SANTOS, Enrico Jardim Clemente [1]
SANTOS, Enrico Jardim Clemente. Terapia com Células Tronco Aplicada a Medicina Veterinária com Base nos Princípios da Medicina Baseada em Evidência. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 02, Vol. 01. pp 446-457, Abril de 2017. ISSN:2448-0959
RESUMO
A medicina baseada em evidência (MBE) constitui o elo entre a prática clínica e os estudos científicos disponíveis e com validade interna e externa proveniente das áreas biológicas. A tomada de decisão da MBE inicia-se pela elaboração de um problema ou questão clínica de interesse. Com o estabelecimento da pergunta o pesquisador deve ser capaz de estabelecer o principal problema de seu paciente, convertê-lo em uma questão científica, pesquisar, avaliar a qualidade da informação fornecida pelos sistemas de apoio à decisão e chegar a uma conclusão aplicável ao paciente. Na medicina veterinária, a terapia com células tronco surgiu como uma inovação promissora para melhorar a vida de animais acometidos por diferentes doenças. Porém, para que o médico veterinário possa exercer sua pratica clínica de forma segura e eficaz o exercício da MBE se apresenta extremamente relevante. Por se tratar de uma metodologia recente e extremamente promissora, as abordagens terapêuticas envolvendo a terapia com células tronco estão sendo realizadas e apresentadas por meio de diversos trabalhos científicos, embora os mesmos tendam a ser classificados em diferentes níveis de evidencia.
INTRODUÇÃO
O exercício da medicina baseada em evidências (MBE), ou seja, em provas científicas rigorosas, cuja origem data de meados do século XIX, é definido no contexto onde o conhecimento clínico individual se integra a melhor evidência clínica disponível a partir da pesquisa sistemática. Por conhecimento clínico individual, entende-se a experiência adquirida por meio da prática clínica que propicia ao médico veterinário a obtenção de um diagnóstico mais preciso e eficaz. As melhores evidências clínicas disponíveis referem-se à investigação clinicamente relevante, obtida por meios da utilização de padrões criteriosos, precisos, eficazes e seguros que levam o médico veterinário a desenvolver as capacidades de pesquisar, selecionar, avaliar e aplicar racionalmente a informação científica para melhorar as práticas em saúde. É de fundamental importância que as evidencias clínicas disponíveis estejam sempre atualizadas de foram a otimizar a prática médica prestada ao paciente uma vez que o exercício da medicina baseada em evidências é um processo de aprendizagem continuada (1,2).
Quando a MBE começou a ser divulgada, observou-se forte aversão a mesma uma vez que os opositores entendiam que ela negava o papel da prática baseada intuição, experiência clínica não sistematizada e do conhecimento fisiopatológico nas decisões clínicas para se concentrar na análise apurada do delineamento da pesquisa, sua condução e análise estatística, meios pelos quais as informações médicas são obtidas. A MBE tem por objetivo a implementação de um processo de tomada de decisão baseado na integração do conhecimento científico com a experiência clínica do médico veterinário (1,2).
PROCESSO DA MBE
O processo relacionado a MBE segue uma sequência de eventos bem estabelecida tendo início pela definição de uma necessidade clínica de interesse que será convertida em questões respondíveis. O estabelecimento de uma pergunta de maneira precisa e clara é a etapa de maior relevância para a consistência de um projeto de pesquisa uma vez que minimiza as possibilidades de equívocos que comprometeriam os resultados finais. Uma pergunta científica de valor é constituída pela situação clínica, tipo de intervenção à ser realizada, grupo controle e desfecho clínico esperado (1).
Na MBE as questões a serem respondidas podem ser classificadas como básicas (background) e aplicadas (foreground) (2). As respostas para questões básicas dependem do conhecimento das ciências básicas estando normalmente relacionadas a etiologia e patogênese de doenças, mecanismos de ação e efeitos adversos de medicamentos (3). A questão aplicada (foreground) pode ser também referida como “questão clínica” por sua relação mais direta com a conduta terapêutica a ser adotada na prática médica (4).
