Radiobiologia: revisão conceitual e aplicações no fracionamento da terapêutica radioterápica

ARTIGO DE REVISÃO

SOUSA, Joyce Caroline De Oliveira ^[1]

SOUSA, Joyce Caroline De Oliveira. Radiobiologia: revisão conceitual e aplicações no fracionamento da terapêutica radioterápica. Revista Científica Multidisciplinar Núcleo do Conhecimento. Ano 03, Ed. 11, Vol. 02, pp. 54-66 Novembro de 2018. ISSN:2448-0959

RESUMO

A Radiobiologia corresponde ao estudo da ação das radiações ionizantes nos tecidos biológicos e organismos vivos, sendo extremamente essencial no entendimento da resposta dos tecidos (normais e malignos) à radiação. Na radioterapia, a utilização dos conceitos da radiobiologia permite traçar um plano otimizado para os tratamentos oncológicos no que diz respeito: dose total, número de frações, tempo total do tratamento, probabilidade de controle tumoral (TCP do inglês Tumour Control Probability) e da probabilidade de complicações tecido normal (NTCP do inglês Normal Tissue Complication Probability).Este estudo objetiva realizar uma revisão dos conceitos de radiobiologia, bem como relatar a correlação entre a radiobiologia e radioterapia. A metodologia elegida foi à revisão integrativa literária e o abrangeu 8 publicações cientificas de 2011 a 2016 originadas de busca eletrônica realizada utilizando os seguintes descritores :radiobiologia, princípios radiobiológicos e radioterapia .nas bases de dados indexadas: MEDLINE(PUBMED),BVS e SCIELO. Após análise das publicações, observou-se que a radiobiologia na radioterapia propicia melhorias na qualidade de vida do paciente, Por fim, concluiu-se que é de vital importância o conhecimento da radiobiologia e suas implicações na radioterapia; visto que é a radiobiologia contribui para a redução da toxicidade e alta efetividade do tratamento oncológico radioterápico.

Palavras-Chaves: Princípios Radiobiológicos, Radiobiologia, Radioterapia.

INTRODUÇÃO

As radiações do ponto físico podem ser classificadas em corpusculares (com massa, ex: elétrons, prótons, nêutrons) e eletromagnéticas (ondas com diferentes comprimentos e mesma velocidade da luz). Já no tocante aos fins biológicos, as radiações podem ser classificadas em não ionizante e ionizantes (ANG et al.,2013).

A radiação ionizante conceitualmente é hábil em promover o fenômeno da ionização, ou seja, ao interagir com o meio, promovem a ejeção de elétrons da órbita do átomo. Com relação aos tecidos e células, a efetividade dos danos no sistema biológico diferem com os diferentes tipos de radiação e com a sua eficácia biológica efetiva (EBR) traduzida pela quantidade de ionizações no seu trajeto (BUSHBERG et al.,2012).

A radiação ionizante interage com células e tecidos basicamente de duas formas: direta e indireta. A primeira ocorre após absorção da energia da radiação pelo meio biológico, ejeção de elétrons e interação direta dos elétrons ejetados com componentes celulares, como DNA, proteínas e lipídios, provocando alterações estruturais e funcionais; esse é chamado de corresponde a cerca de 30% do efeito biológico total.O outro mecanismo, que é o predominante, deve-se à interação da radiação e ejeção de elétrons da água, um dos principais componentes de nossas células, levando à produção de radicais livres;o principal radical livre oxidante, resultante da radiólise da água, é a hidroxila (HENDRY ,2014).

Os efeitos biológicos da radiação dependem não só de fatores como dose, taxa de dose, condições ambientais na altura da radiação e sensibilidade radiológica do sistema biológico, mas também estão relacionados à distribuição espacial da deposição energética. A LET é um parâmetro que descreve a deposição média energética por unidade de comprimento, da radiação incidente. Apesar de todas as radiações ionizantes serem capazes de produzir os mesmos efeitos biológicos, a magnitude do efeito por dose unitária difere (TARNAWSK, 2012).

