Enrico Jardim Clemente Santos [1]
Angela Mazzeo [2]
INTRODUÇÃO
Ao longo dos últimos anos o aumento da expectativa de vida dos animais vem ocasionando uma maior incidência de doenças até o momento não existentes ou de baixa frequência. Estudos científicos básicos, pré-clínicos e clínicos vêm sendo desenvolvidos tendo por meta a implementação de tratamentos inovadores para enfermidades nas quais, as terapias convencionais têm se mostrado insuficientes ou ineficazes. Dentre estas, a terapia com células-tronco tem se apresentado como uma das mais promissoras inovações terapêuticas. Atualmente, diversas doenças têm sido tratadas por meio do transplante de células-tronco dentre as quais a doença renal merece destaque. Neste capítulo abordaremos o potencial terapêutico das células-tronco no âmbito da medicina veterinária.
DESENVOLVIMENTO
O presente estudo teve como base pesquisa bibliográfica de cunho exploratório e descritivo junto a bases científicas de dados indexadas nas bases Google Acadêmico, Scientific Electronic Library Online (Scielo), Literatura Latino-Americana do Caribe em Ciência da Saúde (LILACS) e Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (MEDLINE). Para a busca, foi realizado o recorte temporal de publicações entre os anos de 2000 e 2024, utilizando as seguintes palavras-chaves: células-tronco, medicina veterinária, terapia celular, cachorro, gato e doença renal.
A doença renal (DR) é um importante fardo global que acomete a medicina veterinária, contribuindo significativamente para o aumento da morbidade e mortalidade dos pacientes afetados. A DR é um problema comum, observado ao longo da vida dos animais de estimação, que aumenta em frequência à medida que os animais envelhecem. A padronização dos quadros da DR levou a International Renal Interest Society (IRIS, 2017) a propor um sistema de classificação composto por quatro estágios, os quais são amplamente utilizados pela comunidade médica veterinária (Figura 1). Estas diretrizes têm otimizado as práticas de manejo padronizado visando a melhoria na qualidade de vida dos pacientes. No diagnóstico de DR, os veterinários devem investigar as condições subjacentes e as complicações que podem ser tratadas. O estadiamento da DR permite o manejo personalizado do paciente para o melhor desfecho possível. A prevalência geral da DR em gatos é de aproximadamente 2% a 4% aumentando para 30% a 40% em gatos com >10 anos de idade. Dados obtidos a partir de estudos realizado em cães também apoiam que a prevalência da DR aumenta com a idade (O’Neill, 2014; Marino, 2014; Hall, 2018).
Figura 1. Estágios da doença renal segundo a International Renal Interest Society
A síndrome da DR tem por característica o comprometimento do metabolismo renal culminando na perda das funções fisiológicas dos rins. Estes são responsáveis por filtrar o sangue, a fim de excretar resíduos metabólicos e liberar hormônios que têm papel vital no controle da pressão arterial sistêmica e na produção de glóbulos vermelhos. O processo de degeneração do quadro renal tende a ocorrer de forma dinâmica e progressiva, por períodos que podem variar de meses a anos (PRESSLER, 2013).
As terapias convencionais que visam o tratamento da DR incluem orientação dietética, fluidoterapia e hemodiálise. Estas abordagens terapêuticas têm por objetivo promover uma melhoria na qualidade de vida do paciente (Fischer, 2004; Larsen, 2016; Langston, 2017; Geraldes, 2020; Valerie, 2021). Embora as terapias conservativas resultem em uma melhor qualidade de vida do paciente, a injúria estrutural tende a evoluir, favorecendo a redução da massa renal e consequentemente a falência do órgão. O transplante renal tem sido levado em consideração, embora seja um procedimento bastante incomum na medicina veterinária. Atualmente, o transplante renal é o único método que resulta em uma melhora total do paciente (Mathews, 2000; Katayama, 2002).
