Lipofuscinosis Neural Ceroide con Epilepsia Refractaria en Adolescente de 12 Años. Reporte de Caso del Hospital Regional de Paraguarí, Paraguay

REPORTE DE CASO

OLIVEIRA, Tatiane dos Santos ^[1], ANDRADE, Leticia Batista ^[2], CABREIRA, Elaine Coca Almeida ^[3], CANTOS, Ivan Cruz Alvarez ^[4], REMÓN, Nellly Cruz-Alvarez ^[5], MELO, João Italo Fortaleza de ^[6]

OLIVEIRA, Tatiane dos Santos et al. Lipofuscinosis Neural Ceroide con Epilepsia Refractaria en Adolescente de 12 Años. Reporte de Caso del Hospital Regional de Paraguarí, Paraguay. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Año 10, Ed. 08, Vol. 02, págs. 121-136. Agosto de 2025. ISSN:2448-0959. Enlace de acceso: https://www.nucleodoconhecimento.com.br/salud/lipofuscinosis-neural, DOI: 10.32749/nucleodoconhecimento.com.br/salud/lipofuscinosis-neural

RESUMEN

La lipofuscinosis ceroidea neuronal (LCN) constituye un grupo de enfermedades neurodegenerativas hereditarias poco frecuentes, causadas por la acumulación intracelular de material lipopigmentado (lipofuscina) en el sistema nervioso central. Estas patologías se caracterizan por un curso progresivo que incluye epilepsia, deterioro motor y cognitivo, pérdida visual y, en etapas avanzadas, demencia infantil. En países de bajos recursos, el diagnóstico y manejo oportuno de estas enfermedades representó un desafío significativo debido a la baja sospecha clínica y el acceso limitado a estudios especializados. El objetivo general de este trabajo fue describir las características clínicas, el proceso diagnóstico y el abordaje terapéutico de un caso de LCN en un adolescente paraguayo, con el fin de contribuir al conocimiento médico regional sobre esta enfermedad rara. Se desarrolló un estudio observacional descriptivo en formato de reporte de caso. El análisis incluyó la revisión detallada de la historia clínica del paciente, antecedentes personales y familiares, sintomatología, resultados de estudios complementarios, evolución clínica y respuesta al tratamiento instaurado. Además, se realizó una revisión bibliográfica actualizada para contextualizar el caso en el marco de la literatura científica internacional. Se logró documentar en profundidad la presentación clínica, evolución y estrategias terapéuticas implementadas en un caso de LCN en Paraguay, resaltando las barreras diagnósticas y los desafíos en contextos de recursos limitados. Este aporte pretende fortalecer la visibilidad de enfermedades neurodegenerativas raras en América Latina y servir de referencia para profesionales de la salud frente a cuadros clínicos similares.

Palabras clave: Lipofuscinosis ceroidea neuronal, Epilepsia refractaria, Enfermedad neurodegenerativa, Pediatría.

1. INTRODUCCIÓN

Las Lipofuscinosis Neurales Ceroideas (LCN) son trastornos neurodegenerativos hereditarios que afectan principalmente a niños y adultos jóvenes, caracterizados por la acumulación anormal de lipofuscina en neuronas y en otras células del sistema nervioso central, como astrocitos y células de la glía, así como en tejidos extracerebrales como retina, músculo y células viscerales, dependiendo del subtipo. Esta acumulación conduce a disfunción y muerte neuronal, con patrones ultraestructurales distintivos que ofrecen pistas sobre los mecanismos patogénicos involucrados.  (1–3).

La incidencia de las Lipofuscinosis Neuronales Ceroideas (LCN) varía entre 0.6 y 14 casos por cada 100,000 nacidos vivos, según la población estudiada y los métodos diagnósticos utilizados. En América del Sur y el Caribe se ha documentado una mayor prevalencia de los subtipos genéticos CLN2, CLN6 y CLN3, correspondientes a mutaciones en los genes TPP1 (codificante de la Tripeptidil Peptidasa 1, cromosoma 11), CLN6 (gen de proteína transmembrana CLN6, cromosoma 15) y CLN3 (gen codificante de battenina, cromosoma 16), respectivamente.  (4,5).