No que se refere a classificação básica para as questões da MBA o pesquisador deve abordar tanto a raiz como o aspecto do problema podendo, por exemplo, elaborar a seguinte questão: Qual é mecanismo de ação das células tronco mesenquimais no tratamento da osteoartrite em cães? Desta forma, teria como raiz, mecanismo de ação das células tronco mesenquimais, e o aspecto do problema, tratamento da osteoartrite em cães (4).
As questões aplicadas podem ser identificadas seguindo o padrão PPR onde o primeiro P se refere ao problema de saúde do animal, onde determinadas características do animal devem ser levadas em consideração de forma a facilitar a localização das informações necessárias; o segundo P diz respeito ao fator de predição de resultado que pode ser um tratamento, um teste diagnóstico, uma exposição, um comportamento do animal, uma característica sociodemográfica, um sintoma ou um sinal do exame físico e o R ao resultado que aborda o diagnóstico que se quer afastar ou confirmar, a cura ou prevenção de uma doença, a redução do custo do tratamento, redução da necessidade de hospitalização, ou a melhora da qualidade de vida. (LOPES, 2000). Em uma MBA aplicada o pesquisador pode elaborar o seguinte questionamento: Em um cavalo de hipismo de 5 anos com uma lesão tendíneas de 25% (P, problema), o uso da terapia com CTMs (P, preditor de resultado) (intervenção de interesse) é mais efetivo do que o tratamento com ondas de choque extracorpóreas (P, preditor de resultado) (grupo controle) na recuperação do tendão injuriado (R, resultado) (situação clínica) (5)?
Definida a pergunta a ser respondia, rastreia-se, com a máxima eficiência, a melhor evidência com a qual responder à questão avaliando criticamente a sua validade (proximidade com a verdade) e utilidade (aplicabilidade clínica). Por meio do acesso as principais bases de dados da área da saúde, como a Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, SciELO, Bireme, UPTODATE e LILACS, estudos bem delineados são identificados e selecionados com base na sintetize das informações sobre determinado tópico; integração das informações de forma crítica para auxiliar nas decisões; ser um método científico reprodutível; determinar a generalização dos achados científicos; permitir avaliar as diferenças entre os estudos sobre o mesmo tópico; explicar as diferenças e contradições encontradas entre os estudos individuais; aumentar o poder estatístico para detectar possíveis diferenças entre os grupos com tratamentos diferentes; aumentar a precisão da estimativa dos dados, reduzindo o intervalo de confiança e refletir melhor a realidade (6).
A pesquisa literária objetivando obter respostas para uma questão básica tem, normalmente, o livro texto como fonte adequada. Entretanto, para questões aplicadas, uma pesquisa mais aprofundada frequentemente se mostra necessária uma vez que os livros textos relatam questões clínicas relacionadas com tratamento, de forma tradicional, podendo estar, em alguns casos, desatualizada. No que se refere a questões de diagnóstico, a literatura científica, obtida por meio das principais bases de dados da área da saúde, é fundamental uma vez que ela permite ter acesso a informações detalhadas e atualizadas acercada das metodologias. Portanto, para responder questões aplicadas (clínicas) uma pesquisa mais aprofundada da literatura é fundamental (3,5).
Ao pesquisar a literatura, é importante considerar o que já se sabe acerca da questão a ser respondida. Estudos prévios sugerem que o uso da terapia com CTMs é eficaz no tratamento de animais acometidos por lesões tendineas assim como a terapia com ondas de choque extracorpóreas. Porém, estes estudos não permitem concluir qual abordagem terapêutica propicia a obtenção de resultados mais efetivos (7,8).
Antes de aplicar os achados dos trabalhos científicos selecionados para solucionar a pergunta inicial, é importante avaliar criticamente a qualidade científica da literatura obtida. Para uma análise consistente de artigos científicos devem ser observados os seguintes pontos: objetivo do estudo, metodologia empregada, significado dos dados e aplicabilidade dos resultados obtidos.