Apesar da comunidade médico veterinária enfatizar a importância do diagnóstico precoce, são baixos os índices do mesmo na fase inicial da doença renal, pois a manifestação dos sinais clínicos tende a ocorrer em estágios mais avançados da doença (BARBER, 2003). Tendo em vista os aspectos restritivos da DR, o prognóstico a longo prazo tem se mostrado desfavorável (BARBER, 2003). Na medicina veterinária, a busca de um tratamento que possa ser mais efetivo do que as terapias convencionais, é de fundamental importância quando se tem por objetivo a melhoria da qualidade de vida e sobrevida dos pacientes.
A doença renal pode ser classificada em aguda ou crônica. A insuficiência renal aguda (IRA) é caracterizada pela rápida perda funcional dos néfrons, resultando em um quadro de azotemia e alterações de fluidos e eletrólitos. A diminuição da função renal é multifatorial incluindo a redução do fluxo sanguíneo intra-renal e lesões celulares (ETTINGER; FELDMAN, 2004). Já a insuficiência renal crônica (IRC) se caracteriza por apresentar lesões renais irreversíveis e progressivas tornando os rins incapazes de realizar as suas funções. O ritmo de progressão depende da causa original e agravantes como nefrite, diabetes, hipertensão, infecção urinária, dentre outras (MCGROTTY, 2008).
Tendo em vista a limitação da medicina veterinária tradicinoal, no que tange ao tratamento de inúmeras doenças, tem se feito necessária o desenvolvimento de novas terapias. Diferentes abordagens terapêuticas como a acumputura, ozonioterapia, fitoterapia, homoeopatia, laserterapia, ozonioterapia e cromoterapia, vêm sendo aplicadas com sucesso. Dentre estas abordagens terapêuticas inovadoras está a terapia com células-tronco a qual vêm se apresentando como uma das mais promissoras terapias tanto no âmbito da medicina veterinária como na medicina humana.
As células-tronco tem sido definidas pela comunidade científica como células indiferenciadas e que apresentam o potencial de se auto-renovarem além de se diferenciarem morfologica e funcionalmente em diferentes tipos celulares, mediante estímulos específicos. Na literatura as células-tronco vêm sendo classificadas em três tipos distintos: células-tronco embrionárias (CTEs) que são obtidas a partir da massa celular interna do blastocisto, células-tronco adultas (CTAs) isoladas a partir de tecidos adulatos e as células-tronco pluripotentes induzidas (CTPIs) que são células adultas modificadas genéticamente de forma adquirirem as características das CTEs. Tendo em vista o potencial das CTEs e CTPIs darem origem a terotocarcinomas, apenas as CTAs têm sido utilizadas terapeuticamente na medicina veterinária
As CTAs podem ser divididas em dois grupos: células-tronco hematopoiéticas (CTHs) responsáveis pela produção das linhagens sanguíneas e as células-tronco mesenquimais (CTMs) que dão suporte ao processo de hematopoiese, além de dar origem a diferentes tipos celulares. As CTMs podem ser obtidas a partir de diferentes fontes teciduais, incluindo medula óssea, tecido adiposo, músculo e polpa dentária. As CTMs possuem a capacidade de secretar diversas citocinas e fatores de crescimento os quais regulam a atividade imune e aumentam o potencial de expansão e diferenciação das células hospedeiras, promovendo assim a reparação dos tecidos lesionados (Choi, 2015). As CTMs também desempenham papéis críticos nos processos de modulação do fluxo sanguíneo renal, permeabilidade capilar, sobrevivência das células endoteliais e respostas imunológicas (Kramann, 2014). Portanto as CTMs, que possuem propriedades angiogênicas e imunomoduladoras, se apresentam como uma fonte promissora, quando se visa a recuperação de sítios lesados e o tratamento de diversas condições patológicas, como lesão renal e insuficiência renal. Desta forma, as CTMs se apresentam como uma estratégia terapêutica para a terapia renal regenerativa (Jia, 2016; Casiraghi, 2016).
Embora os mecanismos envolvidos na diferenciação das células-tronco, in vivo, ainda não tenham sido plenamente compreendidos, sabe-se que estas atuam modificando o microambiente através da secreção de fatores parácrinos que potencializam a reparação tecidual. Portanto, podemos atribuir os efeitos terapêuticos das CTMs as suas características que incluem multipotência, autorrenovarão, processos de sinalização celular, produção de biomoléculas, fatores de crescimento e moduladores da resposta imune, imunomodulação e homing (Fu, 2019).
