylon de Carvalho. Et al. Suplementação de vitamina K: revisão de literatura acerca da terapêutica na calcificação cardiovascular. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano. 07, Ed. 09, Vol. 08, pp. 171-193. Setembro de 2022. ISSN: 2448-0959, Link de acesso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/calcificacao-cardiovascular

RESUMO

A vitamina K é um micronutriente fundamental para a manutenção na cascata de coagulação no organismo humano. Além disso, apresenta um importante papel como cofator na carboxilação de enzimas inibidoras da calcificação vascular, entretanto, sua suplementação ainda é alvo de pesquisas médicas sobre seus benefícios cardiovasculares. Dessa forma, problematiza-se se há eficácia da suplementação de vitamina K em médio a longo prazo em atenuar ou regredir o processo de calcificação vascular. Logo, o presente trabalho tem como objetivo investigar os benefícios da suplementação da vitamina K sobre a calcificação vascular. Trata-se de uma revisão de literatura integrativa em que foram utilizadas as bases de dados PubMed e LILACS com artigos completos do tipo ensaio clínico, ensaio controlado randomizado, estudos clínicos e estudos observacionais realizados no período de 2012 a 2022, analisados de março a abril de 2022, disponíveis em português, inglês e espanhol. Duas combinações de descritores foram utilizados: Vitamin K AND therapy AND cardiovascular effects NOT Vitamin K antagonists, e Vitamin K AND calcification AND supplementation. Foram excluídos artigos incompletos, repetidos, sem resultados e aqueles fora do tema proposto, resultando em 14 artigos utilizados. Após análise dos estudos, observou-se que a utilização da suplementação de vitamina K pode ser uma terapêutica favorável frente à calcificação vascular em populações de distinta faixa etária e condições prévias, havendo significativa diminuição da dp-ucMGP. Ademais, dos grupos estudados, pacientes que apresentavam estenose aórtica leve e moderada tiveram uma maior desaceleração na calcificação vascular, obtendo resultados promissores com a suplementação de fitomenadiona, todavia ainda são necessárias pesquisas multicêntricas ou maior amostra para que se comprove de fato a aplicabilidade clínica desta suplementação.

Palavras-chave: Vitamina K, Terapia, Efeito cardiovascular, Calcificação, Suplementação. 

INTRODUÇÃO

A vitamina K é um micronutriente lipossolúvel fundamental para o bom funcionamento do organismo humano. Descoberta em 1929 por Henrik Dam, existem três formas naturais de vitamina K, as chamadas Filoquinonas (ou vitamina K1), menaquinona (ou vitamina K2, descrita posteriormente) e menadiona (ou vitamina k3). As filoquinonas podem ser encontradas em plantas, incluindo as hortaliças – como espinafre, couve, agrião – e óleos vegetais. As menaquinonas são predominantemente produzidas por bactérias, geralmente pertencentes ao trato gastrointestinal, com especial menção às bactérias colônicas.  (DÔRES et al., 2001)

A vitamina K tem um papel muito importante em diversas funções fisiológicas conhecidas, sendo fundamental para a síntese de diversos fatores de coagulação, além de ativação de proteínas e participação em processos metabólicos, como é o caso da Matrix Gla Protein (MGP). A MGP é uma proteína dependente de vitamina K que necessita ser carboxilada e convertida, após passagem pela etapa de fosforilação, em sua forma ativa, a qual tem sido identificada como importante molécula capaz de inibir a calcificação arterial. Ela é secretada pelas células da musculatura lisa vascular e pelos condrócitos, sendo também expressa nos ossos, no coração, nos vasos, nos rins e nas cartilagens (SHIOI et al., 2020). Dentre os principais mecanismos de ação sugeridos, destaca-se a ligação de cristais de hidroxiapatita, atuando como um competidor para a precipitação desses cristais que estão associados à calcificação vascular. Também se sugere que ela possa se ligar e inativar a proteína morfogenética-óssea-2 (BMP-2), a qual é um fator de crescimento osteogênico que pode ser encontrado nas células musculares lisas vasculares (HOUBEN et al., 2016).