A resposta dos tecidos depende e engloba vários fatores, tais como a sensibilidade do tumor à radiação, a sua localização e oxigenação, assim como a qualidade e a quantidade da radiação e o tempo total em que a radiação é administrada. Assim, a radiação danifica tanto células normais quanto às células neoplásicas (tumorais), mas, devido à fase mitótica ser mais radiosensível e as células tumorais apresentarem um crescimento mais rápido que as células normais, o efeito da radiação é maior em células tumorais do que em células normais (FOWER, 2010).

A radiobiologia é fundamental para a compreensão da resposta dos tecidos normais e malígnos à radiação. Na radioterapia, a utilização dos conceitos da radiobiologia permite traçar um plano otimizado para os tratamentos do doente no que diz respeito: dose total, número de frações, tempo total do tratamento, probabilidade de controle tumoral (TCP do inglês Tumour Control Probability) e da probabilidade de complicações tecido normal ( NTCP do inglês Normal Tissue Complication Probability), traduzindo-se assim na adoção de estratégias seguras e com uma terapêutica mais efetiva. Assim, a radiobiologia na radioterapia propicia construção de protocolos, otimização do tratamento e melhor qualidade de vida do paciente (BESE et. al., 2007).

O estabelecimento de revisão de conhecimentos e ou a aquisição de dados relevantes a cerca de uma temática tão relevante no contexto da atualidade, porém com escassez de fontes bibliográficas justificam este estudo. Esta pesquisa busca realizar uma revisão dos conceitos de radiobiologia, bem como relatar a correlação entre a radiobiologia e radioterapia.

METODOLOGIA

O estudo realizado foi desenvolvido através de um processo de análise sistemática e síntese, seguindo o formato de Revisão Integrativa; este formato visa oferecer aos profissionais que atuam em áreas da saúde, um acesso rápido aos resultados de pesquisas, os quais podem auxiliar em tomadas de decisões, proporcionando um saber crítico, buscando reduzir incertezas sobre práticas realizadas, ações e intervenções que poderiam resultar em um cuidado mais efetivo e eficiente na saúde (SOUZA, SILVA, CARVALHO; 2010).

O método de Revisão Integrativa compreende 6 etapas, mas pode apresentar variações. Na revisão que se segue utilizaram-se as seguintes etapas: identificação do tema e formulação da questão de pesquisa; elaboração dos critérios de inclusão e exclusão de artigos (seleção da amostra); definição das informações a serem extraídas dos estudos selecionados/categorização dos estudos; avaliação dos estudos incluídos; interpretação e discussão dos resultados; e apresentação da revisão/síntese do conhecimento (MENDES; SILVEIRA; GALVÃO, 2008).

O levantamento da bibliografia se deu no período de dezembro de 2017, nas bases de dados da Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), Scientific Electronic Library Online (SCIELO) e

Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE – PUBMED), através dos descritores “Principios Radiobiológicos”.“Radiobiologia”.“Radioterapia”., com delimitação de recorte temporal de 2011 `à 2016.

Foram estabelecidos critérios de inclusão e exclusão buscando a seleção de fontes bibliográficas. Os critérios de inclusão foram: publicações dentro do recorte temporal estabelecido, língua portuguesa, língua inglesa, atendessem aos objetivos do estudo e estivessem disponíveis na integra e gratuitamente para consulta e posterior analise. Os critérios de exclusão foram: fora do recorte temporal estabelecido,o conteúdo parcialmente disponível ,não que contemplassem a temática do estudo e repetições.

A primeira resultou em 30 publicações. Após uma analise criteriosa e baseada nos critérios estabelecidos, a amostra final de material bibliográfico constou de 10 publicações de interesse que correspondiam diretamente aos objetivos da pesquisa.