TERAPIA COM CÉLULAS-TRONCO EM MODELOS ANIMAIS ACOMETIDOS PELA DOENÇA RENAL
Modelos animais têm sido amplamente utilizados para esclarecer a patogênese e os mecanismos subjacentes da doença renal. Dentre esses modelos, camundongos e ratos são os mais comumente utilizados para estudar eventos de nefropatia, embora esses modelos não sejam completamente consistentes com a DR felina ou canina (Lawson, 2018; Ismail, 2021). Em modelos murinos, a doença renal pode ser induzida por cirurgia ou administração de drogas ou toxinas. Além disso, camundongos geneticamente modificados e linhagens endogâmicas fornecem uma nova plataforma para investigar nefropatia (Bao, 2018).
A pergunta continuamente feita é: As CTMs podem regenerar o tecido renal? A resposta advém do fato de que os néfrons têm origem mesenquimal, o que sugere que as CTMs podem reparar a lesão no tecido renal e diferenciar-se em ductos coletores e néfrons (Anglani, 2004).
A maioria dos estudos em modelos murinos demonstraram efeitos benéficos das CTMs contra a DR como redução da taxa de apoptose das células renais, aumento da regeneração das células renais, diminuição da fibrose renal, maior tempo de sobrevivência, aumento da expressão de citocinas anti-inflamatórias, e melhora das variáveis de função renal (Lin, 2005; Bi, 2007; Morigi, 2008; Hagiwara, 2008).
Estudos envolvendo o modelo experimental de doença renal aguda (DRA), em ratos, demonstram resultados significativamente favoráveis utilizando-se tratamento com CTMs (Semedo et al., 2007; Wang et al., 2009). No modelo a lesão é obtida por meio de isquemia e reperfusão através do clampeamento dos pedículos renais por 60 minutos, acarretando o desenvolvimento da fibrose tecidual e consequente comprometimento da função renal. Wang e colaboradores, utilizaram CTMs marcadas com diacetato de carboxifluoresceína succinimidil éster (CFSE), de forma a comprovar a incorporação delas aos tecidos funcionais dos rins. Os resultados obtidos demonstraram a regressão das lesões teciduais renais com menor presença de necrose tubular aguda, extravasamento sanguíneo tubular e hemácias nos glomérulos renais, além de uma menor expressão de fatores pró-inflamatórios como IL-1 beta e maior expressão do fator anti-inflamatório IL-4 (Wang et. al., 2009). No mesmo ano e utilizando o mesmo modelo experimental, o grupo da pesquisadora Semedo, obteve uma melhora da função renal mensurada pelas dosagens séricas de creatinina e ureia e a diminuição do processo inflamatório, decorrente da lesão renal instituída e tratada por meio da terapia celular. Embora tenham sido comprovadas as propriedades regenerativas das CTMs, em modelos murinos de DRA, a ação e importância destas células no estudo da doença renal crônica (DRC) ainda não tinham sido exploradas. Samedo e colaboradores, propuseram um estudo acerca da capacidade de se retardar ou amenizar a fibrose do parênquima renal de ratos nesta condição patológica. O artigo comprova, através de análises morfológicas, a redução dos níveis de fibrose nos animais tratados com CTMs, além da redução de todas as citocinas séricas e redução da expressão de RNAm para proteínas estruturais de tecido fibrótico como vimentinas, colágeno tipo I dentre outros. No trabalho os autores sugerem que a terapia com CTMs, neste modelo, pode efetivamente modular a resposta inflamatória que se segue à fase inicial da DRC, atribuindo à atividade imunosupressora e as propriedades de remodelação das CTMs empregadas no tratamento, como efetivas na redução da fibrose renal (Semedo; 2009).
A utilização do modelo de DRC em ratos, caracterizado pela redução de 80% da função renal obtida pela nefrectomia parcial, também foi utilizada para se avaliar o potencial regenerativo do tratamento com CTMs. Dois grupos distintos de animais foram tratados, instituindo-se uma única aplicação de células-tronco 15 dias após a cirurgia em um grupo e no outro, 3 aplicações com 15, 30 e 45 dias após a nefrectomia, sendo que os animais de ambos os grupos apresentaram recuperação muito similar de 50% da função renal (Alexandre, 2009). Com tudo, Yoshitaka e colaboradores demonstraram que a regeneração tecidual é favorecida com um maior número de transplantes de células-tronco (Yoshitaka, 2007).