As doenças cardiovasculares são causas importantes de mortalidade no mundo, e o desenvolvimento de algumas patologias que servem como fatores de risco, dentre elas a Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), são fortemente correlatas com a calcificação da parede vascular, um processo imunomediado que pode acometer tanto a túnica íntima quanto a túnica média. A calcificação da túnica média está mais associada com diabetes e doença renal crônica. (WEI et al., 2019).

A doença renal crônica afeta entre 8% a 16% da população mundial, e apresenta como importantes causas a hipertensão arterial sistêmica e o diabetes mellitus (JHA et al., 2013). Essa condição é definida por taxa de filtração glomerular menor que 60mL/min/1.73 m (SHIOI et al., 2020), albuminúria de ao menos 30 mg em 24 horas ou presença de marcadores de dano renal, como hematúria e anomalias estruturais, persistindo por mais de 3 meses (CHEN et al., 2019). Pacientes com doença renal crônica apresentam aumento importante dos riscos cardiovasculares, os quais mantêm forte associação com a calcificação vascular, visto que esta é uma condição altamente prevalente nesses pacientes. O processo de calcificação vascular na doença renal crônica pode aparecer desde os estágios iniciais, porém se agrava com a progressão da doença, sendo fatores associados à diálise como estresse oxidativo, inflamação e metabolismo prejudicado de cálcio e fósforo capazes de promover maior calcificação e maior risco cardiovascular em pacientes em estágio terminal da doença (JONO et al., 2006).

Dentre as comorbidades mais prevalentes do mundo e responsáveis por muitas complicações, o Diabetes Mellitus (DM) também é uma condição clínica que se apresenta com elevadas taxas de calcificação vascular. Apesar de a túnica média vascular ser a mais acometida nestes pacientes, existe correlação documentada com elevada presença e rápida progressão de calcificação das artérias coronárias em pacientes com DM quando comparados a pacientes que não apresentam a doença, fato que representa risco cardiovascular elevado nesses indivíduos. Sugere-se que esse processo ocorra por conta de a capacidade da hiperglicemia influenciar na calcificação vascular por maior estresse oxidativo e formação de espécies reativas de oxigênio, que induzem diferenciação da musculatura lisa vascular, além de provocar disfunção endotelial – especialmente quando avaliado em pacientes com DM tipo 1 (SNELL-BERGEON et al., 2013).

Diante dos conceitos pré-estabelecidos acerca das atuações da Vitamina K nos sistemas corporais, problematiza-se se há eficácia da suplementação de vitamina K em médio a longo prazo em atenuar ou regredir o processo de calcificação vascular.

Como hipótese, devido a atuação da Vitamina K na carboxilação da enzima MGP, supõe-se que ao realizar terapia de suplementação de Vitamina K em pacientes que apresentem danos cardiovasculares de calcificação, sejam apresentados resultados clínicos favoráveis a utilização desta vitamina como tratamento na atenuação e regressão da condição.

Há necessidade da descoberta de novos resultados de pesquisa em prol da prática clínica e aumento da expectativa de vida ao desacelerar a calcificação vascular, tanto em indivíduos sem comorbidades quanto aqueles que apresentam algum fator de risco adicional, como idade avançada, desnutrição, reduzidas condições socioeconômicas ou doenças prévias. Desta forma, objetiva-se investigar os benefícios da suplementação da vitamina K sobre a calcificação vascular.

METODOLOGIA

Foi realizada uma Revisão Integrativa da Literatura de abordagem qualitativa e caráter descritivo. As bases de dados utilizadas foram a PubMed e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) com artigos completos do tipo ensaio clínico, ensaio controlado randomizado, estudos clínicos e estudos observacionais que variam entre os anos de 2012 a 2022, analisados no período de março a abril de 2022, utilizando os idiomas português, inglês e espanhol. A estratégia de pesquisa utilizada para busca dos artigos foi: Vitamin K AND therapy AND cardiovascular effects NOT Vitamin K antagonists, e também Vitamin K AND calcification AND supplementation. Foram utilizados como critérios de exclusão artigos incompletos, artigos repetidos, artigos sem resultados e artigos fora do tema proposto.