O objetivo do estudo permite concluir se os artigos têm relação com o problema a ser respondido; o delineamento metodológico experimental dos trabalhos é consistente e propicia avaliar a credibilidade dos resultados encontrados; o significado dos dados está relacionado ao correto entendimento dos termos para que se possa chegar a conclusões corretas sobre o prognóstico e a terapêutica. As informações que constituem as revisões sistemáticas devem ser avaliadas criticamente uma vez que os critérios para seleção dos trabalhos científicos desempenham importante papel nos resultados e aplicabilidade de forma a permite determinar se os dados podem ser postos à disposição da prática clínica (9-11).
Ao se adotar a prática clínica com base MBE não se pode esquecer que cada animal é um ser único. Evidências obtidas por meio de estudos realizados com grupos de pacientes ajudam a tomar as decisões mais acertadas, mas não podem ser desvinculadas da experiência clínica uma vez que questões como: se o estudo fosse realizado no local onde atuo, os resultados seriam semelhantes aos encontrados pelo investigador? O estudo oferece informações que permitam avaliar se os resultados dependem de características demográficas e clínicas dos pacientes, como idade, sexo, gravidade da condição e doenças associadas? Os benefícios foram avaliados juntamente com os custos e riscos? As informações realmente ajudam a orientar os meus pacientes? As informações ampliam a minha capacidade de colaborar com colegas da minha área e com outros profissionais de saúde? (3).
TIPOS DE REVISÃO DE LITERATURA
Revisão da literatura é o processo de busca, análise e descrição de um conjunto amplo de conhecimentos relevantes relacionados a uma questão específica. Podendo ser classificada como narrativa, sistemática ou integrativa, é recomendada para o levantamento da produção científica disponível (livros, revistas científicas nacionais ou estrangeiras, apresentação de trabalhos em congresso, sites especializados, monografias, teses, dissertações, registros históricos e governamentais dentre outras fontes) e construção de redes de pensamentos e conceitos, que articulam saberes de diversas fontes, na tentativa de trilhar caminhos na direção daquilo que se deseja conhecer (12).
A revisão narrativa apresenta uma temática relativamente aberta respondendo geralmente a questões amplas e mal formuladas, não utilizando critérios explícitos e sistemáticos para a busca e análise crítica da literatura. Às vezes, autores somam os resultados de alguns artigos, sem a realização da busca metódica de todos os trabalhos existentes, gerando dados discutíveis e causando confusão perante a comunidade médico científica. Raramente parte de uma questão específica bem definida, não exigindo um protocolo rígido para sua estruturação. Os estudos selecionados como fonte não são específicos e de abrangência reduzida não sendo necessário esgotar as fontes de informações. A seleção dos artigos é arbitrária, não sendo realizadas buscas sofisticadas e exaustivas, potencializando tanto a ocorrência de vieses como estar sujeitas à subjetividade dos autores. Este método, de caráter descritivo-discursivo, não costuma apresentar características de reprodutibilidade, tornando-se demasiadamente empírico, obscuro, e/ou inconclusivo na opinião de alguns pesquisadores (12).