TERAPIA COM CÉLULAS-TRONCO NA MEDICINA VETERINÁRIA
As CTMs vêm sendo utilizadas terapeucamente na medicina veterinária com resultados significativos no que tange a recuperação da qualidade de vida dos animais. Dentre as doenças tratadas temos sequela neurológica de cinomose (SANTOS, 2019a), gengivite estomatite felina (ASSIS, 2017), lesões inflamatórias intestinais (PÉREZ-MERINO, 2015), lesões oculares (VILLATORO, 2015), lesões dermatológicas (VILLATORO, 2018), lesões tendíneas (SMITH, 2005), laminite (MENDES, 2021), osteoartrites (BLACK, 2007), trauma medular (MUKHAMEDSHINA, 2019), hipoplasia (GATTI, 2014), aplasia medular (BRAGA, 2020; SANTOS, 2023), asma felina (SANTOS, 2024a), bronquite canina (SANTOS, 2024b) e fístula perianal (SANTOS, 2024c)(Figura 2). Atualmente a terapia com células-tronco já é uma realidade na veterinária com inúmeras empresas disponibilizando esta nova abordagem terapêutica. Dentre estas temos VetStem e Gallant Therapeutics (Estados Unidos da América), Stem Cell Vet (Inglaterra), Vetherapy (Portugal), Magellan Veterinary Stem Cell (Austrália) e CELLTROVET (Brasil). Portanto, está nova abordagem terapêutica já é uma realidade no mercado veterinário mundial.
Figura 2. Doenças tratadas por meio da terapia com células-tronco
No transcorrer dos últimos anos gatos e cães, acometidos por um quadro de DR, vêm sendo submetidos ao transplante com CTMs com resultados extremamente satisfatórios (SANTOS, 2018a; El Miniawy, 2022). Comparadas a outros tipos de células-tronco, as CTMs têm se mostro mais eficazes no processo de retardo do desenvolvimento e progressão da DR, estando sua atividade renoprotetora relacionada à secreção de citocinas, as quais impedem a inflamação e a fibrose, além de desencadear processos de reparo endógeno, como a angiogênese (PAPAZOVA, 2015).
TERAPIA COM CÉLULAS-TRONCO EM GATOS COM DOENÇA RENAL
Estudos realizados, visando analisar a utilização de diferentes vias no transplante de CTMs, demonstraram que as vias intravenosa, intrarenal e intra-arteiral são seguras e eficazes para o tratamento de animais acometidos por um quadro de DR (Quimby, 2011; Vidane, 2017; Thomson, 2019). Entretanto, devemos considerar que a melhor via sempre será a menos invasiva, de fácil e rápido acesso, pouco traumática, de fácil difusão pelo organismo e que proporcione a possibilidade de múltiplas aplicações, com o mínimo de efeitos colaterais (SANTOS, 2019b).
Vidane e colaborares desenvolveram estudo com vinte sete gatos acometidos por um quadro de DRC, com o objetivo de analisar a segurança e eficácia do transplante de CTMs pela via intravenosa. Os dados demonstraram uma melhora significativa da função renal e retardo da progressão da DRC, sem qualquer alteração na arquitetura e morfologia dos rins (Vidane, 2017).
Santos e colaboradores demonstraram que o transplante subsequente de CTMs alogênicas criopreservada pela via endovenosa resultou em uma melhora significativa da função renal de sete gatos acometidos pela DRC em estágio 2. Os pacientes apresentaram uma melhora clínica, ganho de apetite e aumento da disposição. No estudo foram realizados três transplantes com intervalos de 30 dias, sem que tenha sido observado efeitos adversos (Santos, 2018a).