Figura 1 – Fluxograma Metodologia

RESULTADOS

Ao realizar a busca de artigos pela base de dados PubMed, foram utilizadas duas combinações de descritores, a primeira foi: Vitamin K AND therapy AND cardiovascular effects NOT Vitamin K antagonists, resultando em 431 artigos. Após a primeira fase, foi instituída a avaliação temporal de 10 anos, resultando em 266 artigos. Na terceira fase, foram admitidos artigos do tipo ensaio clínico, ensaio controlado randomizado, estudos clínicos e estudos observacionais, reduzindo a 56 artigos, além disso, restringiram-se a artigos nos idiomas português, inglês e espanhol, mantendo o N de 56 artigos. Por último, foram aplicados os critérios de exclusão manualmente, que consistem em: artigos incompletos, artigos sem resultados e artigos fora do tema proposto, totalizando 11 artigos. Já na segunda combinação, foram utilizados: Vitamin K AND calcification AND supplementation, resultando em 118 artigos, que após aplicar a temporalidade de 10 anos foram obtidos 98 artigos. Após isso, restringem-se a artigos do tipo ensaio clínico, ensaio controlado randomizado, estudos clínicos e estudos observacionais, reduzindo a 19 artigos, além disso, foram utilizadas as linguagens em português, inglês e espanhol, mantendo 19 artigos. No último filtro também foram excluídos artigos incompletos, artigos sem resultados, artigos repetidos e artigos fora do tema proposto, totalizando 3 artigos, tendo uma somatória de 14 artigos utilizados na pesquisa. (figura 1).

Houve a tentativa de se utilizar também a base de dados LILACS, em que foram instituídos os mesmos descritores Vitamin K AND therapy AND cardiovascular effects NOT Vitamin K antagonists, resultando em 2 artigos, e a mesma análise temporal de 10 anos, porém, quando adicionado os mesmos tipos de artigos, não houve resultado, tendo um N de 0, logo não foi utilizado nenhum artigo desta base de dados (figura 1).

Tabela 1 – Síntese dos artigos utilizados

Fonte: Autoria própria (2022).

DISCUSSÃO

Avaliando a suplementação de vitamina K em diversos estudos, observou-se que a sua maioria foi feita com a vitamina K2 no subtipo MK-7, o qual é responsável pela ativação da proteína Matrix GLA (MGP) e é um dos inibidores da calcificação vascular se estiver em sua forma ativa (BARTSTRA, 2020; FULTON, 2016; MANSOUR, 2017; OIKONOMAKI, 2019; THEUWISSEN, 2012; WITHAM, 2020; ZWAKENBERG, 2019). Acresce que um grupo optou pelo uso da vitamina K1 e outro pela K3.

Analisando a suplementação de vitamina K em pacientes portadores de Diabetes tipo II, os quais foram divididos em dois subgrupos, foi visto que a suplementação não altera a calcificação vascular. No subgrupo I (RAHIMI SAKAK et al., 2021) foram analisados homens e mulheres com idade entre 30 e 70 anos e concluiu-se que a ingestão diária de 2 cápsulas da vitamina K2 (180 μg) não surtiu efeito na diminuição de riscos cardiovasculares relacionada à resistência insulínica. Já no subgrupo II (BARTSTRA, 2020; ZWAKENBERG, 2019) foram analisadas pessoas com idade maior ou igual a 40 anos, que após 6 meses de uso diário do suplemento (2 cápsulas de 180μg), também não foi encontrado um papel da MK-7 na redução da calcificação das artérias, apesar de ocorrer certa diminuição da MGP inativa/não carboxilada (Dp-ucMGP) circulante nos pacientes, que além de diabéticos, possuíam também uma doença arterial pré-existente (BARTSTRA et al., 2020).