A revisão sistemática é o modelo de investigação científica que leva em consideração métodos científicos rigorosos, com planejamento e reunião de estudos originais, visando responder a uma pergunta claramente formulada, definir uma estratégia de busca, estabelecer critérios de inclusão e exclusão de artigos, identificar conceitos importantes, comparar as análises estatísticas apresentadas e concluir sobre o que a literatura informa em relação a determinada intervenção, apontando ainda problemas/questões que necessitam de novos estudo. A revisão sistemática, acima de tudo, preza por uma análise criteriosa da qualidade da literatura selecionada e síntese dos resultados de múltiplas investigações primárias restringindo desta forma, a possibilidade de vieses e erros aleatórios. São consideradas análises observacionais retrospectivas ou experimentais de recuperação e análise crítica da literatura uma vez que são desenhadas para serem metódicas, explícitas e passíveis de reprodução. A publicação desse tipo de revisão serve para nortear o desenvolvimento de projetos, indicando novos rumos para futuras investigações, identificando quais métodos de pesquisa já foram utilizados minimizando a possibilidade da realização de pesquisas infrutíferas. Uma revisão sistemática deve incluir além da procura metódica dos ensaios clínicos existentes (publicados ou não), o somatório estatístico (metanálise) dos resultados de cada estudo de maneira a otimizar os resultados achados (9). Desta forma, boas revisões sistemáticas são recursos importantes ante o crescimento acelerado da informação científica. Ajudam a sintetizar evidências disponíveis na literatura sobre uma intervenção, podendo auxiliar profissionais clínicos e pesquisadores no seu trabalho cotidiano (13).
A revisão integrativa da literatura consiste em uma extensa análise da literatura, contribuindo para discussões sobre métodos e resultados de pesquisas, assim como reflexões acerca de estudos futuros. Dentre os métodos de revisão, a revisão integrativa é o mais amplo, permitindo a inclusão simultânea de pesquisa experimental e quase-experimental de maneira a proporcionar uma compreensão mais completa do tema de interesse. Este método também permite a combinação de dados de literatura teórica e empírica sendo necessário seguir padrões de rigor metodológico e clareza na apresentação dos resultados, de forma que o leitor consiga identificar as características reais dos estudos incluídos na revisão. A revisão integrativa é composta de seis etapas: identificação do tema e seleção da hipótese ou questão de pesquisa para a elaboração da revisão integrativa; estabelecimento de critérios para inclusão e exclusão de estudos/ amostragem ou busca de literatura; definição das informações a serem extraídas e categorizadas dos estudos selecionados com sua posterior categorização; avaliação dos estudos incluídos na revisão integrativa; interpretação dos resultados e apresentação da revisão/síntese do conhecimento. Assim, pode-se elaborar uma revisão integrativa com diferentes finalidades, ou seja, ela pode ser direcionada para a definição de conceitos, a revisão de teorias ou a análise metodológica dos estudos. A variedade na composição da amostra da revisão integrativa, inclusão de múltiplos estudos com diferentes delineamentos de pesquisas e a multiplicidade de finalidades tende a resultar em um quadro complexo de análises, teorias ou problemas. Entretanto, uma maior variabilidade no processo de amostragem tem o potencial de proporcionar uma maior profundidade e abrangência das conclusões a serem obtidas (14,15).
METANÁLISE
Com o avanço do conhecimento científico o volume de informações produzidas vem crescendo de forma considerável. Neste sentido, tornou-se imperativo o estabelecimento de procedimentos que visem selecionar os dados presentes nos trabalhos mais relevantes de forma a integrá-los em uma só publicação, tornando desnecessária a consulta a trabalhos mais antigos. Neste âmbito, tornou-se fundamental o desenvolvimento de uma metodologia que possibilite a integração, de forma consistente, dos resultados obtidos nos estudos, revelando padrões relativamente estáveis a respeito de relações e causalidades (16). Com base neste princípio, se desenvolveu a metanálise, um método estatístico utilizado na revisão sistêmica, a qual consiste na integração estatística dos dados colhidos no maior número possível de estudos, com o objectivo de detectar possíveis diferenças entre os grupos estudados, sumarizando a informação. Desta forma, é possível estimar e prever os efeitos recorrentes da informação sintetizada (10,11).
A metanálise permite conciliar os resultados de diversos estudos num só documento, tornando mais fácil a análise dos dados e diminuindo o intervalo de confiança. Sua metodologia aumenta o poder estatístico e a precisão da estimativa dos dados extraídos das análises. Desta forma, a métanálise propicia se obter conclusões que, por abranger um númeor maior de informações, tendem a refletir melhor a realidade (10).