Estudo realizado por Zacharias e colaboradores em dezoito gatos nefrectomizados unilateralmente e submetidos ao transplante de CTMs pela via intravenosa, resultou em uma melhora significativa da função renal demonstrada pelo aumento de 20% na taxa de filtração glomerular (TFG) e/ou uma redução de 20% na creatinina plasmática em mais de 50% dos gatos. Os dados clínicos demonstraram que o tratamento foi bem tolerado tendo sido observado uma melhora significativa no consumo alimentar e de água (Zacharias, 2021).
TERAPIA COM CÉLULAS-TRONCO EM CÃES COM DOENÇA RENAL
Estudo realizado em seis fêmeas Beagles, acometidas por um quadro de DRA, demonstrou que o transplante de CTMs, realizado por meio da veia cefálica, pode ser uma opção útil para prevenção de fibrose renal e estimulação da regeneração renal, sem efeito negativo sobre a função renal em cães. O efeito positivo das CTMs parece ser gerado pela redução da infiltração de células inflamatórias, menor taxa de fibrose renal, maior expressão de VEGF, aumento da proliferação das células epiteliais tubulares renais e menor expressão de TNF-α e TGF-β. Esses efeitos podem acelerar a regeneração renal e prevenir a lesão renal contínua, diminuindo assim o risco de progressão para doença renal terminal (Lim, 2016).
Seung-Jun Lee e colaboradores demonstraram que o transplante de CTMs realizado em quatorze machos Beagles, acometidos por um quadro de DRA, resultou em uma melhora da função renal tendo as CTMs sido detectadas no rim por meio da marcação com proteína fluorescente verde (GFP), usando um sistema de transfecção baseado em lentivírus. A detecção pode ter sido resultado da via utilizada (injetadas diretamente na junção corticomedular renal) uma vez que já foi demonstrado que as CTMs administradas sistemicamente se movem através da circulação sendo eventualmente retidas no pulmão (Meyerrose, 2007). Os dados demonstraram uma melhora da função excretora renal, o que foi verificado pelos níveis séricos de ureia e creatinina que diminuíram progressivamente ao longo de todo o experimento (Lee, 2017).
Em estudo realizado por Santos e colaboradores, doze cães sem raça definida, acometidos pelo estágio dois da DRC, forma submetidos a três transplantes de CTMs, por meio da veia cefálica, com intervalos de trinta dias. Os dados obtidos demonstraram que todos os pacientes apresentaram uma melhora significativa da função renal, verificada por meio da redução progressiva dos níveis séricos de ureia e creatinina, assim como melhora clínica, ganho de apetite e aumento da disposição (Santos, 2019c).
Hala M. F. El Miniawy e colaboradores demonstraram que o transplante de CTMs em cães acometidos pelo estágio três da DRC pode resultar na melhora da função renal com a redução dos níveis séricos de ureia e creatinina, regeneração dos túbulos renais danificados, redução da fibrose e manutenção da integridade dos corpúsculos renais. O estudo foi realizado tendo como modelo animal seis cães sem raça definida que tiveram a DRC induzida por meio da nefrectomia 5/6. As CTMs foram injetadas diretamente no córtex renal, tendo sido realizados dois transplantes com intervalos de duas semanas. Foi detectado um aumento na expressão de VEGF à medida que ocorreu o remodelamento dos vasos sanguíneos devido a capacidade das CTMs se diferenciaram em células musculares lisas e células endoteliais (El Miniawy, 2022).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O transplante com células-tronco tem grande potencial para se tornar um dos aspectos mais importantes da medicina. Além de desempenharem um grande papel no desenvolvimento da medicina regenerativa, seu estudo revela muitas informações sobre os eventos complexos que acontecem durante o processo de desenvolvimento. Na medicina veterinária a terapia com células-tronco vem ganhando destaque no tratamento de diversas doenças até então sem cura. No âmbito da DR a ação terapêutica das CTMs tem resultado em uma melhoria significativa na qualidade de vida dos animais reduzindo assim sua taxa de morbidade e mortalidade.
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[1] Doutorado em Biotecnologia; Mestrado em Biociências e Biotecnologia. ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0869-3342. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/3625817369504094.
[2] Doutoranda em Engenharia Elétrica; Mestrado em Ciências da Saúde; Graduação em Farmácia. ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8483-5002. Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/8818733904720671.
