{"id":3305,"date":"2023-08-10T01:10:35","date_gmt":"2023-08-10T04:10:35","guid":{"rendered":"https:\/\/www.nucleodoconhecimento.com.br\/livros\/?p=3305"},"modified":"2023-08-23T11:53:43","modified_gmt":"2023-08-23T14:53:43","slug":"farmacologia-da-metformina","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.nucleodoconhecimento.com.br\/livros\/saude-s123\/farmacologia-da-metformina","title":{"rendered":"Revis\u00e3o sobre farmacologia da metformina"},"content":{"rendered":"

Maria Luzinete Alves Vanzeler<\/em> [1]<\/a><\/sup><\/p>\n

DOI: 10.32749\/nucleodoconhecimento.com.br\/livros\/3305<\/p>\n

INTRODU\u00c7\u00c3O<\/h2>\n

A metformina, \u00e9 um medicamento pertencente ao grupo das biguanidas, \u00e9 comumente prescrito para diabetes melitos tipo 2. Seu princ\u00edpio ativo foi descrito a partir da erva Galega officinalis<\/em>, que cresce em regi\u00f5es temperadas tendo sido usada como fitoter\u00e1pico na Europa medieval, com a finalidade de tratar v\u00e1rias doen\u00e7as, incluindo estados epil\u00e9ticos, febris e pestilentos, al\u00e9m dos sintomas de diabetes tipo 2 (BAILEY, 2017).<\/p>\n

Em 1929, v\u00e1rias biguanidas hipoglicemiantes foram sintetizadas, incluindo a dimetilbiguanida, que n\u00e3o era t\u00f3xica para animais. A fenformina e a buformina foram inicialmente mais utilizadas do que a metformina, por\u00e9m foram abandonadas devido \u00e0 sua associa\u00e7\u00e3o com acidose l\u00e1ctica. A efic\u00e1cia anti-hiperglic\u00eamica da metformina foi posteriormente confirmada, e sua gama \u00fanica de efeitos combateu a resist\u00eancia \u00e0 insulina. O United Kingdom Prospective Diabetes Study (CAMPBELL, 2000) evidenciou que o uso precoce de metformina reduziu a mortalidade e aumentou a sobrevida em pacientes diab\u00e9ticos tipo 2 com sobrepeso e obesidade al\u00e9m do esperado para o n\u00edvel predominante de controle glic\u00eamico.<\/p>\n

A metformina foi trazida para os EUA em 1995, e sob a franquia da empresa Bristol Myers Squibb, se popularizou na ind\u00fastria farmac\u00eautica. Sua popularidade continuou com os comprimidos de combina\u00e7\u00e3o fixa nos quais a metformina \u00e9 associada com outros agentes antidiab\u00e9ticos. Embora muitas biguanidas e derivados de guanidina relacionados tenham sido examinados como potenciais agentes antidiab\u00e9ticos, os diversos mecanismos de a\u00e7\u00e3o e as suas propriedades \u00fanicas a estabeleceram como um dos principais medicamentos para diab\u00e9ticos tipo 2 (BAILEY, DAY, 2004).<\/p>\n

O cloridrato de metformina (C4<\/sub>H11<\/sub>N5<\/sub>.HCl) \u00e9 um derivado da guanidina, e tem uma estrutura caracterizada por um anel heteroc\u00edclico com dois grupos amino, ligados por uma cadeia metileno. Esses grupos amina s\u00e3o positivamente carregados, o que \u00e9 importante para a a\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica da metformina. Esse medicamento absorve a umidade do ar, \u00e9 inodoro, cristalino, com sabor considerado amargo e cor branca em formato s\u00f3lido. (BRASIL, 2010b). Possui peso de 165,6 g\/mol, solubilidade em \u00e1lcool de 1\/100 e em \u00e1gua de 1 \u2044 2 (bastante sol\u00favel em \u00e1gua, o que contribui para a sua r\u00e1pida absor\u00e7\u00e3o gastrointestinal), sendo \u201cpraticamente insol\u00favel em acetona, cloreto de metileno, \u00e9ter et\u00edlico e clorof\u00f3rmio\u201d (CUNHA,2018). Por fim apresenta uma faixa de fus\u00e3o alta, de 222 a 226 \u00baC, e ponto de ebuli\u00e7\u00e3o de 255 \u00baC a 760mmHg, e caracterizada como uma base fraca, com um pKa de 12,4 (WU, THAZHATH, 2017).<\/p>\n