A partir de um estudo com pacientes submetidos à cirurgia abdominal ou ortopédica, os quais tiveram a dosagem sérica de Dp-ucMGP como parâmetro antes e depois do procedimento, observou-se alta dosagem tanto no pré-operatório quanto no pós-operatório, entretanto, essa proteína teve um aumento ainda maior no pós-operatório. Assim, pode-se supor que nesses pacientes, uma deficiência extra-hepática de vitamina K veio a se desenvolver ou houve piora de uma condição pré-existente. É importante salientar que apesar do aumento de Dp-ucMGP no grupo em questão, não se pode afirmar que esse aumento representa uma elevação do risco cardiovascular, sendo necessário mais pesquisas apontando a possibilidade de tratamento corretivo perioperatório utilizando diferentes suplementos de vitamina K. Acresce-se que foram excluídos da pesquisa pacientes com carcinoma hepatocelular, doença hepática icterícia, hepatite, cirrose hepática, distúrbios hemorrágicos conhecidos, bilirrubina plasmática elevada, transaminases hepáticas plasmáticas elevadas, tratamento com inibidores potentes de plaquetas ou varfarina com tempo de protrombina com razão normalizada internacional (PT-INR) superior a 1,2. (DAHLBERG et al., 2018)

Numa avaliação mais ampla, com seleção de indivíduos de idade, raça e comorbidades diferentes e excluindo-se apenas usuários de varfarina, fármaco antagonista da vitamina K, a progressão de Calcificação Arterial Coronariana (CAC) foi comparada ao status da filoquinona (vitamina K1) sérica em 296 participantes com progressão de CAC extrema e 561 selecionados sem progressão CAC extrema, ressaltando que todos os indivíduos tinham medidas CAC de linha de base e de acompanhamento. Um dado importante é que os hipertensos que tomavam medicação hipertensiva eram significativamente mais predispostos a ter progressão extrema da CAC quando associado a baixa vitamina K1 sérica, do que as pessoas que não estavam tomando medicação, porém ainda são necessários estudos para determinar se a melhora do status dessa vitamina reduz a progressão do CAC, especialmente nesses indivíduos (SHEA et al., 2013). A partir disso, conclui-se que medicamentos que interfiram na atividade da angiotensina II possam levar ao aumento da expressão de MGP, porém sem vitamina K suficiente, a MGP aumentada não seria carboxilada e, portanto, não seria capaz de inibir a calcificação, dessa forma, a vitamina K pode complementar os medicamentos para hipertensão com relação à calcificação vascular.

Com o objetivo de avaliar se a suplementação da vitamina K oral seria benéfica em idosos que já possuem doença vascular estabelecida, foram selecionados indivíduos com 70 anos ou mais que tinham história prévia de hipertensão, diabetes mellitus ou doença vascular pré-diagnosticada. Foram excluídos aqueles com história de Fibrilação Atrial (FA), uso de varfarina ou outros derivados de coumadin, uso de suplementos de vitamina K, incapazes de dar consentimento informado ou andar sem assistência humana. Esses indivíduos foram divididos em dois grupos que durante 6 meses um recebeu 100 mcg oral diário de vitamina K2 (subtipo MK7) e o outro placebo, com resultados colhidos em 0, 3 e 6 meses. Como resultado, observou-se que não houve diferenças significativas entre os grupos controle e experimental, contudo, uma tendência de melhora na rigidez arterial foi observada com 6 meses de suplementação, sugerindo que o tratamento com vitamina K por um longo período de tempo pode trazer benefícios, porém ainda são necessários mais estudos nesses grupos, testando diferentes doses e tipos de suplementação de vitamina K. (FULTON et al., 2015)

Outros estudos realizados avaliam a suplementação de vitamina K em pacientes com acometimento renal. Como já visto, a rigidez vascular e a calcificação têm etiologia complexa, multifatorial e desenvolvem-se ao longo de anos, além de serem potencializadas em pacientes portadores de Doença Renal Crônica (DRC), o que torna improvável a melhora substancial desses pacientes com a substituição de um único componente dietético, apesar da diminuição dos valores absolutos de dp-ucMGP naqueles que aderiram à medicação do estudo, confirmando a atividade biológica do difosfato de menadiol e MK-7. (AOUN, 2017; CALUWE, 2013; LEES, 2021)

Ainda sobre pacientes com DRC, não há sinais de que a suplementação de vitamina K regrediu ou reduziu a progressão da rigidez vascular e calcificação (MANSOUR et al., 2017), uma vez que a arteriosclerose é de difícil reversão e a velocidade da onda de pulso pode não ser facilmente passível de intervenção, principalmente na DRC avançada. Os resultados de estudos que testaram diversas dosagens e tempo de teste, evidenciam que a vitamina K2 não teve efeito na redução da velocidade da onda de pulso em comparação com o placebo, além de não levar a nenhuma melhora na progressão da calcificação vascular, assim, métodos alternativos para melhorar a rigidez vascular em pacientes com DRC devem ser explorados (AOUN, 2017; CALUWE, 2013; WITHAM, 2020)

