Elton Santos Guedes de Morais [1]
José Sérgio Herculano Gomes da Silva [2]
Livia Maria Marques Pereira [3]
Anísio Francisco Soares [4]
Mariza Brandão Palma [5]
A córnea, uma porção especializada do olho, é transparente e desprovida de vasos sanguíneos, apresentando uma configuração em formato de cúpula na superfície ocular. Essa estrutura não apenas refrata a luz que atravessa a pupila, direcionando-a com precisão para a retina, mas também desempenha papel fundamental de barreira protetora (WEST et al., 2015). A preservação dessas características inerentes da córnea está completamente relacionada à capacidade de enxergar. Quanto à sua estrutura, a córnea exibe camadas bem definidas, sendo que cada uma delas desempenha um papel importante para assegurar a plena capacidade visual (FAYE et al., 2021).
A camada mais externa da superfície ocular é formada por epitélio escamoso estratificado e atua como uma proteção física entre o olho e o meio externo graças a junções estreitas entre células adjacentes. A localização na superfície celular determina um desgaste constante dessas células, que têm uma expectativa de vida de cerca de 7 a 10 dias. As novas células são originadas a partir da camada basal proliferativa e, durante sua permanência no globo ocular, sofrem diminuição de tamanho, apoptose e consequente eliminação (ARAÚJO & GOMES, 2015; SRIDHAR et al., 2018; WEST et al., 2015). Na região de transição entre o epitélio da córnea e da conjuntiva, são encontrados nichos de células-tronco límbicas (LSCs). Elas possuem capacidade de autorrenovarão, migração e diferenciação, sendo importantes para a manutenção e o reparo da córnea (LJUBIMOV et al., 2015).
A camada média é representada pelo estroma em si, que exibe três zonas distintas com base na organização das moléculas de colágeno, taxa de hidratação, propriedades biomecânicas e densidade celular (TIDU et al., 2020). Situada imediatamente abaixo do epitélio, a camada de Bowman, considerada uma região especializada do estroma corneano, é constituída por uma malha de fibrilas de colágeno de pequeno diâmetro dispostas em organização não lamelar e sem a presença de células (ESPANA & BIRK, 2020). O estroma propriamente dito é a região de maior volume presente na córnea, visto que compreende cerca de 80% a 90% da espessura total. Sua constituição é baseada em moléculas da matriz extracelular, ceratócitos, proteoglicanos, glicosaminoglicanos e lamelas de fibrilas de colágeno organizadas ortogonalmente. Essa região é a principal responsável pelo formato, resistência e transparência da córnea (ESPANA & BIRK, 2020; KONG et al., 2020). No contexto da homeostase dessa região, os ceratócitos assumem um papel fundamental. Em condições normais da córnea, eles permanecem quiescentes, porém, em situações de lesão, são ativados e transformados em fibroblastos e miofibroblastos. Essa ativação permite que eles secretem grandes quantidades de fibras de colágeno contribuindo para o processo de reparação da lesão (KONG et al., 2020). A terceira zona da camada média é a membrana de Descemet. Ela situa-se entre a porção posterior do estroma propriamente dito e a camada mais interna da córnea, conhecida como endotélio, a qual ela serve como membrana basal. Em sua composição, inclui diversos componentes, tanto colagenosos e não colagenosos, como fibronectina, laminina, nidogênio e perlecano. A membrana de Descemet desempenha um papel fundamental em diversos processos fisiológicos, tais como a regulação do nível de hidratação da córnea, o estímulo à diferenciação e proliferação das células endoteliais, bem como a manutenção da curvatura e integridade corneanas, visto que representa a camada mais rígida nesse contexto (SINGHAL et al., 2020; OLIVEIRA & WILSON, 2020).
Como dito anteriormente, a camada mais profunda da córnea é o endotélio, composto por uma única camada de células de formato hexagonal. Por manter contato direto com o humor aquoso, esta camada acaba por mediar a nutrição, além de regular a desidratação da camada estromal por intermédio de bombas iônicas e transportadores de íons, processo que recebe o nome de deturgescência (BOGERD, et al., 2018). Ao contrário das outras camadas, as células endoteliais apresentam uma capacidade extremamente limitada de regeneração e o processo de cicatrização ocorre principalmente por migração e disseminação (LJUBIMOV et al., 2015).