El espectro genético de las LCN abarca al menos 13 subtipos, con 13 formas autosómicas recesivas y una forma dominante (LCN tipo Parry), asociada a mutaciones en el gen DNAJC5, esencial para la función sináptica. La distribución de estas mutaciones varía geográficamente; por ejemplo, la mutación PPT1 es especialmente frecuente en la población finlandesa. Las alteraciones genéticas afectan múltiples vías celulares, como la autofagia, la homeostasis lisosomal y el tráfico vesicular, lo que contribuye a una fisiopatología convergente caracterizada por neurodegeneración progresiva.(1,8, 5).

Los síntomas suelen comenzar en la primera década de vida, con una edad media de inicio cercana a los 4.7 años. Las mutaciones en CLN1 y CLN2 tienden a manifestarse más precozmente. Las crisis convulsivas son el síntoma inicial más frecuente (reportado en más del 50% de los casos), seguidas de trastornos del lenguaje, deterioro motor progresivo y pérdida visual. En casos de inicio juvenil o adulto, puede haber diagnóstico erróneo con otras demencias o epilepsias mioclónicas progresivas. La forma juvenil, por ejemplo, cursa con deterioro visual funcional hacia los 5–6 años, seguido de deterioro cognitivo y postración hacia los 20 años (3,4,7,8).

El diagnóstico ha mejorado significativamente con el uso de técnicas de secuenciación genética de nueva generación, lo cual permite una identificación más temprana y precisa de los subtipos. Aunque no existe cura definitiva, se han desarrollado estrategias terapéuticas específicas para algunas variantes. El reemplazo enzimático con cerliponasa alfa ha sido aprobado para pacientes con CLN2. Otras líneas de tratamiento en desarrollo incluyen terapia génica, inhibidores de la neuroinflamación y moduladores de autofagia. La comprensión de los mecanismos de autofagia ha sido clave, ya que varias mutaciones en genes CLN interfieren directamente con este proceso celular esencial para la eliminación de desechos intracelulares (9) (1,10).

En este contexto, se considera relevante reportar el presente caso clínico de un paciente pediátrico diagnosticado con Lipofuscinosis Neuronal Ceroide asociado a epilepsia refractaria, atendido en el Hospital de Paraguarí, con el fin de contribuir a la comprensión clínica de esta patología en entornos de recursos limitados.

2. INFORME DE CASO

Se presenta el caso de una paciente de sexo femenino, actualmente de 12 años, oriunda del departamento de Paraguarí, con diagnóstico confirmado de Lipofuscinosis Ceroidea Neuronal tipo II (CLN2), acompañada de epilepsia refractaria, trastorno del espectro autista y neumonía bacteriana en curso.  El presente reporte de caso clínico fue autorizado por la Dirección del Hospital Regional de Paraguarí, institución que cuenta con un procedimiento interno de autorización de acceso a datos clínicos para fines científicos, conforme a lo establecido en la Ley N.º 836/80 – Código Sanitario y la Resolución S.G. N.º 457/2020 del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres de la paciente, quienes autorizaron la revisión de la historia clínica y la publicación de los datos, garantizándose el anonimato y el cumplimiento de los principios éticos de la Declaración de Helsinki.

Los datos clínicos presentados fueron recolectados de forma retrospectiva a partir de los registros médicos institucionales del Hospital Regional de Paraguarí, correspondientes al período comprendido entre los 3 y 12 años de la paciente. Se accedió a las historias clínicas mediante autorización formal de la Dirección del hospital. Además, se realizaron entrevistas dirigidas a los padres de la paciente para complementar la información evolutiva. Las imágenes diagnósticas (resonancia magnética, electroencefalogramas y registros fotográficos) fueron utilizadas con consentimiento informado por escrito, firmado por los tutores legales. Toda la información fue recolectada y resguardada por los profesionales tratantes, garantizando el cumplimiento de los principios éticos y de confidencialidad.