É importante ressaltar que a deficiência de vitamina K é prevalente em até 80% da população de receptores de transplante renal e pode ser um fator de risco modificável para doenças cardiovasculares. A ingestão dietética dessa vitamina é insatisfatória para a melhora desse quadro, uma vez que é insuficiente para a carboxilação de MGP. Diante disso, a suplementação de MK-7 tem sido estudada e considerada uma opção viável para suprir esse déficit, uma vez que, a suplementação foi associada a uma melhora significativa tanto no status da vitamina quanto nas medidas de rigidez arterial (LEES et al., 2021).

Dessa forma, o conceito de corrigir a deficiência de vitamina K fisiologicamente pode ajudar a reduzir o risco de calcificação vascular em pacientes com doença renal terminal. Assim, como esperado, a administração oral de vitamina K2 em pacientes em hemodiálise reduziu os níveis séricos de uc-MGP, no entanto, esse efeito, teoricamente positivo, parece não ser suficiente para conter a progressão da calcificação vascular que é um processo fisiopatológico multifatorial. (AOUN, 2017; CALUWE, 2013; OIKONOMAKI, 2019)^. Estudos maiores são necessários para confirmar se a suplementação preventiva é justificada em pacientes com insuficiência renal terminal.

Por último, a grande variação da presente revisão se encontra em um estudo intervencionista randomizado, prospectivo em que 72 pacientes com estenose aórtica calcificada leve e moderada foram randomizados para suplementação de 2ug de fitomenadiona ou placebo oral diariamente por 12 meses. O estudo teve como ferramenta de comparação a realização de Tomografia computadorizada cardíaca antes e depois da intervenção, e foi constatado com base no escore de calcificação de volume que houve uma progressão da calcificação de 10% em pacientes experimentais, em comparação ao grupo controle que foi de 22%, além da diminuição dos níveis séricos de dp-ucMGP com a suplementação de fitomenadiona. Este estudo, em minoria, confirma a ação clínica da suplementação de Vitamina K na calcificação vascular, entretanto, há neste estudo o viés de amostra, devido ao baixo N utilizado além da necessidade de confirmação dos dados. (BRANDENBURG et al., 2017)

CONCLUSÃO

A suplementação de vitamina K, seja na sua forma MK7, K1 ou K3, de fato aumenta a carboxilação da proteína MGP, tornando-a ativa e funcional para inibir a calcificação vascular. Entretanto, os estudos analisados não validam a ativação enzimática como relação direta para a mudança macro na calcificação arterial por meio da suplementação. Diante dos dados analisados, os resultados foram inconclusivos ou limitados nos pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 com a suplementação de vitamina K, assim como nos indivíduos que faziam uso de anti-hipertensivo e foram submetidos a cirurgia abdominal ou ortopédica, em idosos com mais de 70 anos, em portadores de doença cardiovascular prévia e em pacientes terminais com DRC. Por outro lado, um único estudo apresentou efeito clínico no retardo da progressão da calcificação em estenose aórtica leve e moderada por meio da suplementação de MK-7, o que serve como base para futuros estudos. Dessa forma, ainda são necessários estudos multicêntricos com maiores amostras para avaliar e validar o benefício de suplementar com vitamina K com o intuito de melhorar a rigidez vascular da população em geral, assim como na delimitação da empregabilidade da terapia quanto ao perfil do paciente, quanto a formulação da vitamina a ser usada e quanto a sua dose.

REFERÊNCIAS

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^[1] Graduação. ORCID: 0000-0002-1409-6264.

^[2] Graduação. ORCID: 0000-0003-4073-9670.

^[3] Graduação. ORCID: 0000-0003-4018-3027.

^[4] Graduação. ORCID: 0000-0001-9073-9623.

^[5] Graduação. ORCID: 0000-0003-0595-2580.

^[6] Orientador. ORCID: 0000-0001-5259-0805.

Enviado: Maio, 2022.

Aprovado: Setembro, 2022.