DESENVOLVIMENTO<\/h2>\n

EFEITOS TERAP\u00caUTICOS, COLATERAIS E T\u00d3XICOS<\/h2>\n

Atualmente a metformina tem sido usada como um dos principais hipoglicemiantes orais, haja vista que reduz a s\u00edntese de glicose no f\u00edgado, incrementa a afinidade \u00e0 insulina e reduz a absor\u00e7\u00e3o de glicose. O uso desse f\u00e1rmaco \u00e9 destinado principalmente para o tratamento de diabetes melitos tipo 2. Al\u00e9m disso, \u00e9 o hipoglicemiante de escolha para pacientes obesos, pois n\u00e3o est\u00e1 associado com o ganho indesejado de peso (PINHEIRO, 2023). Entretanto, o seu efeito emagrecedor ainda est\u00e1 sendo estudado, sendo que em alguns estudos foi mostrado que n\u00e3o ocorre (PINHEIRO, 2023) e em outros que \u00e9 poss\u00edvel sim (CADETE e CARDOSO, 2017).<\/p>\n

Al\u00e9m do uso para diabetes tipo 2, a metformina tem sido usada de forma off-label (quando ainda n\u00e3o h\u00e1 comprova\u00e7\u00e3o cient\u00edfica 100%) para s\u00edndrome do ov\u00e1rio polic\u00edstico, esteatose hep\u00e1tica, preven\u00e7\u00e3o de diabetes tipo 2, diabetes gestacional, ganho de peso por uso de antipsic\u00f3tico e preven\u00e7\u00e3o da s\u00edndrome de hiperestimula\u00e7\u00e3o ovariana em mulheres submetidas a terapia de reprodu\u00e7\u00e3o assistida (LEXICOMP, 2022).<\/p>\n

A metformina \u00e9 um medicamento bem tolerado, possuindo poucas contraindica\u00e7\u00f5es e dentre elas \u00e9 poss\u00edvel citar insufici\u00eancia renal avan\u00e7ada e doen\u00e7a hep\u00e1tica grave (PINHEIRO, 2023).<\/p>\n

Com rela\u00e7\u00e3o aos efeitos colaterais, a metformina raramente causa hipoglicemia. Alguns outros efeitos s\u00e3o a diarreia, n\u00e1useas, v\u00f4mitos, dor abdominal, flatul\u00eancia, dispepsia e sabor met\u00e1lico que normalmente est\u00e3o associados com um escalonamento r\u00e1pido da dose, gastrite cr\u00f4nica assintom\u00e1tica e infec\u00e7\u00e3o por H. pylori. O uso cr\u00f4nico da metformina pode levar a um quadro de defici\u00eancia de vitamina B-12, prejudicando a sua absor\u00e7\u00e3o e podendo causar anemia e neuropatias. Em alguns casos \u00e9 poss\u00edvel encontrar relatos de dispneia, palpita\u00e7\u00e3o, dores de cabe\u00e7a, mialgia e problemas nas unhas (LEXICOMP, 2022).<\/p>\n

N\u00e3o existe uma dosagem fixa para o uso da metformina, sendo vari\u00e1vel para cada indiv\u00edduo, mas n\u00e3o pode ultrapassar a dose m\u00e1xima de 2550 mg. Estudos feitos em animais mostraram que doses de 85 mg n\u00e3o foram capazes de provocar quadro de hipoglicemia (SOUZA, 2019), por\u00e9m a superdose pode favorecer o desenvolvimento de acidose l\u00e1tica, convuls\u00f5es, depress\u00e3o respirat\u00f3ria, hipovolemia e anuria. A acidose metab\u00f3lica \u00e9 causada pela inibi\u00e7\u00e3o da cadeia transportadora de el\u00e9trons na mitoc\u00f4ndria e existe um risco maior quando a metformina for combinada com o consumo de \u00e1lcool (LEXICOMP, 2022). Tamb\u00e9m n\u00e3o foi demonstrado experimentalmente exist\u00eancia de potencial mutag\u00eanico, nem interfer\u00eancia na fertilidade (CAMPOS, 2010).<\/p>\n

FARMACOCIN\u00c9TICA<\/h2>\n

Ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o pela via oral o cloridrato de metformina, \u00e9 absorvido de forma lenta e incompleta no duodeno (por\u00e7\u00e3o superior do intestino delgado), em aproximadamente 6 horas, com uma biodisponibilidade de 60% (CAMPOS, 2010). A presen\u00e7a de alimentos no estomago pode retardar, mas n\u00e3o prejudica a absor\u00e7\u00e3o deste medicamento (NETO, et.al, 2015).<\/p>\n

Quanto \u00e0 distribui\u00e7\u00e3o, a metformina \u00e9 pouco metabolizada, e circula na forma livre, sendo desprez\u00edvel a liga\u00e7\u00e3o a prote\u00ednas plasm\u00e1ticas. Nesse contexto, esse medicamento \u00e9 distribu\u00eddo rapidamente aos tecidos perif\u00e9ricos, e lentamente aos eritr\u00f3citos, sendo observadas grandes concentra\u00e7\u00f5es nas gl\u00e2ndulas salivares, rins e f\u00edgado (NOLTE, KARAN, 2006).<\/p>\n