Durante los primeros dos años de vida, la paciente presentó un desarrollo neuropsicomotor adecuado. A los 12 meses de edad ya mostraba buena postura sedente, adecuada respuesta social y estado general conservado (Figura 1), sin signos clínicos que hicieran sospechar alguna alteración neurológica. La gestación transcurrió sin complicaciones, el parto fue por cesárea programada y el peso y Apgar al nacer fueron adecuados. En esta etapa inicial no se reportaron internaciones, infecciones recurrentes ni antecedentes perinatales de relevancia. A los tres años, ya escolarizada, se evidenciaba un desarrollo armónico, con capacidad de comunicación verbal básica, deambulación autónoma y conducta social activa (Figura 2).

No obstante, a partir del tercer año de vida, los familiares comenzaron a notar una regresión progresiva en sus habilidades previamente adquiridas. La paciente perdió paulatinamente la capacidad del lenguaje expresivo, la marcha independiente y el control de esfínteres, y comenzó a manifestar crisis convulsivas de difícil manejo farmacológico. Se asociaron, además, alteraciones visuales de carácter progresivo y signos de trastorno del movimiento, entre ellos ataxia y espasticidad.

Frente a esta evolución, se consideraron inicialmente diagnósticos como fibrosis quística, intolerancia a la lactosa y enfermedad celíaca, todos descartados durante la primera infancia. La sintomatología neurológica, sin embargo, continuó avanzando. Desde los tres años se instauró tratamiento anticonvulsivante, sin lograr un control efectivo de las crisis. Se descartaron antecedentes familiares de enfermedades neurológicas o consanguinidad parental.

En el año 2017 se realizó una resonancia magnética cerebral que evidenció hipomielinización o desmielinización difusa de la sustancia blanca profunda, asociada a megacisterna magna. Estos hallazgos, descritos como compatibles con procesos neurodegenerativos progresivos, señalaron alteraciones estructurales típicas de la CLN2, incluyendo atrofia cerebelosa y expansión compensatoria del espacio subaracnoideo en la fosa posterior. Posteriormente, un electroencefalograma realizado en 2024 demostró un patrón encefalopático con crisis hemisféricas infraclínicas de predominio derecho.

Actualmente, la paciente presenta un cuadro de regresión neuropsicomotora severa, epilepsia farmacorresistente, pérdida visual que ha evolucionado a ceguera funcional, trastornos del movimiento con espasticidad generalizada y distonía, y una demencia infantil avanzada. Ha perdido completamente las habilidades comunicativas y es dependiente absoluta para todas las actividades de la vida diaria. Requiere alimentación a través de gastrostomía y permanece en cama en todo momento. Las imágenes actuales muestran una marcada atrofia muscular, postura en flexión mantenida y expresión facial ausente, reflejando el deterioro físico progresivo (Figura 3 y Figura 4).

El diagnóstico definitivo de Lipofuscinosis Ceroidea Neuronal tipo II fue confirmado mediante estudios genéticos. La presentación clínica coincide con la evolución esperada de esta enfermedad lisosomal autosómica recesiva, caracterizada por un curso degenerativo progresivo que afecta múltiples funciones neurológicas y compromete severamente la calidad de vida.

Figura 1. Paciente femenina de 12 meses de edad durante internación por episodio infeccioso respiratorio, al inicio de los síntomas neurológicos. Se observa buen estado nutricional general, con acceso venoso periférico colocado y mirada alerta. Esta imagen corresponde a una de las primeras hospitalizaciones documentadas en la evolución de la Lipofuscinosis Neuronal Ceroide tipo 2 (CLN2)

Figura 2. Paciente femenina a los 3 años de edad, en etapa preescolar, aún sin manifestaciones neurológicas evidentes. Se observa deambulación independiente, postura erguida y contacto visual mantenido. Esta fotografía fue tomada poco antes del inicio de los primeros episodios convulsivos vinculados a la progresión de la Lipofuscinosis Neuronal Ceroide tipo 2 (CLN2)

Figura 3. Paciente a los 12 años con Lipofuscinosis Neuronal Ceroide tipo 2 (CLN2), en etapa avanzada de la enfermedad. Se observa postración en cama, hipotonía generalizada, pérdida de control cefálico y expresión facial ausente, compatibles con deterioro neurológico severo. Esta imagen ilustra el estado actual de la paciente, caracterizado por epilepsia refractaria, pérdida de habilidades motoras y dependencia total para actividades básicas