O planejamento para a execução de uma metanálise tende a ser constituído por sete estágios: Identificação/formulação do problema de pesquisa; coleta da literatura por meio de livros, artigos científicos, teses, dissertações, monografias, dentre outras fontes; coleta das informações de cada estudo; avaliação da qualidade dos estudos; analise e síntese dos resultados dos estudos; interpretação dos dados coletados e apresentação dos resultados de pesquisa (11).
NÍVEIS DE EVIDÊNCIA
Ao falarmos em evidencias estamos nos referindo as questões relacionadas a efetividade, eficiência, eficácia e segurança do tratamento prestado ao paciente. A efetividade do tratamento diz respeito a sua capacidade de produzir um efeito em condições reais, eficiência a acessibilidade do paciente ao tratamento de forma a poder usufruir do mesmo, a eficácia determina quando o tratamento funciona em condições reais e a segurança que está relacionada a confiabilidade da abordagem terapêutica (1).
As evidencias tendem a ser classificadas em diferentes níveis: nível I de evidencia, obtida por meio de revisão sistemática de ensaios clínicos relevantes (controlado / randomizado) com ou sem metanálise; nível II de evidencia, determinada a partir de pelo menos um estudo adequadamente controlado e randomizado (estudo onde ocorre o sorteio dos participantes para serem alocados em grupos de estudo distintos, possibilitando a todos os indivíduos a mesma chance de entrarem tanto no grupo tratado como no grupo-controle); nível III de evidencia, obtida por meio de estudos de coorte (estudo observacional onde os participantes são ou não expostos ao fator de risco); nível IV de evidencia, adquirida a partir de estudos de caso-controle (estudo observacional e retrospectivo, partindo do desfecho para a exposição. Geralmente utilizado em estudos que abordam doenças ou situações raras); nível V de evidencia, obtida por meio de serie de casos; nível VI de evidencia, determinara como base em relato de caso; nível VII de evidencia, definida por meio da opinião de especialistas, baseadas na experiência clínica, pesquisa in vitro, estudos descritivos ou relatórios de Comitês de Peritos (1,9).
MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIA APLICADA A TERAPIA COM CÉLULAS TRONCO NA VETERINÁRIA
A medicina baseada em evidência estabeleceu um elo fundamental entre a prática clínica e os estudos científicos disponíveis nas áreas da medicina veterinária. Um bom executor da MBE deve ser capaz de estabelecer o principal problema de seu paciente, convertê-lo em uma questão científica, pesquisar, avaliar a qualidade da informação fornecida pelos sistemas de apoio à decisão e chegar a uma conclusão aplicável à questão pertinente ao paciente (5).
As aplicações terapêuticas das células tronco vêm sendo motivo de intensos debates na comunidade médico veterinária. Tal fato é compreensível por se tratar de uma abordagem terapêutica relativamente recente. Entretanto, o número de trabalhos relacionados a utilização das CTMs no tratamento de animais vem crescendo de forma significativas.
Os estudos relacionados a terapia com CTMs na medicina veterinária têm apresentado abordagens distintas. Na ortopedia, área aonde as CTMs vem sendo utilizadas a mais tempo e como ótimos resultados, os estudos randomizados tem sido publicados com maior frequência resultando em uma maior credibilidade da terapia junto à comunidade médico veterinária.