A córnea ocupa a posição mais externa do olho e permanece continuamente exposta ao ambiente, tornando-se assim suscetível a potenciais lesões de natureza térmica, química ou mecânica, abrasões, complicações associadas ao uso de lentes de contato, produção lacrimal insuficiente, infecções por agentes biológicos, doenças autoimunes e até mesmo efeitos adversos de intervenções médicas ou de procedimentos cirúrgicos voltados à correção da refração (SAGHIZADEH et al., 2017). A úlcera de córnea consiste na disfunção recorrente do epitélio corneano que pode envolver o estroma subjacente. Requer uma pronta intervenção oftalmológica, pois representa uma ameaça à capacidade visual (AHMED et al., 2015). Os sinais clínicos desse tipo de lesão consistem no blefaroespasmo, lacrimejamento, miose, edema corneano, hiperemia conjuntival, fotofobia, uveíte anterior e excesso aquoso na região. Ainda que não seja um método infalível, a simples observação macroscópica a olho nu de um defeito corneano é considerada uma avaliação provisória, mas deve ainda ser realizada à aplicação do corante de fluoresceína por via tópica associada à utilização da lâmpada de luz de fenda para estabelecer um diagnóstico preciso e definitivo (BELKNAP, 2015; SOIFER et al., 2022).
As ulcerações podem ser classificadas quanto à profundidade da lesão. As lesões mais superficiais, mesmo sendo altamente dolorosas, em geral, não indicam um risco imediato para a capacidade de enxergar. Entretanto, ainda são necessários exames oculares para detectar possíveis processos patológicos subjacentes, a fim de evitar agravamentos no quadro. Já as úlceras estromais podem ser caracterizadas por um defeito visível na córnea, eventualmente ocasionado pela instalação de agentes infecciosos, o que resulta na progressão contínua da profundidade e da largura da lesão. Se a úlcera atingir a membrana de Descemet, um padrão distinto de coloração será observado. Graças à composição hidrofóbica desta região, apenas as laterais da perfuração, onde o estroma (hidrofílico) permanece exposto, serão coradas, ao passo que o centro da descemetocele se apresentará escuro e com uma protuberância transparente na superfície da córnea. Esses casos representam um alto risco à visão, configurando-se como emergências cirúrgicas de prognóstico ruim para a manutenção do sentido e/ou do globo ocular após a intervenção (BELKNAP, 2015; PUTHALATH et al., 2021).
O reparo de feridas é um processo sequencial e interdependente, que consiste nas fases de coagulação e hemostasia, inflamação, proliferação e remodelação tecidual. Quando o processo cicatricial se prolonga, a ferida se torna crônica. Isso pode acontecer por falha em qualquer uma das etapas cicatriciais, mas a cronicidade de uma ferida por prolongamento da fase inflamatória é muito comum. Nesses casos o tratamento se torna mais complexo (TIMARU et al., 2017). Quando ocorre uma lesão grave, há a possibilidade de perda do limbo ocular, do epitélio central da córnea e de estruturas colagenosas no estroma. Tal situação pode ser acompanhada por inflamação crônica, defeitos epiteliais persistentes, neovascularização e, em situações extremas, a conjuntivalização. Esses eventos podem levar à turvação da córnea e à diminuição da qualidade visual (NICHOLAS & MYSORE, 2021).
O processo terapêutico empregado nas ulcerações de córnea é fundamental para o restabelecimento das funções oculares. Inicialmente, o objetivo principal consiste em estimular a reepitelização, já que, independentemente do agente etiológico, esse é um sinal comum dessa lesão. Frequentemente, lubrificantes são usados com esse objetivo. Além disso, é crucial adotar medidas para prevenir, reduzir ou erradicar infecções, utilizando medicação adequada ao caso. No entanto, quando a úlcera de córnea não apresenta uma resposta satisfatória ao tratamento medicamentoso, pode ser necessário recorrer à intervenção cirúrgica (STAMATE et al., 2019).
Atualmente, entre as técnicas cirúrgicas praticadas na clínica, encontram-se colagem corneana por adesivos teciduais e reticulação de colágeno com riboflavina fotoativada, além de transplantes específicos, como o de membrana amniótica, de retalho conjuntival e de córnea. O transplante de córnea, por exemplo, é amplamente utilizado para tratar danos a qualquer uma das camadas estruturais, mas possui suas próprias limitações, incluindo a baixa disponibilidade de doadores e o risco de rejeição imunomediada (STAMATE et al., 2019; HERTSENBERG & FUNDERBURGH, 2015). Nessa perspectiva, torna-se necessária a busca por métodos mais responsivos, que promovam um alto grau de recuperação e sejam comprovadamente seguros.
