Maria Luzinete Alves Vanzeler [1]
DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/livros/3305
INTRODUÇÃO
A metformina, é um medicamento pertencente ao grupo das biguanidas, é comumente prescrito para diabetes melitos tipo 2. Seu princípio ativo foi descrito a partir da erva Galega officinalis, que cresce em regiões temperadas tendo sido usada como fitoterápico na Europa medieval, com a finalidade de tratar várias doenças, incluindo estados epiléticos, febris e pestilentos, além dos sintomas de diabetes tipo 2 (BAILEY, 2017).
Em 1929, várias biguanidas hipoglicemiantes foram sintetizadas, incluindo a dimetilbiguanida, que não era tóxica para animais. A fenformina e a buformina foram inicialmente mais utilizadas do que a metformina, porém foram abandonadas devido à sua associação com acidose láctica. A eficácia anti-hiperglicêmica da metformina foi posteriormente confirmada, e sua gama única de efeitos combateu a resistência à insulina. O United Kingdom Prospective Diabetes Study (CAMPBELL, 2000) evidenciou que o uso precoce de metformina reduziu a mortalidade e aumentou a sobrevida em pacientes diabéticos tipo 2 com sobrepeso e obesidade além do esperado para o nível predominante de controle glicêmico.
A metformina foi trazida para os EUA em 1995, e sob a franquia da empresa Bristol Myers Squibb, se popularizou na indústria farmacêutica. Sua popularidade continuou com os comprimidos de combinação fixa nos quais a metformina é associada com outros agentes antidiabéticos. Embora muitas biguanidas e derivados de guanidina relacionados tenham sido examinados como potenciais agentes antidiabéticos, os diversos mecanismos de ação e as suas propriedades únicas a estabeleceram como um dos principais medicamentos para diabéticos tipo 2 (BAILEY, DAY, 2004).
O cloridrato de metformina (C4H11N5.HCl) é um derivado da guanidina, e tem uma estrutura caracterizada por um anel heterocíclico com dois grupos amino, ligados por uma cadeia metileno. Esses grupos amina são positivamente carregados, o que é importante para a ação farmacológica da metformina. Esse medicamento absorve a umidade do ar, é inodoro, cristalino, com sabor considerado amargo e cor branca em formato sólido. (BRASIL, 2010b). Possui peso de 165,6 g/mol, solubilidade em álcool de 1/100 e em água de 1 ⁄ 2 (bastante solúvel em água, o que contribui para a sua rápida absorção gastrointestinal), sendo “praticamente insolúvel em acetona, cloreto de metileno, éter etílico e clorofórmio” (CUNHA,2018). Por fim apresenta uma faixa de fusão alta, de 222 a 226 ºC, e ponto de ebulição de 255 ºC a 760mmHg, e caracterizada como uma base fraca, com um pKa de 12,4 (WU, THAZHATH, 2017).
DESENVOLVIMENTO
EFEITOS TERAPÊUTICOS, COLATERAIS E TÓXICOS
Atualmente a metformina tem sido usada como um dos principais hipoglicemiantes orais, haja vista que reduz a síntese de glicose no fígado, incrementa a afinidade à insulina e reduz a absorção de glicose. O uso desse fármaco é destinado principalmente para o tratamento de diabetes melitos tipo 2. Além disso, é o hipoglicemiante de escolha para pacientes obesos, pois não está associado com o ganho indesejado de peso (PINHEIRO, 2023). Entretanto, o seu efeito emagrecedor ainda está sendo estudado, sendo que em alguns estudos foi mostrado que não ocorre (PINHEIRO, 2023) e em outros que é possível sim (CADETE e CARDOSO, 2017).
Além do uso para diabetes tipo 2, a metformina tem sido usada de forma off-label (quando ainda não há comprovação científica 100%) para síndrome do ovário policístico, esteatose hepática, prevenção de diabetes tipo 2, diabetes gestacional, ganho de peso por uso de antipsicótico e prevenção da síndrome de hiperestimulação ovariana em mulheres submetidas a terapia de reprodução assistida (LEXICOMP, 2022).