DESENVOLVIMENTO

O conceito de radiossensibilidade pode ser descrito como uma característica intrínseca a qual é associada com a ocorrência dos efeitos adversos da radiação ionizante sobre o corpo humano.O conhecimento da variabilidade interindividual na radiossensibilidade é de grande importância para a identificação de características individuais de sensibilidade à radiação, objetivando aperfeiçoar o planejamento dosimétrico e, consequentemente, melhorar a eficácia terapêutica e qualidade de vida dos pacientes. (TWARDELLA; CHANG-CLAUDE, 2011).

A sensibilidade é uma função do estado metabólico do tecido, além da diferenciação e proliferação células que estão sendo irradiadas .A radiossensibilidade dos tecidos vivos pode variar da seguinte maneira(ARENA, 2011) :

• Quanto mais diferenciada for a célula, maior é sua resistência à radiação;
• Quanto mais jovem for o tecido ou órgão, mais radiossensível ele será;
• Quanto maior a atividade metabólica, maior a radiossensibilidade;
• Quando a taxa de proliferação celular e a taxa de crescimento tecidual aumentam, a radiossensibilidade também aumenta.

A Radioterapia (RT) é uma forma terapêutica que utiliza radiação ionizante (RI) e é amplamente utilizada para o tratamento das neoplasias com finalidade principal de erradicar ou reduzir tumores malignos através da distribuição uniforme de RI à massa tumoral, induzindo a morte das células malignas com danos mínimos ao tecido normal adjacente (BARNETT, 2011).

A finalidade da radioterapia varia entre neoadjuvante, curativa, adjuvante e paliativa, sendo definida de acordo com o quadro do paciente a ser submetido à terapêutica (ACCAMARGO, 2016):

• Neoadjuvante – visa à diminuição tumoral e objetiva facilitar a cirurgia;

• Adjuvante – é realizado após a cirurgia, para destruir as células cancerígenas possivelmente remanescentes; quando a radioterapia é associada à quimioterapia ou a cirurgia;

• Curativa – quando a radioterapia é considerada a principal arma no combate ao câncer, podendo ser associada à quimioterapia ou utilizada em casos no quais a cirurgia não é possível ou muito arriscada para o paciente;

• Paliativa – objetiva melhorar a qualidade de vida do paciente oncológico, propiciando melhora da dor, redução de sangramento ou de outros sintomas.

Alguns tecidos corporais são mais sensíveis do que outros no tocante a exposição à radiação. A Radiobiologia é o estudo que tem como preocupação primordial a ação das radiações ionizantes nos tecidos biológicos e organismos vivos, representando nos últimos anos avanços significativos, sobretudo desde o instante em que a terapêutica do cancro passou a usar a radiação como meio de destruir células tumorais (KOGEL, 2012).

A contribuição primordial da radiobiologia para o tratamento radioterápico é conceito de que a morte celular ocorre e tem relação direta com a função do aumento da dose e, deste modo estabelecem-se relações entre a ação biológica da radiação, a resposta e reparação do dano induzido assim como o fracionamento da irradiação sobre os tecidos normais e malignos (JOINER, 2011).

O fracionamento estabelece a relação entre a dose de radiação a administrar e os períodos de tempo em que deve ser dividida essa mesma dose, com o objetivo de principalmente eliminar o tumor com o mínimo de complicações para os tecidos são, e assim reduzir a ocorrência de efeitos colaterais. Sabe-se que quanto maior a dose de radiação previamente administrada maior a probabilidade de eliminar o tumor, no entanto, também é maior a possibilidade de causar danos nos tecidos sãos (MARTIN et.al., 2012;ANDRADE,2015).

Considera-se que uma dose total de radiação em quantidade maior pode ser dada aos tumores com menor dano ao tecido normal se esta dose for dividida em frações menores e com aplicação por um longo período de tempo (algumas semanas em vez de uma sessão única), pois se sabe que os efeitos agudos provocados pelas doses únicas de radiação podem ser diminuídos através do fracionamento. Isto implica em uma tolerância de sintomatologia aumentada por este método de administração do tratamento, assim como um maior efeito biológico diferencial e um melhor rácio terapêutico (JOINER et.al., 2011; PEDRAZA ,2016).