A medicina regenerativa surge como uma estratégia inovadora no cuidado de pacientes portadores de doenças corneanas, trazendo mudanças do enfoque convencional de transplantes para abordagens terapêuticas ancoradas nas propriedades das células-tronco (OIE & NISHIDA, 2013). As células-tronco mesenquimais (CTM) são células estromais não hematopoiéticas e multipotentes presentes em vários tecidos e órgãos, descritas pela primeira vez por Friedenstein e colaboradores a partir de células derivadas da medula óssea (FRIEDENSTEIN et al., 1968). Podem ser isoladas a partir da medula óssea, tecido adiposo, polpa dentária, placenta, sangue do cordão umbilical e matriz. Além disso, possuem capacidade de autorrenovarão e potencial de se diferenciar em vários tipos celulares in vivo (MA et al., 2013; HU et al., 2020; LUO et al., 2021; ZHOU et al., 2021). Os critérios para uma célula ser considerada CTM foram definidos em estudo publicado por Dominici e colaboradores (DOMINICI et al. 2006) e adotados também pela Sociedade Internacional de Terapia Celular (International Society for Cellular Therapy), sendo eles a capacidade de se diferenciar em osteoblastos, adipócitos e condroblastos in vitro, além de aderirem ao plástico e expressar os marcadores CD105, CD90 e CD73, mas não expressar CD45, CD34, CD14 ou CD11b, CD79a ou CD19 e a molécula de superfície HLA-DR (DOMINICI et al. 2006; XIONG et al., 2021)
Três propriedades das CTMs as tornam importantes no processo de regeneração tecidual: capacidade imunorreguladora benéfica para aliviar respostas imunes anormais, funções parácrinas e autócrinas que geram fatores de crescimento e capacidade de diferenciação em células-alvo (HAN et al., 2019). Torna-se importante destacar que CTMs de diferentes locais apresentam marcadores de agrupamento de diferenciação específicos que diferenciam uma fonte da outra. Segundo Qin et al. (2014), as CTMs de diferentes origens têm potenciais de diferenciação distintos. A diferenciação de CTMs em tipos específicos de células maduras é controlada por várias citocinas, fatores de crescimento, moléculas de matriz extracelular e fatores de transcrição. Para diferenciação in vitro, as CTMs requerem certos indutores, incluindo alguns fatores de transcrição específicos associados a uma linhagem celular. Por exemplo, na diferenciação osteogênica, Runx2 é um fator chave de transcrição que eleva a diferenciação osteoblástica. Já a diferenciação condrogênica é impulsionada pelo Sox9 e a diferenciação adipogênica é controlada principalmente pelo PPARγ (ALMALKI & AGRAWAL, 2016).
Além de sua capacidade de autorrenovação e diferenciação em células da linhagem mesenquimal, o potencial imunoregulador das CTMs vem sendo cada vez mais explorado, visto que, quando um tecido é danificado, ocorre inflamação e as CTMs são mobilizadas para o local da lesão. Por seu potencial multipotente, acreditava-se que as CTMs recrutadas se diferenciam em células funcionais para substituir as células danificadas (PALADINO, 2017). No entanto, além da diferenciação, as CTMs também modificam o microambiente em resposta a citocinas inflamatórias, produzindo fatores imunorreguladores que modulam a progressão da inflamação, como fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas. Tais fatores atuam sobre células adjacentes, além de serem capazes de suprimir células T, células B e células NK, auxiliando na restrição da inflamação local e ajustando as respostas imunes. Sendo assim, as CTMs induzem a regeneração das células lesadas, diminuindo a lesão tecidual e, finalmente, acelerando o reparo do tecido ou órgão (WANG et al. 2014; MORAVEJ et al., 2016; KESHTKAR et al., 2018).