Figura 4. Paciente en etapa avanzada. Se observan signos clínicos de rigidez muscular, atrofia de miembros superiores e inferiores, y postura en flexión mantenida, características del deterioro neuromotor progresivo asociado a la enfermedad. La paciente se encuentra completamente dependiente para la movilidad y el cuidado personal

2.1 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA RESONANCIA MAGNÉTICA (2017)

El estudio de resonancia magnética cerebral realizado el 9 de mayo de 2017 reveló dos hallazgos de alta relevancia diagnóstica. Primero, se observó una alteración de la intensidad de señal de la sustancia blanca profunda, de manera difusa y bilateral, valorada en secuencia T2, lo cual sugiere un proceso de hipomielinización o desmielinización. Este patrón es altamente compatible con lipofuscinosis ceroide neuronal, especialmente en sus formas infantiles, donde se evidencia pérdida progresiva de mielina asociada a la degeneración neuronal. La hipomielinización difusa refleja el daño estructural a la sustancia blanca cerebral, consecuencia del acúmulo lisosomal de lipofuscina. En etapas más avanzadas, este proceso puede acentuarse, con aparición de atrofia cerebral y cerebelar.

El segundo hallazgo corresponde a una imagen compatible con megacisterna magna. Esta puede representar un aumento del espacio subaracnoideo en la fosa posterior como resultado de la atrofia cerebelosa, proceso descrito en variantes de LCN como CLN2, CLN6 y CLN7. Aunque en ocasiones la megacisterna magna puede ser una variante anatómica benigna, en este caso, dada la presencia de neurodegeneración progresiva, refuerza la hipótesis de atrofia estructural avanzada de la fosa posterior.

La imagen en corte sagital muestra claramente estos cambios estructurales: el cerebelo evidencia signos evidentes de atrofia, con aumento del espacio entre los folia cerebelares y reducción del volumen parenquimatoso. Asimismo, se observa una cisterna magna amplia, más compatible con pérdida de volumen cerebeloso que con una variante normal. La región ampliada en la fosa posterior también sugiere un ensanchamiento compensatorio del espacio subaracnoideo. En conjunto, estos hallazgos refuerzan el diagnóstico de lipofuscinosis ceroide neuronal tipo II.

Figura 5. Corte sagital de resonancia magnética cerebral (2017), con evidencias de atrofia cerebelosa y megacisterna magna

3. DISCUSIÓN

La lipofuscinosis ceroidea neuronal tipo II (CLN2) es una enfermedad neurodegenerativa pediátrica causada por mutaciones bialélicas en el gen TPP1, lo que conduce a una deficiencia de la enzima tripeptidil-peptidasa 1. Este déficit enzimático provoca la acumulación de material autofluorescente en neuronas y otras células, generando una neurodegeneración progresiva. En estudios recientes, se ha establecido que los primeros síntomas suelen aparecer entre los 2 y 4 años, destacándose las crisis epilépticas, ataxia y regresión del lenguaje como manifestaciones iniciales características (11).

La progresión clínica incluye pérdida progresiva de habilidades motoras, del lenguaje y la visión, hasta llegar a una demencia infantil avanzada, con dependencia total y complicaciones multisistémicas. La epilepsia, en particular, representa un desafío terapéutico debido a su resistencia al tratamiento farmacológico, como lo han documentado varios estudios en cohortes de pacientes con CLN2. En una serie australiana, se encontró que la mayoría de los pacientes debutaban con convulsiones y que el deterioro funcional era rápido (12), lo que coincide con lo descrito por expertos internacionales que reportaron un retraso diagnóstico promedio de 2 a 3 años desde los primeros síntomas (13).

Desde el punto de vista imagenológico, la resonancia magnética cerebral en etapas tempranas puede revelar atrofia cerebelosa y cambios en la sustancia blanca, incluso antes del establecimiento de un diagnóstico clínico definitivo. En un análisis multicéntrico, se describieron hallazgos como hipointensidad talámica y alteraciones en la sustancia blanca profunda y región pontina, siendo la atrofia cerebelosa un signo distintivo de CLN2 (14). Estos resultados fueron respaldados por otro grupo que remarcó la importancia de reconocer la atrofia cerebelosa sutil como marcador temprano en pacientes pediátricos con epilepsia y retraso del lenguaje (15).