A duração dos tratamentos é um dos aspectos importantes e relevante no fracionamento, pois calendários longos são benéficos para a regeneração dos tecidos sãos e reduz as consequentes reações tardias. No entanto, estes calendários de tratamento permitem que ocorra a repopulação das células tumorais em detrimento da cura tumoral, deve-se considerar e estabelecer um balanço com outros fatores como o estado geral e de nutrição do doente ou a adição de outras modalidades terapêuticas, como a cirurgia ou a quimioterapia (THAMES et.al., 2013).

O fracionamento da dose total de radiação busca menor toxicidade com alta efetividade do tratamento. A escolha do melhor protocolo de fracionamento a ser utilizado exige o conhecimento das características biológicas dos tecidos (tumorais e normais), proporcionando uma combinação ótima de dose total, dose por fração, taxa de dose e intervalo de tempo entre as aplicações, para obter uma probabilidade mais alta de cura do tumor e menor dano no tecido normal.O fracionamento pode ser (WAHL; SEGRETO ,2015):

a)Convencional : cinco tratamentos diários por semana, com uma dose por fração de 1.8 a 2.0 Gray (Gy, unidade de dose absorvida) por semana, numa dose total que é estabelecida levando em consideração o tipo de tumor a ser tratado e a tolerância dos tecidos sãos que estão incluídos no volume de tratamento, ao longo de um período de 4 – 6 semanas. Funciona para maioria dos tumores. Geralmente, a dose total varia entre 30 a 70 Gy.

b) Acelerado: mais de 10 Gy de radiação por semana; está indicado para tumores de crescimento rápido, por exemplo, alguns tumores de cabeça e pescoço.

c)Prolongado: menos de 10 Gy por semana, administrados em um longo tempo superior ao convencional.

d)Hiperfracionamento: frações diárias (doses), 5 dias por semana, por cerca de 5 semanas; duas a três vezes por dia, com dose de 1,25-1,8 Gy por fração; intervalo entre as frações não deve ser inferior ao período de 4 horas, para dar tempo de ocorrer o reparo de lesão subletal (RLSL) no tecido normal de resposta lenta;

e)Hipofracionamento: consiste na administração de doses maiores por fração, geralmente a partir de 3Gy, podendo ser administradas frações duas ou três vezes por semana. É utilizada no tratamento de câncer de próstata.

A justificativa das aplicações em pequenas frações diárias de radiação na radioterapia tem sua fundamentação nos “5 R’s” da radiobiologia (HARRINGTON et al., 2011):

• Reparação

Relaciona-se ao reparo da lesão subletal que ocorre de forma mais eficaz nos tecidos normais, uma vez que as células tumorais, de modo geral, têm maior quantidade de mitoses em comparação com as células normais que as originaram, descontrole do ciclo celular e da ativação dos checkpoints para reparo. Assim, o fracionamento oferece condições para otimização do tratamento ao possibilitar o reparo dos tecidos normais.

• Redistribuição

A sensibilidade das células à radiação está relacionada com a fase do ciclo celular em que se encontram. Logo após irradiação, as células “congelam” a progressão do ciclo celular e ativam os checkpoints para reparo; entretanto se este não for possível, ocorre morte celular. Espera-se assim induzir dano irreversível (morte) nas células que estejam nas fases mais sensíveis (G2 e mitose); no entanto depois de um tempo, as células que estavam nas outras fases do ciclo voltam a progredir para G2/mitose e têm chance de morrer com nova fração de dose de radiação posteriormente aplicada. Dessa forma, com o fracionamento da dose, consegue-se um ganho terapêutico, ao se permitir a ocorrência de redistribuição no ciclo celular das células clonogênicas malignas sobreviventes, que possuem potencial proliferativo e menor capacidade de reparo em relação ao tecido normal.