Os primeiros estudos randomizado, relacionado ao tratamento da osteoartrite (OA) em cães por meio da utilização das CTMs, foram realizados no final da década passada com resultados extremamente consistentes (16). Neste estudo, 21 cães (14 fêmeas e 7 machos) com idade variando entre 1 a 11 anos de idade, diagnosticados com displasia coxofemoral bilateral foram submetidos a uma biópisia para a coleta do tecido adiposo de onde foram isoladas as CTMs. As CTMs do grupo controle foram mantidas criopreservadas em laboratório uma vez que nestes animais, foram aplicados apenas o placebo. Cada animal foi submetido a uma aplicação intra-articular (CTMs ou placebo) e acompanhado durante o período de 90 dias. Os animais submetidos a infusão de CTMs apresentaram significativa melhora da claudicação, diminuição da dor e aumento na amplitude de movimento, quando comparados aos animais controle. (17). Em 2014, estudo realizado em 39 cães acometidos com OA de quadril, teve por objetivo comparar a segurança e eficácia dos tratamentos realizados, via infusão intra-articular, com CTMs ou PRP (plasma rico em plaqueta). Ambos se mostraram seguros e eficazes embora os animais tratados com CTMs tenham apresentaram uma melhora mais efetiva em detrimento aos tratados com PRP (18). Estudo realizado em 74 cães que apresentavam quadro de AO em uma ou ambas das seguintes articulações de quadril, cotovelo e ombro, demonstrou que o grupo de animais submetidos a terapia com CTMs alogênicas apresentou uma melhora significativa quando comparado ao grupo placebo, não tendo sido detectados efeitos adversos no que se refere a saúde dos animais (19).
Diversos outros estudos não randomizados relacionados a OA já forma realizados desde o final da década passada. Os resultados obtidos vêm se apresentando extremamente relevantes no que tange tanto a segurança como eficácia da terapia com CTMs. Diversas abordagem tem sido utilizadas os estudos dentre as quais o tipo de CTMs utilizada (alógênica ou autôloga), número de CTMs e fonte tecidual (20-22).
Por ser uma abordagem terapêutica recente, a realização de estudos randômicos é relativamente escassa embora, relatos de resultados positivos estejam sendo descritos com certa frequência na literatura científica. Em sua grande maioria, os trabalhos científicos abordaram estudos envolvendo série de casos, nível de evidência V, ou relato de caso, nível de evidência VI (22,23).
Para que o médico veterinário possa disponibilizar ao paciente a terapia com CTMs segundo as diretrizes que sustentam a MBA, uma sequencia de eventos bem estabelecidos deve ser seguida de forma criteriosa. Inicialmente, por meio de sua prática clínica, o médico veterinário deve estabelecer um diagnóstico bem definido o qual será convertido em uma questão clínica precisa e clara à ser respondida como, por exemplo: Um pastor alemão de 7 anos de idade, acometido por displasia coxofemoral bilateral, poderá ter uma significativa melhora nos quadros de claudicação, dor e amplitude de movimento mediante infusão intra-articular de CTMs? Definida a pergunta a ser respondia, se rastreia, por meio das principais bases de dados da área da saúde, as melhores evidencias com a qual responder a questão avaliando criticamente a qualidade científica da literatura (validade e utilidade) uma vez que pesquisas de qualidade tendem a reduzir o grau de incerteza, ajudando na tomada das melhores decisões para o paciente. Com base nos dados obtidos, delineia-se a estratégia empregando-a em pró do animal. É de fundamental importância ressaltar que a MBE não nega o valor da experiência pessoal, mas propõe que ambas sejam utilizadas em conjunto.
Ao se adotar a prática clínica com base MBE não se pode esquecer que cada animal é um ser único. Evidências obtidas por meio de estudos realizados com grupos de pacientes ajudam a tomar as decisões mais acertadas, mas não podem ser desvinculadas da experiência clínica do profissional.
CONCLUSÃO
A aplicação de métodos e estratégias relacionados a MBA propicia que o médico veterinário estabeleça o compromisso com a boa evidência científica sem diminuir sua capacidade de decisão. A sensibilidade da prática clínica continua a ser fundamental embora agora, complementada com informações precisas acerca do que já foi analisado e relatado cientificamente. A atitude de aprendizagem continuada fortalece os alicerces do conhecimento contribuindo para a melhoria da qualidade da prática clínica.
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[1] Biocientista. Mestre, Doutor, Pós-Doutor.