A metformina é um medicamento bem tolerado, possuindo poucas contraindicações e dentre elas é possível citar insuficiência renal avançada e doença hepática grave (PINHEIRO, 2023).
Com relação aos efeitos colaterais, a metformina raramente causa hipoglicemia. Alguns outros efeitos são a diarreia, náuseas, vômitos, dor abdominal, flatulência, dispepsia e sabor metálico que normalmente estão associados com um escalonamento rápido da dose, gastrite crônica assintomática e infecção por H. pylori. O uso crônico da metformina pode levar a um quadro de deficiência de vitamina B-12, prejudicando a sua absorção e podendo causar anemia e neuropatias. Em alguns casos é possível encontrar relatos de dispneia, palpitação, dores de cabeça, mialgia e problemas nas unhas (LEXICOMP, 2022).
Não existe uma dosagem fixa para o uso da metformina, sendo variável para cada indivíduo, mas não pode ultrapassar a dose máxima de 2550 mg. Estudos feitos em animais mostraram que doses de 85 mg não foram capazes de provocar quadro de hipoglicemia (SOUZA, 2019), porém a superdose pode favorecer o desenvolvimento de acidose lática, convulsões, depressão respiratória, hipovolemia e anuria. A acidose metabólica é causada pela inibição da cadeia transportadora de elétrons na mitocôndria e existe um risco maior quando a metformina for combinada com o consumo de álcool (LEXICOMP, 2022). Também não foi demonstrado experimentalmente existência de potencial mutagênico, nem interferência na fertilidade (CAMPOS, 2010).
FARMACOCINÉTICA
Após a administração pela via oral o cloridrato de metformina, é absorvido de forma lenta e incompleta no duodeno (porção superior do intestino delgado), em aproximadamente 6 horas, com uma biodisponibilidade de 60% (CAMPOS, 2010). A presença de alimentos no estomago pode retardar, mas não prejudica a absorção deste medicamento (NETO, et.al, 2015).
Quanto à distribuição, a metformina é pouco metabolizada, e circula na forma livre, sendo desprezível a ligação a proteínas plasmáticas. Nesse contexto, esse medicamento é distribuído rapidamente aos tecidos periféricos, e lentamente aos eritrócitos, sendo observadas grandes concentrações nas glândulas salivares, rins e fígado (NOLTE, KARAN, 2006).
Em relação a meia-vida plasmática da metformina, esta é de aproximadamente 3 horas (RANG, DALE, 2016), atingindo concentrações plasmáticas de 2 a 4µg/mL entre 27 a 48 minutos após a administração (LEXICOMP, 2022).
Quanto à excreção, a metformina é eliminada principalmente nos rins, isto é, cerca de 90% desse medicamento é eliminado na urina em sua forma inalterada (secreção ativa). Por ser eliminada principalmente pela via renal, a metformina pode ter a sua excreção reduzida quando há um comprometimento da função renal. Nesse sentido, o aumento nos níveis de metformina no sangue implica o maior risco de toxicidade do medicamento, sendo necessário ajustar a dose em pacientes com distúrbios renais. Outro ponto importante é que tal acúmulo sanguíneo desse fármaco também pode atingir idosos, devido à função renal reduzida, o que demonstra a importância da atenção cuidadosa do profissional nesses casos específicos.
FARMACODINÂMICA
A metformina é um fármaco cujos alvos moleculares no corpo humano ainda não foram totalmente determinados (GONG, et al, 2012). Entretanto, Teixeira (2020) realizou revisão sobre usos clínicos e potencial tratamento da pré-eclâmpsia e encontrou dados importantes sobre os efeitos bioquímicos e as alterações fisiológicas estimuladas por este medicamento. Nos hepatócitos, a metformina causa a inibição da gliconeogênese e da glicogenólise, bem como promove a glicogênese. Em relação aos tecidos periféricos dependentes de insulina, como os músculos esqueléticos, o composto em questão é capaz de estimular uma maior captação e metabolização de glicose através do aumento na quantidade dos transportadores GLUT4 na membrana dos miócitos (Netto, et al, 2015; GONG, et al, 2012).