Em rela\u00e7\u00e3o a meia-vida plasm\u00e1tica da metformina, esta \u00e9 de aproximadamente 3 horas (RANG, DALE, 2016), atingindo concentra\u00e7\u00f5es plasm\u00e1ticas de 2 a 4\u00b5g\/mL entre 27 a 48 minutos ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o (LEXICOMP, 2022).<\/p>\n

Quanto \u00e0 excre\u00e7\u00e3o, a metformina \u00e9 eliminada principalmente nos rins, isto \u00e9, cerca de 90% desse medicamento \u00e9 eliminado na urina em sua forma inalterada (secre\u00e7\u00e3o ativa). Por ser eliminada principalmente pela via renal, a metformina pode ter a sua excre\u00e7\u00e3o reduzida quando h\u00e1 um comprometimento da fun\u00e7\u00e3o renal. Nesse sentido, o aumento nos n\u00edveis de metformina no sangue implica o maior risco de toxicidade do medicamento, sendo necess\u00e1rio ajustar a dose em pacientes com dist\u00farbios renais. Outro ponto importante \u00e9 que tal ac\u00famulo sangu\u00edneo desse f\u00e1rmaco tamb\u00e9m pode atingir idosos, devido \u00e0 fun\u00e7\u00e3o renal reduzida, o que demonstra a import\u00e2ncia da aten\u00e7\u00e3o cuidadosa do profissional nesses casos espec\u00edficos.<\/p>\n

FARMACODIN\u00c2MICA<\/h2>\n

A metformina \u00e9 um f\u00e1rmaco cujos alvos moleculares no corpo humano ainda n\u00e3o foram totalmente determinados (GONG, et al, 2012). Entretanto, Teixeira (2020) realizou revis\u00e3o sobre usos cl\u00ednicos e potencial tratamento da pr\u00e9-ecl\u00e2mpsia e encontrou dados importantes sobre os efeitos bioqu\u00edmicos e as altera\u00e7\u00f5es fisiol\u00f3gicas estimuladas por este medicamento. Nos hepat\u00f3citos, a metformina causa a inibi\u00e7\u00e3o da gliconeog\u00eanese e da glicogen\u00f3lise, bem como promove a glicog\u00eanese. Em rela\u00e7\u00e3o aos tecidos perif\u00e9ricos dependentes de insulina, como os m\u00fasculos esquel\u00e9ticos, o composto em quest\u00e3o \u00e9 capaz de estimular uma maior capta\u00e7\u00e3o e metaboliza\u00e7\u00e3o de glicose atrav\u00e9s do aumento na quantidade dos transportadores GLUT4 na membrana dos mi\u00f3citos (Netto, et al, 2015; GONG, et al, 2012).<\/p>\n

Ademais, esse f\u00e1rmaco tamb\u00e9m \u00e9 capaz de reduzir a absor\u00e7\u00e3o de glicose no intestino e de aumentar as taxas de beta oxida\u00e7\u00e3o no tecido adiposo, gerando uma redu\u00e7\u00e3o na concentra\u00e7\u00e3o de glicose no sangue e um aumento na quantidade de \u00e1cidos graxos livres circulantes (GONG, et al, 2012). A n\u00edvel molecular, sabe-se que sua a\u00e7\u00e3o est\u00e1 associada ao est\u00edmulo da \u201cprote\u00edna quinase ativada por adenosina monofosfato (AMP) (AMPK)\u201d em alguns tecidos, sendo o hep\u00e1tico o principal deles (Netto, et al, 2015).<\/p>\n

A AMPK \u00e9 uma enzima ativada pela presen\u00e7a de AMP e de LKB1 que possui a capacidade de alterar os processos anab\u00f3licos e catab\u00f3licos nas c\u00e9lulas em decorr\u00eancia de mudan\u00e7as na carga energ\u00e9tica celular. Ou seja, a depender da rela\u00e7\u00e3o entre a quantidade de ATP e de ADP no citosol, essa quinase pode alterar a atividade celular para que seja mantida uma homeostase energ\u00e9tica, sem que haja falta ou excesso de ATP. Quando ativada, a AMPK apresenta como maiores efeitos a estimula\u00e7\u00e3o das vias metab\u00f3licas produtoras de ATP e a desativa\u00e7\u00e3o das rotas bioqu\u00edmicas que consomem esse substrato (J\u00daNIOR, et al, 2009).<\/p>\n