• Repopulação

Relaciona-se à capacidade de crescimento das células clonogênicas tumorais que “escaparam” da morte radioinduzida. Isto implica que a radioterapia deve respeitar o protocolo previamente estabelecido no tocante adotado ao tempo de duração e não se estender por longo período, objetivando que as células clonogênicas sejam erradicadas e ou eliminadas e não repopulem o tumor.

• Reoxigenação

Os tumores humanos possuem, estruturalmente, cerca de 30% de células hipóxicas (distribuição vascular heterogênica), estas mais resistentes à radiação e com potencial para reparo e repopulação do tumor. Efetuando a divisão da dose em frações consegue-se induzir morte nas células tumorais bem oxigenadas (sensíveis à radiação) e, assim, diminuir a consumação de oxigênio. Ao mesmo tempo, permite-se o reparo dos vasos (tecidos de resposta lenta), e oferta de maior quantidade de oxigênio para as células hipóxicas que ao longo do tratamento vão se reoxigenando.

• Radiossensibilidade

Representa uma medida de sensibilidade dos tecidos e exalta a resposta do tumor à irradiação ao nível da extensão do dano celular (grau e velocidade de regressão) causado por uma determinada dose de radiação. Relaciona-se que às características moleculares intrínsecas das células, envolvendo a expressão de genes e proteínas, capacidade de reparo, programação genética, entre outras.

A diferença da radiossensibilidade no tocante ao tumor independente da área corporal atingida pode ser explicada pela hipóxia, proporção de células clonogênicas, a inerente radiossensibilidade das células tumorais e a capacidade de reparação das células, ou seja, tecidos com alta proporção de células em divisão são geralmente mais radiossensíveis.

Durante a execução da radioterapia, no intervalo entre as frações, explora-se a reparação, redistribuição e reoxigenação. A repopulação relaciona-se ao tempo total de tratamento.

A destruição ou redução do número de células neoplásicas pela radiação deve ser controlada para não exceder a tolerância dos tecidos normais, sendo este, um dos fatores mais importantes para limitar a dose. A duração do tratamento radioterápico, o campo a ser irradiado e a dose de radiação determina a extensão e a intensidade das sequelas (figura 1) (JONES, 2012).

Figura 1. Relação 5 R’s da Radioterapia, Fracionamento e Qualidade de Vida do Paciente Oncológico.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A Radioterapia é uma modalidade de tratamento bastante eficaz. No entanto, durante a execução desta terapêutica podem ocorrer efeitos adversos indesejáveis relacionados à radiossensibilidade individual. Quaisquer sejam as práticas relacionadas à radiação ionizante é essencial o conhecimento teórico de todos os aspectos relacionados ao meio e ao paciente (seja este oncológico ou não).

A radiobiologia relaciona-se ao estudo do comportamento dos tecidos e ou células (normais e tumorais) diante da radiação ionizante. Os conhecimentos da radiobiologia auxiliam na radioterapia: proporcionando uma otimização do plano de tratamento neoplásico, melhorias na qualidade de vida do paciente, redução da toxicidade e produzindo alta efetividade do tratamento oncológico.

A aquisição e a ampliação de estudos como esse permitem que as várias terminologias da radiobiologia e questionamentos pertinentes ao modo de atuação da radiação ionizante no campo celular e ou tecidual sejam previamente esclarecidas tanto no âmbito teórico como durante a radioterapia clínica.

O conhecimento básico de radiobiologia é essencial para todos os envolvidos no tratamento de pacientes oncológicos a fim de garantir a compreensão global dos efeitos terapêuticos relacionados às radiações bem como suas possíveis reações adversas.

REFERÊNCIAS

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^[1] Tecnóloga Em Radiologia. Coordenadora do Núcleo de Pesquisa Cientifica e Acadêmica de Radiologia (NPCAR)-Teresina, PI, Brasil.

Enviado: Fevereiro, 2018

Aprovado: Novembro, 2018