As CTMs têm tido destaque na medicina regenerativa por causa das possibilidades clínicas na terapia com células-tronco devido ao seu papel homeostático atuando na comunicação intercelular, imunomodulação, cicatrização e regeneração de tecidos (FREIRE et al., 2021). Segundo Al-Jaibaji, Swioklo & Connon (2019), as CTM apresentam efeitos positivos no reparo de úlceras profundas de córnea de animais, uma vez que elas promovem a redução da descarga ocular, da hiperemia conjuntival e da angiogênese local, o que, consequentemente, reduz a opacidade ocular. Essas capacidades estão diretamente associadas à ação parácrina, bem como a capacidade de diferenciação multipotente que as CTMs apresentam (Figura 1), uma vez que em um microambiente biológico e mediado por sinais indutores, as CTMs secretam citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento, que são uma classe de polipeptídeos moduladores da migração celular, proliferação, diferenciação e síntese da matriz extracelular (FU et al., 2019) .
Figura 1. Ação parácrina e capacidade de diferenciação de CTMs
Vários estudos mostraram que o fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de hepatócitos (HGF), fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e crescimento transformador fator β1 (TGF-β1) estão envolvidos na migração da CTMs para o tecido lesado e na reparação tecidual. VEGF, por exemplo, é um regulador crucial do crescimento, desenvolvimento e migração de vários tipos de células (FU et al., 2019; SAMAEEKIA, 2018).
Sabe-se que as moléculas bioativas secretadas pelas CTMs são exportadas das células através de exossomos, vesículas revestidas por membrana bilipídica, medindo de 40 a 100n. Estudos relatam os efeitos de exossomos derivados de CTMs na cicatrização e proliferação de feridas epiteliais in vitro e in vivo. Em ensaio in vitro, feridas induzidas por arranhão com pipeta em monocamadas de células epiteliais da córnea humana mostraram fechamento significativamente maior nas monocamadas de células incubadas com exossomos. O mesmo ocorreu em ensaio usando um modelo de lesão mecânica epitelial, onde a córnea, tratada topicamente com exossomos, demonstrou cicatrização significativamente maior em comparação com o grupo controle (SAMAEEKIA, 2018).
As CTMs agem tanto regulando de forma negativa a produção de citocinas pró-inflamatórias proveniente das células de defesa do organismo (macrófagos, neutrófilos e mastócitos), como ainda secretando interleucinas com ação anti-inflamatória, como por exemplo as interleucinas 4 e 10. Na ação imunossupressora, as CTMs inibem a proliferação e a citotoxicidade dos linfócitos T (SAMAEEKIA, 2018). Embora o mecanismo das CTMs seja multifatorial, está evidente que os fatores anti-inflamatórios/imunomoduladores secretados pelas CTMs em resposta ao dano são determinantes para o controle do micro-ambiente da lesão e melhora dos resultados de cicatrização de úlceras de córnea (AL-JAIBAJI, SWIOKLO & CONNON, 2019). Os achados histopatológicos e imunohistoquímicos de um estudo em modelos de úlcera profunda de córnea em coelhos revelou que as úlceras tratadas com CTMs demonstraram presença discreta de infiltrado inflamatório e ausência de vascularização em comparação com o grupo de animais tratados com cirurgia de enxerto corneoconjuntival (FREITAS, 2018). O efeito de redução da vascularização promovido pelas CTMs no processo de cicatrização de úlcera de córnea também foi observado no estudo histopatológico em modelos de coelho, onde o tecido neovascular foi menos observado no grupo tratado com CTM em comparação ao grupo controle (HUSSEIN & HAMEED, 2022). Em um outro estudo onde foram utilizados ratos com úlcera de córnea induzida por NaOCl foi relatado, a partir da análise imunohistoquímica, que os escores de coloração de IL-1b e TNF-a e o número de células coradas positivas para CD68 e Cas-3 foram significativamente menores na córnea dos grupos de ratos tratados com CTMs derivadas da medula óssea e na córnea dos grupos tratados com CTMs derivadas de tecido adiposo em comparação com os ratos do grupo controle, o qual recebeu apenas PBS (DINÇ et al., 2020).