Vale destacar que o alvo direto da metformina no corpo ainda n\u00e3o foi totalmente elucidado, mas sabe-se que ela \u00e9 capaz de agir sobre o complexo I da cadeia respirat\u00f3ria da mitoc\u00f4ndria (GONG, et al, 2012). Provavelmente, a atua\u00e7\u00e3o desse f\u00e1rmaco sobre tal prote\u00edna mitocondrial pode estar associada com a deflagra\u00e7\u00e3o de cascatas enzim\u00e1ticas intracelulares que resultam na forma\u00e7\u00e3o de AMP e de LKB1, j\u00e1 que s\u00e3o esses os compostos que regulam positivamente a atividade da AMPK. Essa teoria sustenta-se na comprova\u00e7\u00e3o experimental de que a metformina n\u00e3o age diretamente sobre os dois pept\u00eddeos citados. Portanto, sua a\u00e7\u00e3o deve ocorrer sobre algum receptor que desencadeie a s\u00edntese deles (J\u00daNIOR, et al, 2009).<\/p>\n

CONCLUS\u00c3O<\/h2>\n

A Metformina \u00e9 um medicamento amplamente utilizado para o tratamento da diabetes tipo 2. Sua efic\u00e1cia e seguran\u00e7a j\u00e1 foram comprovadas em diversos estudos cl\u00ednicos, e tornou-se popular devido particularmente a uma boa tolerabilidade, redu\u00e7\u00e3o da produ\u00e7\u00e3o de glicose hep\u00e1tica, melhora na sensibilidade da insulina e baixo custo. A farmacocin\u00e9tica da Metformina \u00e9 caracterizada por uma r\u00e1pida absor\u00e7\u00e3o no trato gastrointestinal, seguida de uma elimina\u00e7\u00e3o renal praticamente intacta. J\u00e1 a farmacodin\u00e2mica desse medicamento est\u00e1 relacionada \u00e0 sua capacidade de ativar a enzima AMPK, que regula diversas vias metab\u00f3licas, incluindo a gliconeog\u00eanese hep\u00e1tica, a lipog\u00eanese e a utiliza\u00e7\u00e3o perif\u00e9rica de glicose. Devido aos seus efeitos ben\u00e9ficos sobre o metabolismo, a Metformina tamb\u00e9m vem sendo estudada como uma poss\u00edvel terapia para outras condi\u00e7\u00f5es, como a s\u00edndrome do ov\u00e1rio polic\u00edstico, prote\u00e7\u00e3o vascular e emagrecimento. Ainda assim, \u00e9 importante ressaltar que mais estudos s\u00e3o necess\u00e1rios para avaliar a seguran\u00e7a e efic\u00e1cia da Metformina nesses contextos. A continuidade de estudos sobre a utiliza\u00e7\u00e3o da Metformina em outras condi\u00e7\u00f5es pode fornecer novas perspectivas terap\u00eauticas e contribuir para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e seguros para diversas doen\u00e7as.<\/p>\n

REFER\u00caNCIAS BIBLIOGR\u00c1FICAS<\/h2>\n

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[1]<\/a><\/sup> Doutorado em patologia experimental e Comparada \u2013 USP (S\u00e3o Paulo\/SP), mestrado em Psicobiologia \u00e1rea de concentra\u00e7\u00e3o Psicofarmacologia \u2013 UFRN (Natal\/RN), especializa\u00e7\u00e3o, em Farmacologia de Produtos Naturais \u2013 UFMA (S\u00e3o Lu\u00eds\/MA), especializa\u00e7\u00e3o em Terapia Cognitivo comportamental – FAIP (Cuiab\u00e1\/MT), especializa\u00e7\u00e3o em Avalia\u00e7\u00e3o Psicol\u00f3gica – – IPOG (Goi\u00e2nia\/Go), especializa\u00e7\u00e3o em Neuropsicologia – IPOG (Goi\u00e2nia\/Go),\u00a0 gradua\u00e7\u00e3o em Psicologia – UFMT (Cuiab\u00e1 MT), gradua\u00e7\u00e3o, Farm\u00e1cia – UFPA (Bel\u00e9m PA), gradua\u00e7\u00e3o, Licenciatura em biologia – UFPA (Bel\u00e9m PA). ORCID: https:\/\/orcid.org\/0000-0003-1969-165X. CURR\u00cdCULO LATTES: ttp:\/\/lattes.cnpq.br\/3288066283438364.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Maria Luzinete Alves Vanzeler [1] DOI: 10.32749\/nucleodoconhecimento.com.br\/livros\/3305 INTRODU\u00c7\u00c3O A metformina, \u00e9 um medicamento pertencente ao grupo das biguanidas, \u00e9 comumente prescrito para diabetes melitos tipo 2. 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