Ademais, esse fármaco também é capaz de reduzir a absorção de glicose no intestino e de aumentar as taxas de beta oxidação no tecido adiposo, gerando uma redução na concentração de glicose no sangue e um aumento na quantidade de ácidos graxos livres circulantes (GONG, et al, 2012). A nível molecular, sabe-se que sua ação está associada ao estímulo da “proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMP) (AMPK)” em alguns tecidos, sendo o hepático o principal deles (Netto, et al, 2015).
A AMPK é uma enzima ativada pela presença de AMP e de LKB1 que possui a capacidade de alterar os processos anabólicos e catabólicos nas células em decorrência de mudanças na carga energética celular. Ou seja, a depender da relação entre a quantidade de ATP e de ADP no citosol, essa quinase pode alterar a atividade celular para que seja mantida uma homeostase energética, sem que haja falta ou excesso de ATP. Quando ativada, a AMPK apresenta como maiores efeitos a estimulação das vias metabólicas produtoras de ATP e a desativação das rotas bioquímicas que consomem esse substrato (JÚNIOR, et al, 2009).
Vale destacar que o alvo direto da metformina no corpo ainda não foi totalmente elucidado, mas sabe-se que ela é capaz de agir sobre o complexo I da cadeia respiratória da mitocôndria (GONG, et al, 2012). Provavelmente, a atuação desse fármaco sobre tal proteína mitocondrial pode estar associada com a deflagração de cascatas enzimáticas intracelulares que resultam na formação de AMP e de LKB1, já que são esses os compostos que regulam positivamente a atividade da AMPK. Essa teoria sustenta-se na comprovação experimental de que a metformina não age diretamente sobre os dois peptídeos citados. Portanto, sua ação deve ocorrer sobre algum receptor que desencadeie a síntese deles (JÚNIOR, et al, 2009).
CONCLUSÃO
A Metformina é um medicamento amplamente utilizado para o tratamento da diabetes tipo 2. Sua eficácia e segurança já foram comprovadas em diversos estudos clínicos, e tornou-se popular devido particularmente a uma boa tolerabilidade, redução da produção de glicose hepática, melhora na sensibilidade da insulina e baixo custo. A farmacocinética da Metformina é caracterizada por uma rápida absorção no trato gastrointestinal, seguida de uma eliminação renal praticamente intacta. Já a farmacodinâmica desse medicamento está relacionada à sua capacidade de ativar a enzima AMPK, que regula diversas vias metabólicas, incluindo a gliconeogênese hepática, a lipogênese e a utilização periférica de glicose. Devido aos seus efeitos benéficos sobre o metabolismo, a Metformina também vem sendo estudada como uma possível terapia para outras condições, como a síndrome do ovário policístico, proteção vascular e emagrecimento. Ainda assim, é importante ressaltar que mais estudos são necessários para avaliar a segurança e eficácia da Metformina nesses contextos. A continuidade de estudos sobre a utilização da Metformina em outras condições pode fornecer novas perspectivas terapêuticas e contribuir para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e seguros para diversas doenças.
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[1] Doutorado em patologia experimental e Comparada – USP (São Paulo/SP), mestrado em Psicobiologia área de concentração Psicofarmacologia – UFRN (Natal/RN), especialização, em Farmacologia de Produtos Naturais – UFMA (São Luís/MA), especialização em Terapia Cognitivo comportamental – FAIP (Cuiabá/MT), especialização em Avaliação Psicológica – – IPOG (Goiânia/Go), especialização em Neuropsicologia – IPOG (Goiânia/Go), graduação em Psicologia – UFMT (Cuiabá MT), graduação, Farmácia – UFPA (Belém PA), graduação, Licenciatura em biologia – UFPA (Belém PA). ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1969-165X. CURRÍCULO LATTES: ttp://lattes.cnpq.br/3288066283438364.