Estudos clínicos também já relatam resultados promissores e isso é evidenciado por Novaes, Hill & Hill (2023). Eles relataram que uma cadela fêmea da raça shih tzu de 7 anos de idade diagnosticada com descemetocele (herniação da membrana de Descemet) e obteve remissão completa da úlcera com ausência de opacidade da córnea após 75 dias do tratamento com aplicação via subconjuntival de CTMs, fornecidas pela CellTech — Stem Cell Technologies. Em outro caso de úlcera de córnea profunda diagnosticada em uma cadela SRD que não respondeu ao tratamento clínico com colírios e não estava apta a realizar cirurgia, foi observada cicatrização completa da úlcera, com pouca formação de tecido cicatricial, após 14 dias da terapia com CTMs derivadas de tecido adiposo, aplicadas por meio de instilação ocular e via subconjuntival (AMORIN, et al, 2022). No estudo com a participação de 75 cães, o grupo que teve a úlcera de córnea tratada com CTMs halógenas, derivadas de tecido adiposo, associada a intervenção cirúrgica apresentou cicatrização total da úlcera em menos dias, comparado ao grupo de cães que não recebeu terapia com CTMs (AMORIM, 2022). Vinte e seis cães foram tratados previamente com antibióticos e colírios lacrimais durante 15 dias e em nenhum deles as úlceras cicatrizaram naturalmente. Todos receberam a terapia com CTMs alogênicas e 22 dos 26 cães apresentaram cicatrização completa da úlcera em 14 dias (FALCÃO et al., 2019).
Em ensaio in vitro para avaliar os efeitos de CTMs humanas (CTMh) na cicatrização do epitélio corneano de coelhos, as feridas de células epiteliais de coelho induzidas pela exposição ao etanol que foram incubadas no meio condicionado com CTMh, por 48 horas, foram rapidamente reduzidas em comparação com o epitélio corneano incubados em meio fresco. Isso indica que as CTMh aumentaram a sobrevivência e a proliferação e inibiram a apoptose das células epiteliais da córnea de coelhos quimicamente lesadas (HUSSEIN & HAMEED, 2022). Em outro estudo in vitro, foram realizados ensaios de raspagem de córneas de coelhos tratadas com CTMs. As lesões tratadas com CTMs reduziram em 95% no período de 48h, enquanto no grupo controle a diminuição foi de apenas 50% no mesmo período. Ademais, nos grupos tratados com CTMs a expressão de α-actina de músculo liso (α-SMA) foi menor, comparado ao grupo controle, sugerindo supressão da transformação miofibroblástica (CARTER et al., 2019)
Cunha et al., (2019) realizaram um estudo in vivo em ratos nos quais as lesões da córnea foram realizadas mecanicamente. Em um grupo de animais, as feridas foram tratadas com secretoma liofilizado proveniente de CTMs associado a um gel viscoelástico composto de ácido hialurônico (AH) e sulfato de condroitina (SC). Esse grupo apresentou redução do tamanho da ferida quando comparado com: (1) o grupo cujos animais foram tratados somente com o secretoma de CTM, (2) o grupo tratado somente com HA e (3) o grupo de animais que recebeu apenas solução salina. Isso demonstra que a aplicação das CTMs derivadas da medula óssea combinada com HA/SC favoreceu a cicatrização das feridas em comparação com o tratamento realizado apenas com CTMs ou HA/CS.
A terapia celular com células-tronco representa um método promissor e inovador no tratamento de úlceras de córnea. A capacidade das células-tronco de promover a regeneração da córnea danificada é evidente, constituindo uma alternativa importante aos métodos convencionais já praticados. Entretanto, são necessários estudos experimentais adicionais bem como estudos clínicos de longo prazo para aprimoramento da compreensão e aplicação dessa terapia que oferece uma perspectiva promissora para o futuro da oftalmologia com consequente melhoria da qualidade de vida e saúde ocular de muitos pacientes.
Os efeitos terapêuticos das CTMs e o seu secretoma em córneas ulceradas são evidentes. No entanto, a compreensão completa do mecanismo de ação dessas células ainda precisa ser completamente elucidada, bem como a padronização de metodologias da sua entrega que garantam e/ou possam ampliar a durabilidade da sua ação terapêutica.
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[1] Graduação em Ciências Biológicas. ORCID: 0000-0002-7538-4518. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/7228937531370032.
[2] Graduação em Ciências Biológicas. ORCID: 0000-0003-1559-7631. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/0459809864433403.
[3] Graduanda em Ciências Biológicas. ORCID: 0003-1068-8358. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/5072449145232488.
[4] PhD em Bioquímica e Fisiologia; Mestrado em Ciências Biológicas; Graduação em Biologia. ORCID: 0000-0003-1493-7964. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/9044747136928972.
[5] PhD em Biociência Animal; Mestrado em Anatomia; Graduação em Odontologia. ORCID: 0000-0002-6809-8396. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/5056572269695104.