El diagnóstico definitivo se basa en la demostración de la deficiencia de TPP1 y la identificación de mutaciones patogénicas en ambas copias del gen TPP1. Las recomendaciones internacionales priorizan la medición enzimática en muestras como sangre seca o fibroblastos, seguida de análisis molecular confirmatorio (11). En una revisión genómica de 717 alelos, se reportó que la mayoría de las variantes patogénicas están concentradas en pocos sitios del gen, pero con alta frecuencia de mutaciones privadas, lo cual refuerza la utilidad del análisis genético completo (16).

En cuanto al tratamiento, cerliponasa alfa, una forma recombinante de TPP1 administrada por vía intraventricular, es la única terapia aprobada y ha demostrado ralentizar la progresión de la enfermedad si se inicia tempranamente. En ensayos clínicos y revisiones sistemáticas se demostró su capacidad para preservar funciones motoras y cognitivas más allá del curso natural de la enfermedad (17). Este beneficio fue ejemplificado en un caso de tratamiento presintomático donde una paciente con diagnóstico genético temprano se mantuvo clínicamente estable hasta los seis años, a diferencia de su hermana no tratada que falleció a los once (18).

Finalmente, ante la alta frecuencia de retraso diagnóstico, se ha propuesto el uso de paneles genéticos específicos para epilepsias infantiles como estrategia efectiva de detección. En una cohorte latinoamericana, se identificaron mutaciones en TPP1 en el 1.9% de los pacientes con epilepsia de origen desconocido, lo que valida su aplicación clínica como herramienta de cribado precoz (19).

4. CONCLUSIÓN

El caso presentado ilustra con claridad el curso progresivo y devastador de la Lipofuscinosis Neuronal Ceroide tipo 2 (CLN2), caracterizado por el inicio temprano de convulsiones, seguido por un deterioro neurológico multisistémico, pérdida de habilidades adquiridas y dependencia total. La evolución clínica descrita coincide con los patrones reportados en la literatura y refuerza la necesidad de considerar este diagnóstico en niños con epilepsia refractaria y regresión del desarrollo. La identificación precoz mediante estudios enzimáticos específicos y análisis genético del gen TPP1 resulta fundamental para confirmar el diagnóstico y permitir el acceso oportuno a terapias modificadoras, como la cerliponasa alfa, que han demostrado beneficios clínicos si se administran antes del daño neurológico irreversible. Este caso subraya la importancia del seguimiento pediátrico continuo y de la implementación de estrategias diagnósticas avanzadas en entornos clínicos, particularmente en países donde el acceso a pruebas moleculares es limitado. La documentación detallada de estos pacientes no solo contribuye al conocimiento clínico local, sino que también pone en evidencia la necesidad urgente de mejorar los tiempos de diagnóstico y el acceso a tratamientos en enfermedades raras.

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NOTA

Los autores utilizaron Claude AI versión 3.7 Sonnet para la revisión del texto, la corrección ortográfica y la generación de imágenes, incluyendo diagramas de flujo. Sin embargo, todas las búsquedas de contenido, las evaluaciones de calidad de los artículos y la síntesis de conocimientos, incluyendo la compilación y adaptación al texto, se realizaron de forma independiente.

^[1] Estudante de Medicina do sexto período, atualmente no internato. ORCID: 0009-0004-8594-7363.

^[2] Estudante de Medicina do sexto período, atualmente no internato. ORCID: 0009-0006-1107-2212.

^[3] Estudante de Medicina do sexto período, atualmente no internato. ORCID: 0009-0009-2620-7652.

^[4] Médico Cirurgião Pediátrico e Investigador Científico. 0000-0002-2233-1578.

^[5] Estudante de Medicina, atualmente no décimo semestre. ORCID: 0009-0008-2252-4346.

^[6] Orientador. Biomédico, Médico, Doutor e Mestre em Oncologia, Especialista em Imagenologia, Especialista em Educação. ORCID: 0000-0002-7384-9502.

Material recibido: 2 de junio de 2025.

Material aprobado por pares: 10 de julio de 2025.

Material editado y aprobado por los autores: 22 de agosto de 2025.